专利名称：具有特殊的控释特性的抗滥用固体口服药物剂型的制作方法
技术领域：
本发明目的在于提出一种固体口服药物剂型，该固体口服药物剂型至少含有至少一种稠化剂和以微粒状态制备的活性成分，以微粒状态制备的活性成分抗碾压以防止药物滥用，且适合于获得含有几种释放阶段的特殊的控释特性，其中至少有一种释放阶段是依赖于pH的。
背景技术：
一般而言，标准的固体口服药物剂型，明胶胶囊或片剂，其不足以防止其中所含活性成分被提取且因此易被滥用。因此，存在一定数量的易被滥用的药物，即其用途自官方授权许可的适应症而延伸，相反，用于获得欣快效应，犹如以非法毒品所获得的欣快效应。具体地，麻醉药可以是这类药物的示例。由此滥用而特别关注的药物固体盖仑剂型是缓释剂型，滥用者能使每片或每胶囊具有较高剂量的活性成分。一般来说，足以使明胶胶囊或片剂碾压，以“破坏”缓释效应，并将缓释制剂转化为即释制剂。随后，获得的粉末可以被吸入或吞咽，或者同样通过液体抽提方法以制备可注射的(适合静脉注射的小体积溶剂抽提)或可饮用液体(与酒精或非酒精饮料混合的粉末)。为了防止此类行为，似乎必须能够具有与除治疗用途或公共卫生机构正式批准的用途以外的任何其他用途不兼容的固体口服药物剂型。已经提出抗滥用手段用于药物剂型。例如文献W02007/054378中提出由抗碾压的活性成分的缓释的微粒构成的固体口服剂型。该微粒也可以与稠化剂和/或螯合剂结合。然而，在该文献中描述的微粒具有对pH值不敏感的包衣，且因此能够仅以连续和定期持续方式释放其包含的活性成分。结果，在文献W02007/054378中所描述的药物剂型证明不适合获得包括至少一种依赖于PH的多种释放阶段的特定控释特性。现在，某些活性成分或治疗目标需要不同的释放特性，其包括不同释放阶段，该释放阶段中若干取决于PH值。这使得它可能引起的活性成分的释放，以配合在小肠内的目标区域，从而优化活性成分的活性特性。
发明内容
本发明通过提出了抗滥用特性的固体口服药物剂型而克服上述缺陷，且该固体口服药物剂型同时适合获得包括至少一种依赖于PH的多种释放阶段的控释特性。更确切地，本发明涉及至少一种活性成分控释的固体口服药物剂型，其包括含有所述活性成分的微粒和至少一种独立于活性成分的微粒的稠化剂，其特征在于所述微粒具有在100 μ m到600 μ m之间的平均直径，且其由至少含有所述活性成分的核芯形成且被至少一个包衣层包覆，-所述核芯由至少含有所述活性成分的层所覆盖的载体颗粒形成，以及
-所述包衣层由下列材料组成-至少一种水不溶性的聚合物A，相对于所述包衣的总重量，所述聚合物A以重量计的含量为25-70% ；-至少一种聚合物B，该聚合物B不溶于pH小于5的水且溶于pH大于7的水，相对于所述包衣的总重量，所述聚合物B以重量计的含量为30-75% ；-至少一种增塑剂，相对于所述包衣的总重量，所述增塑剂以重量计的含量为 0-25%,-所述包衣层以重量计占所述微粒的总重量的至少35%。具体地，根据本发明的微粒的包衣包括重量比聚合物B/聚合物A是介于O. 25和 4之间的两种聚合物A和B。从上述情况，显然，根据本发明的固体口服剂型包括至少一种稠化剂，该稠化剂是与含有所述活性成分的所述微粒分离的形式。换言之，其不在微粒的核芯中存在，也不在微粒的包衣中存在。因此该稠化剂和活性成分的微粒构成两个不同的实体，它们都包含在本发明的固体口服剂型中。优选地，根据本发明的固体口服剂型仅包括与所述的活性成分的微粒中分离的形式的稠化剂。在本发明中“固体口服药物剂型”的含义，一般是指片剂、粉剂、明胶胶囊或其他类似的剂型，剂型可用于在人类或动物通过口服给药。鉴于其特殊性，根据本发明的固体口服剂型有利地提供了有效的抗滥用特性。在本发明中“提供有抗滥用特性的剂型”的含义，一般是指这样的药物剂型其物理化学性质不得用于除官方批准的药物用途之外的任何目的和难于制备。更具体地，从本文下文所示的示例中明显可知，根据本发明的固体口服剂型的微粒证明其尤其抗碾压，所以非常难破坏其包衣以及通过这种方式以能即时吸收形式接触活性成分。表述“抗碾压”，是指根据本发明的微粒是这样的在碾压的情况下，其仍保持该活性成分的控释的微粒的至少40%的特定控释特性，优选至少60%，更优选80%。在这里设想的碾压例如可以是根据通常由负责滥用的人员所实施的技术而进行的任何碾压，例如 研钵和研杵、咖啡磨、在两汤匙之间碾压、咬碎/咀嚼等。在以下示例中，详细描述和使用了研钵和研杵碾压技术用来作为碾压测试用来测量抗碾压性能。更具体地，微粒的抗碾压能够根据以下的方案来测量。在微粒剂型或在完整的口服药物剂型(片剂或胶囊物)中，活性成分的剂量引入到250毫升的耐热(PYREX)玻璃研钵且使用与研钵对应的耐热研杵碾压50转，即约I分钟。可以用溶解测试来表征释放特性。根据欧洲药典第六版药典中的章节2. 9. 3中 6. 5 (用于溶解固体剂型的测试)中的方法进行测试。作为对照，可以进行完好的和经过碾压的微粒或完好的和经过碾压的口服药物剂型的溶解特性。具体地，在碾压的粉末和完好的制剂与适当的溶解介质接触30分钟之后，可以比较这些特性。根据本发明的固体剂型，既不可以转化成可通过鼻腔吸入服用且具有即释活性成分的干状形式，也不可以转化成具有即释活性成分的注射形式，并且不适于通过咀嚼和/ 或碾压提取活性成分。类似地，当完好的和碾压的固体口服剂型引入到少量的注射溶剂中，在本发明的固体口服剂型中存在的稠化剂将此混合物转化成非均匀的糊状物，该糊状物太粘以至于不能被过滤或转移到注射器中，因此使得它不可能获得含有即时可用形式的活性成分的注射液。在本发明中，表述“控释”的含义表示描述根据本发明所考虑微粒的如下能力，至少在体外显示包括三个阶段的组合的活性成分的释放特性，并且根据互相独立的两个不同机制触发各阶段的不同顺序，其中一机制由时间激活(第一机制)且另一机制由pH激活 (第二机制)。正如以下所解释的，根据本发明的微粒的能力取决于其包衣的特性。图I是表示根据本发明固体剂型的溶解特性的图，所述剂型先后暴露于-pH值小于4的酸性水介质中，表示在胃中遇到的pH值条件下，以及-pH值大于7的水介质中，表不在小肠中遇到的pH值条件下。在pH值小于4的酸性水介质中第一机制作用。这是时间激活。根据此第一机制， 该水介质和固体剂型接触确定时间(阶段I)之后，引发活性成分的释放(阶段2)。以不到 12小时、尤其是在O. 5至8小时之间、乃至在I至5小时之间的潜伏期，就可以观察到延迟且持续的释放特性。潜伏期对应于该微粒释放小于10%的剂量的活性成分的时间。另一方面，当保留在PH值小于4的酸性水介质中的这些相同的微粒与pH值大于7 的水介质接触时，第二机制作用。这是PH值激活。在此情况下，一旦微粒与此水介质接触， 活性成分的释放就加快(阶段3)。因此，确保根据本发明的在固体剂型中配制的活性成分的这两种释放机制的顺序。换言之，从第一阶段向第二阶段转变通过在体内与胃中的酸性介质的接触时间来引发， 而从第二阶段向第三阶段转变通过当微粒离开胃进入肠时所遇到的PH值的变化来引发。可以理解，在上述顺序的三个阶段中，阶段2开始后会出现pH值的增加。如果引发第二机制的PH值增加在阶段I期间或结束时出现，阶段3便会早出现。应注意，该控释特性不同于由肠道包衣获得的释放特性，由肠道包衣获得的释放特性仅有由PH值引发的单一释放机制，并且此剂型保持在酸性介质中，只会导致微不足道释放。因此，肠道包衣不能实现在胃中的活性成分的释放。根据具体的实施方式，根据本发明的固体口服剂型还包括如以下更精确描述的至少一个螯合剂。根据另一具体的实施方式，根据本发明的固体口服剂型还可以包括一个或多个不同于控释微粒的赋形剂。本发明证明对任意称为“活性成分”的活性物质尤其有利，特别是制药或兽用药物质，该制药或兽用药物质滥用可引起成瘾行为，例如，这些分类在麻醉药品、麻醉剂或止痛药的类别中的物质。由于明显的原因，因而它不局限于使用这种类型的活性成分。微粒系统根据本发明的固体口服药物剂型，其包括控释微粒，该控释微粒的组分和结构被调整成一方面使其能够抗碾压，且另一方面赋予其所包含的活性成分或活性成分混合物所
7寻求的控释特性。按照上述的详细说明，根据本发明所考虑的微粒具有在100 μ m到600 μ m之间的
平均直径。优选地，该微粒具有在150 μ m到350 μ m之间的平均直径，更优选地为在200 μ m 到300 μ m范围的平均直径，特别优选地为250-300 μ m之间的平均直径。该平均直径通过激光衍射来确定。如在第六版药典中的章节2. 9. 31特别标注，通常使用激光衍射的方法由体积平均直径表征尺寸，优选地最高达700微米的尺度。更特别地，根据本发明微粒的等效体积平均直径记为D(4 ;3)，可以根据下面的测试方案来得到。微粒的尺寸分布是通过使用马尔文仪器公司的配备有Scirocco 2000类型的干粉末采样器的激光粒度仪Mastersizer 2000来测量的。自测量的较广范围的微粒尺寸分布开始，等效体积平均直径或D (4 ;3)依据下面的公式来计算D (4 ;3) =E (d4)/ Σ (d3)根据本发明的微粒结构上形成为以包衣包覆或以包衣薄膜包覆的核芯。该结构如图2所示。微粒的核芯根据本发明的微粒的核芯优选地具有紧密的球形。更具体地，根据本发明的微粒的核芯，其载体颗粒表面施加全部或部分地由活性成分形成的层而获得的细粒。如图2中的图表所示，根据本发明的每个微粒都包含有一个载体颗粒、至少一个活性层和至少一个包衣，所述活性层包含有活性成分且覆盖载体颗粒，所述包衣能够实现活性成分的控释。载体颗粒可以是以下组分-乳糖或鹿糖的晶体或球体(如Tereos公司的产品Compressuc PS),微晶纤维素(如 FMC Biopolymer 公司的产品 Avicel , Pharmatrans 公司的产品 Cellet , Asahi
Kasei公司的产品Celphere ),氯化钠,碳酸I丐(如Omya公司的产品0myapure 35),碳酸氢钠，磷酸氢二 I丐(如Budenheim公司的产品Dicafos AC 92-12),磷酸I丐(如Budenheim 公司的产品Tricafos SC93-15)；-复合球体或颗粒,如通过用淀粉作为粘合剂使鹿糖成粒状形成的糖的球体(如NP Pharm公司的产品Suglets ),通过淀粉作为粘合剂形成的碳酸隹丐球体(如Particle Dynamics公司的产品Destab 90 S Ultra 250)或麦芽糊精(如 Huber 公司的产品 Hubercal CCG4100)。载体颗粒也可以是任何其他的医药可以接受的赋形剂的颗粒，如羟丙基纤维素颗粒(如Aqualon公司的产品Klucel ),瓜尔豆胶颗粒(如Danisco公司的产品Grinsted Guar),黄原胶颗粒(如CPKelco公司的产品Xantural 180)。优选地，载体颗粒的平均直径小于或等于300 μ m,优选地包括在50至250 μ m之间，更优选地在70至150 μ m之间。根据本发明的一个具体实施方式
，载体颗粒可以是糖球、纤维素的微晶、或是由磷酸氢二I丐形成的颗粒，例如像Pharmatrans公司市售的Cellet 90,且体积平均直径约为95 μ m ;或者如Celphere SCP 100且更具体地经100微米的筛子筛分后小于100 μ m的 Celphere SCP 100的级分，且其体积平均直径约为100微米；或磷酸氢二钙的颗粒，如产品Dicafos AC 92-12且更具体地由50 μ m和100 μ m筛子筛分后的包括在50 μ m到100 μ m 之间的Dicafos AC 92-12的级分且体积平均直径约为75微米。覆盖用于形成本发明的微粒核芯的载体颗粒的活性层除活性成分外还可以选择地包括一种或多种的粘合剂，该粘合剂可以选自-轻丙基纤维素(如Aqualon-Hercules公司的产品Klucel EF),轻丙基甲基纤维素(如Dow公司的产品Methocel E3或Methocel E5),甲基纤维素(如Dow公司的产品 Methocel A15)；-聚乙烯吡咯烷酮(如ISP公司的产品lasdone K29/32或BASF公司的产品 Kollidon 30)，乙烯基吡咯烷酮和乙烯基醋酸酯共聚物(如ISP公司的产品Plasdone S630 或 BASF 公司的产品 Kollidon VA 64)；-葡萄糖，预胶化淀粉，麦芽糊精。优选地，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(如ISP公司的产品lasdone K29/32)，羟丙基纤维素(如Aqualon-Hercules公司的产品Klucel EF)或轻丙基甲基纤维素(如Dow公司的产品 Methocel E3 或 Methocel E5)。含有至少一种活性成分且覆盖在载体颗粒上的层表现为以重量计至少为所述细粒重量的50%，优选至少为60%，更优选为70% -95%，最优选为80% -90%。除了活性成分，覆盖用于形成微粒核芯的载体颗粒的活性层的其他组分也可以选择地包括选择一种或多种生理上可以接受的赋形剂例如表面活性剂，崩解剂，填料，控制或改变PH(缓冲)的试剂，防沫剂，赋形剂的选择和量的调整显然在领域技术人员的能力范围内。活性成分关于活性成分，很显然，根据本发明所考虑的微粒与活性成分的多样性是兼容的。然而，根据本发明的固体剂型关于活性成分的利用尤其有利，滥用该活性成分会引起上瘾的行为，例如滥用那些归类于麻醉药品、止痛剂、镇静剂的成分。因而，根据本发明的在包覆的微粒中所包含的活性成分可以是例如优选地选自以下活性成分家族中的至少一种安非他明，止痛剂，抗肥胖制剂，抗抑郁剂，抗癫痫药物，抗帕金森病药物，抗焦虑药物，巴比妥酸盐，苯并二氮，催眠药，麻醉药，精神抑药物，精神兴奋剂和精神药物。在活性成分是麻醉药的情况下，活性成分优选是阿片类物质。更精确地，使用的麻醉药可以选自氧可酮，氧吗啡酮，氢吗啡酮，氢可酮，曲马多， 以及其医药上可以接受的盐类物质。微粒的包衣在本发明的范围内，含有活性成分或活性成分混合物的核芯被包衣所包覆，包衣的组分和厚度被精确地调整以一方面获得活性成分在体外通过两个独立的释放机制引发的三个阶段，且另一方面有助于使控释微粒抗碾压，其中一释放机制由时间激活，且另一释放机制由PH激活。
包覆所述微粒的核芯的包衣以重量计为控释微粒的总重量的至少35%，即至少 35%的包衣含量。更具体地，包衣以重量计表现为控释微粒的总重量的35 % -60 %,优选为 40% -55%，更优选为 45% -55%。包衣可以通过混合如下材料获得的复合材料来形成-至少一种水不溶性的聚合物A；-至少一种第二聚合物B，该聚合物B不溶于pH小于5.O的水而溶于pH大于7. O 的水；-和可选地至少一种增塑剂。更具体地，水不溶性的聚合物A选自乙基纤维素(以名称Ethocel 销售的乙基纤维素)，乙酸丁酸纤维素，醋酸纤维素，甲基丙烯酸铵共聚物(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨乙酯共聚物)(尤其是以名称Eudragit RL和Eudragit RS销售的)，聚甲基丙烯酸酯(尤其以名称Eudragit NE销售的)及其混合物。微粒的包衣可以含有相对于其总重量以重量计25% -70%的聚合物A。
根据优选的实施方式，微粒的包衣含有的聚合物A，相对于包衣总重量，其以重量计的含量为30% -65%，优选为35% -60%，更优选为35% -55%，更优选为35% -50%。
适于本发明的、通过非限制性示出的聚合物B，即不溶于在pH小于5. O的水而溶于pH大于7. O的水，必须要特别提及如下
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，
-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，
-醋酸纤维素酞酸酯(CAP)，
-醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)，
-醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，
-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，
-羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，
-羧甲基乙基纤维素，
-紫胶树脂，
-聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，
-以及其混合物。
根据本发明的优选实施方式，该聚合物B选自于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，以及两种共聚物的混合物。
聚合物B在给定pH值能够溶于水中，该给定的PH值包括pH 5-7之间，该值是根据它们内在的物理-化学性质而变化的，例如它们的化学种类及它们的链长。
例如，聚合物B可以是其溶解pH值为如下项的聚合物
-5. 0，如羟丙基甲基纤维素酞酸酯，尤其是由Shin-Etsu以名称HP-50市售的羟丙基甲基纤维素酞酸酯；
-5. 5，如羟丙基甲基纤维素酞酸酯，尤其是由Shin-Etsu以名称HP-55销售的羟丙
基甲基纤维素酞酸酯，或甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯比例为I : I的共聚物，尤其是由Evonik 以名称L100-55销售的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯比例为I : I的共聚物；
-6.0，如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯比例为I : I的共聚物，尤其是由Evonik 以名称Eudragit LlOO销售的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯比例为I : I的共聚物；-7.0，如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯比例为I : 2的共聚物，尤其是由Evonik 以名称Eudragit SlOO销售的的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯比例为I : 2的共聚物。所有这些聚合物在pH大于它们的溶解pH时，都是可溶的。包衣含有的聚合物B，相对于包衣总重量，其以重量计的含量优选地为至少 30% -75%，具体为 30% -70%，优选为 35% -65%，更优选为 35% -60%根据本发明的微粒的包衣，其含有两种聚合物A和B，聚合物B与聚合物A的重量比聚合物B/聚合物A大于O. 25，优选地大于或等于O. 3，优选地大于或等于O. 4，优选地大于或等于O. 5，更优选地大于或等于O. 75。根据本发明的另外一个实施方式的变形，聚合物B/聚合物A的重量比小于8、优选地小于5，更优选地为小于4，最优选地为小于2或最优选地为小于I. 5。重量比聚合物B/聚合物A可以在O. 25至8之间。然而，优选地包括在O. 25和5 之间、优选地在O. 3-4之间、更优选地在O. 4-2之间、更优选地在O. 5-2之间、且更优选地在 O. 75-1. 5 之间。优选地，根据本发明的微粒的包衣含有两种聚合物A和B，其中重量比聚合物B/聚合物A包括在O. 25到4. O之间。根据本发明一个具体实施方式
，微粒的包衣由至少一种包括聚合物A和聚合物B 的混合物来形成的；聚合物A可以是乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物， 或者其混合物；聚合物B可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，或者其混合物。因此，根据本发明一个具体实施方式
，微粒的包衣由至少一对聚合物B/聚合物A形成，该对聚合物B和聚合物A选自如下的对
I.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/乙基纤维素；
2.甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物(I 2/乙基纤维素；
3.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物/乙基纤维素(I 2)的混合物；
4.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/乙酸丁酸纤维素；
5.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I 2/乙酸丁酸纤维素；
6.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I 2)/乙酸丁酸纤维素；
7.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/乙酸纤维素；
8.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I 2/乙酸纤维素；
9.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I 2)/乙酸纤维素;
10.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I )/氨甲基丙烯酸酯共聚物；
11.甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(I2)/氨甲基丙烯酸酯共聚物；
12.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I 2)/氨甲基丙烯酸酯共聚物。
根据尤其优选的实施方式，包衣至少含有聚合物B/聚合物A对，聚合物B由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯(I D的共聚物和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯(I 2)的共聚物的混合物形成；和且聚合物A为乙基纤维素。根据本发明的微粒的包衣可以还含有至少一种增塑剂。该增塑剂可以具体选自-丙三醇和丙三醇酯类，且优选地选自乙酰基甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三醋酸甘油酯，三丁酸甘油酯，-邻苯二甲酸酯，且优选地选自邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲
酸二甲酯，邻苯二甲酸二辛酯，-柠檬酸盐，且优选地选自乙酰基三丁基柠檬酸盐，乙酰基三乙基柠檬酸盐)，-癸二酸酯，且优先地选自癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯，-己二酸酯，-壬二酸酯，-安息香酸酯，-氯代丁醇，-聚乙二醇，-植物油，-延胡索酸酯，且优选地延胡索酸二乙酯，-苹果酸酯，且优选地苹果酸二乙酯，-草酸酯，且优选地草酸二乙酯，-琥珀酸酯，且优选地琥珀酸二丁酯，-丁酸酯，-十六醇酯，-丙二酸酯，且优选地丙二酸二乙酯，-蓖麻油，-以及其混合物。具体地，相对于所述包衣的总重量，包衣中含有的增塑剂以重量计的含量可以为小于25%，优选地为5% -20%，更优选地为10% -20%。因此，优选地根据本发明的微粒的包衣至少由以下组分形成-至少一种聚合物A，其以重量计的含量为30-60%，优选地为35%_55%，聚合物 A选自于乙基纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸纤维素，(甲基)丙烯酸铵共聚物，或者它们的混合物；-至少一种聚合物B，其以重量计的含量为30% -70%,优选地为30% -60%,聚合物B选自于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤其是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 (I D的共聚物或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(I 2)的共聚物，或是他们的混合物；-至少一种增塑剂，其以重量计的含量为10%-20%，增塑剂例如是三乙基柠檬酸
盐或聚乙二醇。根据本发明的微粒的非限制性的说明，包衣的组成需要特别地提及，包衣具有如下组分的一种· 35% -55%的乙基纤维素；30%-60%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I)和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(I 2)的共聚物的混合物；10%-20%的三乙基柠檬酸盐· 35% -55%乙酸丁酸纤维素；30%-60%甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(I I)的共聚物；10%-20%的三乙基柠檬酸盐· 35% -55%的乙基纤维素；30%-60%甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(I I)的共聚物和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(I D的共聚物的混合物；10%-20%的聚乙二醇。当然，包衣可以含有不同的其他辅助剂，这些辅助剂在包衣领域以标准的方式被使用。具有的辅助剂如下所示-色素和颜料，如二氧化钛、硫酸钙、碳酸钙沉淀物、铁氧化物、天然的食用色素 (如焦糖，类胡萝卜素，胭脂红，叶绿酸，胭脂树红，叶黄质，花色甙，甜菜苷，铝)、人工合成的食用色素(如黄色素5号和6号，红色素3号和40号，绿色素3号和翡翠绿，蓝色素I号和2号)；-填料，如滑石、硬脂酸镁、硅酸镁；-抗沫剂，如二甲基硅油、二甲基硅氧烷；-表面活性剂，如磷脂、聚山梨醇酯类、硬脂酸聚氧乙烯酯、脂肪酸酯类、聚氧乙烯山梨糖醇、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚、聚氧乙烯醚烷基醚、油酸甘油酯；-以及其混合物。根据本发明的具体实施方式
，根据本发明的微粒的包衣中不含有活性成分。根据本发明另一实施方式，在包衣中不含有在pH 1-4条件下可溶的化合物。包衣可以是单层或多层的。根据实施方式的变型，包衣是由前述所定义的组合材料形成的单层。根据本发明优选地
具体实施例方式包衣中含有的润滑剂，相对于所述包衣的总重量，其以重量计的含量小于30%;优选地小于20%，更优选地小于10%，更优选地小于5%， 乃至全部不用润滑剂。在本发明中，润滑剂是一种用于在微粒的包覆阶段内减少聚合物聚集的物质。根据本发明的微粒的包衣，包衣中含有的滑石，相对于所述包衣的总重量，其以重量计的含量小于30%，优选地小于20%，更优选地小于10%，更优选地小于5%，最优选地全部不用滑石。稠化剂正如前面所详细说明的，根据本发明的固体口服剂型还包含至少一种稠化剂，用于加强防止在固体口服剂型中活性成分的故意滥用。更确切地，当固体口服剂型与少量的注射溶剂接触后，将相应的混合物转化为不均匀的糊状物，该糊状物太粘以至于不能被过滤或是转移到注射器中，因此，不可能获得含有即时可用形式的活性成份的可注射液。在本发明中，根据本发明的固体口服药剂剂型中包含至少一种独立于活性成分的微粒的稠化剂。优选地，根据本发明的固体口服剂型包括仅一种独立于活性成分的微粒的稠化剂。根据本发明的优选实施方式，选择的稠化剂至少能溶解在水、乙醇、酮类溶剂中的一种或者是它们的混合溶剂中。根据优选实施方式，由于稠化剂能增大少量溶剂(2. 5-10mL)的粘度从而防止静脉注射。事实上，粘度如此之高，以致使得采用注射器小体积注射的方法来排出由根据本发明的固体口服剂型形成的混合物无法实现。根据具体实施方式
，优选地根据本发明的固体剂型可以含有几种稠化剂的混合物，该稠化剂的混合物对于在水相或有机溶剂中提取的情况下都非常有效。关于稠化剂的用量，本领域技术人员可以很容易地进行确定。该用量优选地对应于使2. 5mL的提取液产生的粘度等于或大于IOOmPa. s所必需的最小用量，优选地为 200mPa · s，更优选地为500mPa · s，最优选地为IOOOPa · S。根据本发明的具体实施方式
，稠化剂选自-聚丙烯酸,尤其是卡波姆(carbomers),如Carbopol -聚亚烷基二醇，如聚乙二醇；-聚亚烷基氧化物，如聚乙烯氧化物、聚氧乙烯；-聚乙烯吡咯烷酮；-明胶；-多糖，优选地选自海藻酸钠、果胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，-以及其混合物。根据本发明的一个特别优选的实施方式，稠化剂为聚氧乙烯，具体为聚氧乙烯具有高的分子量的聚氧乙烯，更具体为具有在1000000g/mol至约8000000g/mol之间的平均
分子量的聚氧乙烯。作为稠化剂，这里特别能够提出的是由Dow以参考号为Sentry Polyox WSR 303 销售的聚氧乙烯。稠化剂例如高分子量的聚氧乙烯是微粒的形式，但它与前面介绍的含有控释的活性成分的微粒是有区别的。优选地，稠化剂的粒径分布类似于根据本发明的具有控释的活性成分的微粒的粒径分布，因此，无法通过筛分将稠化剂与活性成分的微粒分离。优选地，稠化剂的体积平均直径是具有控释的活性成分的微粒的体积平均直径的 O. 5-2倍，或者优选地为O. 7-1. 5倍，更优选地为O. 8-1. 25倍。螯合剂根据本发明的另一种具体实施方式
，根据本发明固体口服剂型还包含至少一种的螯合剂。具体地，螯合剂能够捕捉在饮品中保持几个小时后从微粒中被抽提出来的活性成分，这会使得活性成分不可用于即时吸收。更具体地，螯合剂在诸如水或醇的饮品中可以形成离子化合物，能够以离子化形式与活性成分形成复合物，特别是微溶性复合物。因此，当在合适的溶剂中同时发现活性成分和螯合剂时，例如在非法尝试提取活性成分时，螯合剂能够在上述溶剂中与活性成分进行螯合或者是发生化学作用。在本发明中，合适的溶剂是选自水和水性溶液的一般溶剂，例如水-乙醇混合液、乙醇、含乙醇的饮料、苏打、醋、过氧化氢及其它们的混合液。用于捕捉活性成分的螯合剂即便是定期的使用也是无害的。它们被不同的药典和药品注册机关批准作为药理学上的惰性产品。如果螯合剂存在，则它是以含有活性成分的控释微粒不同的微粒形式存在。根据具体实施方式
，螯合剂包含盐类，其含有在溶液中与活性成分形成复合物的离子。如果在溶液中，活性成分是阳离子的形式，则螯合剂是阴离子化合物。同样，当溶液中活性成分是阴离子的形式，则螯合剂就是阳离子化合物。本发明以非限制的方式将涉及到的阴离子螯合剂列举如下-十二烷基硫酸钠，多库酯钠；-阴离子聚合物，如交联聚丙烯酸(或卡波姆如Carbopol );羧甲基纤维素，如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙；交联羧甲基纤维素，如钠交联羧甲基纤维素及其衍生物； 多糖，例如海藻酸盐，黄原胶，阿拉伯胶，丙二醇海藻酸钠(磺酸盐)；-单价或者多价盐，如葡萄糖醛酸盐，柠檬酸盐，醋酸盐，碳酸盐，葡萄糖酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐，甘油磷酸盐，乳酸盐，三硅酸盐，延胡索酸盐，己二酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐， 酒石酸盐，磺胺类，乙酰磺胺酸钾；-皂化脂肪酸，如硬脂酸盐，棕榈酸盐；-聚氨基酸，蛋白质或阴离子多肽，如谷氨酸盐、天门冬氨酸盐、清蛋白，酪蛋白、球蛋白肽；-强酸性阳离子交换树脂，如苯乙烯和二乙烯基苯的磺酸化共聚物，如离子交换树脂 Amberl ite IRP69、离子交换树脂 Amberl ite IR69F、离子交换树脂 Amberlite 200 或离子交换树脂Amberlite 200C(由Rohm and Haas销售的)，或离子交换树脂Dowex 88 (由Dow销售的)；-弱酸性阳离子交换树脂，如甲基丙烯酸和二乙烯基苯的交联共聚物或它们的盐类(如由 Rohm and Haas 销售的 Amberlite IRP88 和 Amberlite IRP64,由 Down 销售的 WEX MAC-3 -及其它们的混合物。阳离子螯合剂列举如下-季铵盐，如十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；-阳离子聚合物，如壳聚糖和丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和三甲铵乙基甲基丙烯酸氯化物的共聚物(如Eudragit RS. Eudragit RL)和丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(如Eudragit E)；-阳离子聚氨基酸，蛋白质或多肽，如聚赖氨酸和聚精氨酸；-碱性阴离子交换树脂，例如酹醒聚胺(如Rohm和Haas销售的Amberlite IRP58);苯乙烯和乙烯基苯共聚物的季铵化修饰化合物，如由Rohm和Haas销售的 Duolite AP143 或 Amberlite IRP67、由 Dow 销售的 DOffEX 22 ；-以及其混合物。根据本发明的具体实施方式
，该螯合剂从以下几种来选择-十二烷基硫酸钠或多库酯钠；-季铵盐类，如十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；-根据活性成分的极性，当溶液中的活性成分为阳离子时，强酸性阳离子交换树脂，或当溶液中的活性成分为阴离子时，强碱性阴离子交换树脂；以及其混合物。具体地，根据本发明的优选实施方式，当溶液中的活性成分是阳离子形式时，螯合剂选自-强酸性阳离子交换树脂，如苯乙烯和二乙烯基苯的磺酸化共聚物，如由Rohm 和 Haas 销售的 Amberlite IRP69、Amberlite IR69F、离子交换树脂 Amberlite 200 或 Amberlite 200C,或由 Dow 销售的 Dowex 88 ；-弱酸性阳离子交换树脂，如甲基丙烯酸和二乙烯基苯的交联共聚物或它们的盐类，如 Rohm 和 Haas 销售的 Amberlite IRP88 和 Amberlite IRP64、由 Down 销售的 WEX MAC-3。本领域技术人员通过计算捕捉固体口服剂型中含有的所有或部分的活性成分所需的离子电荷来确定螯合剂的数量。具体地，螯合剂的数量必须能够使足够多的活性成分络合，使得溶液中残留的游离活性成分的量不足以获得非法使用所需的效果。具体地，螯合剂的数量使得其能够络合单个的固体剂型中的至少40%的活性成分，优选地为至少50%，更优选地为至少60%，最优选地至少70%。优选地，螯合剂的数量能够足以络合单个的固体剂型中的所有活性成分。优选地，螯合剂的粒径分布类似与前面介绍的活性成分的控释微粒，因此，无法通过筛分或沉降的方法将螯合剂从活性成分的微粒中分离出来。优选地，螯合剂的微粒的体积平均直径是活性成分的控释微粒的O. 5-2倍，或者优选地为O. 7-1. 5倍、更优选地为O. 8-1. 25倍。根据本发明的具体实施方式
，本发明的固体剂型除了含有活性成分的微粒外，还包含稠化剂微粒和螯合剂微粒。固体口服剂型的制备微粒的核芯形成微粒的核芯的细粒可以通过在流化床上喷射活性成分获得，可选地以一种或多种医药上可接受的赋形剂，如结合剂、填充剂、表面活性剂、崩解剂、缓冲剂、防沫剂附着于载体颗粒上，如前所述。活性成分和可选的赋形剂在溶液中混合，或分散在水或医药上可接受的低沸点溶剂中，如乙醇，异丙醇、丙酮及其混合物。微粒根据优选实施方式中，布置在控释微粒表面的包衣是通过在流化床中将至少含有所述的聚合物A和聚合物B的溶液或分散液喷射到以上获得的细粒上而获得的，特别是配
16备有Wurster，向上喷射(底喷)溶液或者分散液。优选地，聚合物A和聚合物B及可选地增塑剂以溶质状态喷射，即以溶解在溶剂中的状态喷射。该溶剂一般是由纯有机溶剂或由有机溶剂与水的混合物组成的。该有机溶剂选自本领域技术人员熟知的溶剂。例如，具有丙酮，异丙醇，乙醇及其混合物。这样形成的包衣的组成相对于直接将这些相同的聚合物分散于大部份为水的介质(该介质不是单一溶剂或是聚合物A和聚合物B的不良溶剂)中形成的包衣更加均匀。根据优选实施方式的变型，相对于溶剂的总重量，喷射的溶液的含水量应小于 40%，优选地为小于30%、更优选地为25%，最优选地为小于或等于10%。固体口服药物剂型根据本发明的特别优选实施方式，本发明的固体口服药物剂型是片剂或明胶胶囊。在以明胶胶囊的形式表现的情况下，活性成分的控释微粒、稠化剂微粒及可选的螯合剂微粒预先与本领域技术人员所知的赋形剂混合，如稀释剂、润滑剂或流动剂(后面会对此进行更加精确的描述)。然后将获得的混合物分散在明胶胶囊里。可选地，还可以实施顺序地填充明胶胶囊的方法，不同的组分可以一个接一个地加入或以部分混合物的形式加入。在以片剂的形式表现的情况下，片剂活性成分的控释微粒、稠化剂微粒与可选的螯合剂微粒预先与专业技术人员所熟知的赋形剂混合，如润滑剂或流化剂、稀释剂或压缩剂(后面会对此进行更加精确的描述)。然后压缩该混合物片剂。压缩可以根据任何常规方法进行，且其实施显然在本领域技术人员的能力内。优选地，片剂具有显著的抗断强度。例如，对直径为12mm的圆形片剂，该硬度可以自50N变化到500N，甚至自60N变化到200N。可以依据第6版欧洲药典章节2. 9. 8测量该硬度。根据实施方式的变型，活性成分的控释微粒可以与其他含有不同包衣组分或不同尺寸的控释微粒混合，也可与活性成分的即释微粒混合。这些都是常见的有用的方法，可以使得生产本发明的固体剂型简单且经济。最终的固体剂型，尤其是片剂或者明胶胶囊形式，如果可能的话，可以依据本领域技术人员熟知的技术或配方，进行额外的处理，以如在其表面形成特殊的膜包衣或包衣以赋予其额外的属性或特性(如颜色、外观、掩味等)。根据具体实施方式
，根据本发明的固体剂型，尤其是片剂或胶囊类型的，活性成分的控释微粒占总重量的百分比为5% -95%，优选地为10-90%，更优选地为20-85%。赋形剂如前面的详细说明，根据本发明的固体口服药物剂型优选地是以含有如上所定义的活性成分的微粒的片剂或明胶胶囊的形式存在。因此含有活性成分的控释的微粒的固体口服药物剂型含有标准的生理学上可以接受的赋形剂，该赋形剂有助于在例如片剂形式的基质内或附着在明胶胶囊的基质内片剂制备微粒。根据本发明的优选实施方式，明胶胶囊类型的根据本发明的固体口服药物剂型含有除活性成分的控释微粒、稠化剂微粒与可供选择的螯合剂微粒外，还含有以下成分
-稀释剂，如乳糖、鹿糖、糖球(来自NPPharm的Suglets )、微晶纤维素(来自FMC Biopolymer 的 Avicel , Pharmatrans 的 Cellet 及 Asahi Kasei 的 Ceiphere ),晶体形
式的碳酸I丐(Omya的Omyapure 35)或已经以结合剂制备的颗粒形式的碳酸I丐(Particle Dynamics 的 Destab 90 S Ultra 250, Huber 的 Hubercal CCG4100),憐酸三I丐或憐酸二隹丐(Budenheim的Dicafos 和Tricafos )，氧化续，憐酸I丐和硫酸隹丐；-润滑剂或流化剂，如硬脂酸盐，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，或硬脂酸锌，硬脂酸、山嵛酸甘油酯、十八烷基富马酸钠、滑石、硅胶；崩解剂，如淀粉、胶化淀粉(玉米淀粉)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(ISP的产品Polyplasdone ,BASF的Kollidon CL)、低取代度的羟丙基
纤维素；-色素和颜料，如二氧化钛、硫酸钙、碳酸钙沉淀物、铁氧化物、天然的食用色素 (如焦糖，类胡萝卜素，胭脂红，叶绿酸，胭脂树红，叶黄质，花色甙，甜菜苷，铝)、人工合成的食用色素(如黄色素5号和6号，红色素3号和40号，绿色素3号和翡翠绿，蓝色素I号和2号)。-调味料，如草莓，桔子，香蕉，薄荷；防腐剂，如对羟基苯甲酸，尤其是对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸叮酯，苯甲酸及其盐类(例如苯甲酸钠)，氯化甲酚，山梨酸及盐类,丙三醇，-聚乙二醇，聚乙烯醇，棕榈酸硬脂酸甘油酯；及其它们的混合物。对于明胶胶囊类型的固体口服剂型，这些赋形剂的选择显然在本领域技术人员的能力范围内。根据具体实施方式
，明胶胶囊类型的根据本发明的固体剂型具体含有一种或多种稀释剂，以重量计其含量占明胶胶囊类型的固体剂型的总重量的0% -80%、优选地 0% -70%，更优选地为35% -65%。具体地，根据本发明的明胶胶囊类型的固体剂型可以含有一种或多种润滑剂或流动剂，其含量相对于明胶类型的固体剂型的总重量以重量计为O. 1% -5%，优选地为 O. 5% -2%。根据具体实施方式
，根据本发明的明胶胶囊类型的固体剂型除了包含以上定义的活性成分的控释微粒外，还含有至少一种稀释剂(尤其是纤维素微晶)以及至少一种润滑剂或流化剂(尤其选自硬脂酸镁，硅胶，及其混合物)。具体地，这些不同的赋形剂按照如前定义的含量来使用。根据另一实施方式，根据本发明的片剂类型的固体口服药物剂型片剂除含有活性成分的控释微粒、稠化剂微粒与可选的螯合剂微粒外，可以还含有以下成分-稀释剂或压缩剂,如乳糖,鹿糖，甘露醇(Roquette公司的Pearlitol 特别是
Pearlitol SD200),木糖醇，赤藻糖醇，山梨糖醇，微晶纤维素(FMC Biopolymer公司的 Avicel ,Pharmatrans 公司的 Cellet 或Asahi Kasei 公司的Ceiphere ),晶体形式的碳
酸隹丐(Omya公司的0myapure 35),以结合剂制备的颗粒形式的碳酸I丐(Particle Dynamics 公司的Destab 90 S Ultra 250, Huber公司的Hubercal CCG4100),憐酸三I丐或憐酸二隹丐(Budenheim 公司的 Dicafos 和 Tricafos )，氧化镁；-润滑剂或流化剂，如硬脂酸盐，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸、山嵛酸甘油酯、十八烷基富马酸钠、滑石、硅胶；-结合剂，如羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素(Aqualon-Hercules的 Kulcel ),轻丙基甲基纤维素(Dow公司的Methocel E或Methocel K,特别是尤其是产品Methocel Κ15Μ)，甲基纤维素(Dow公司的Methocel A15)，聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司的产品Plasdone K29/32，BASF公司的Kollidon 30)，乙烯基吡咯烷酮和乙烯基醋酸酯的共聚物(ISP公司的产品Plasdone S630，BASF公司的Kollidon VA64)，聚环氧乙烷，聚亚烷基乙二醇(如聚乙二醇)，葡萄糖，胶化淀粉，麦芽糊精，聚乙烯醇，棕榈酸硬脂酸甘油酯；-崩解剂，如淀粉，胶化淀粉(如玉米淀粉)，羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司的产品Polyplasdone ，BASF公司的Kollidon CL)，低取代
度的羟丙基纤维素；-色素和颜料，如二氧化钛、硫酸钙、碳酸钙沉淀物、铁氧化物、天然的食用色素 (如焦糖，类胡萝卜素，胭脂红，叶绿酸，胭脂树红，叶黄质，花色甙，甜菜苷，铝)、人工合成的食用色素(如黄色素5号和6号，红色素3号和40号，绿色素3号和翡翠绿，蓝色素I号和2号)。-调味料，如草莓，桔子，香蕉，薄荷；-防腐剂，如对羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，苯甲酸及其盐类(例如苯甲酸钠)，氯化甲酚，山梨酸及盐类，丙
三醇；-及其混合物。用于片剂类型的固体口服片剂剂型的这些赋形剂的选择显然在本领域技术人员的能力范围内。根据本发明的片剂类型的固体片剂剂型可以具体含有一种或多种压缩剂或稀释剂，其相对于固体片剂剂型的总重量，以重量计为10%-80%,优选地为30%-75%,更优选地为 35% -65%。根据本发明的片剂类型的固体片剂剂型可以含有一种或多种润滑剂或流动剂，其相对于片剂类型的固体剂型的总重量，以重量计为O. 1% -5%，优选地为O. 5% -2%。根据本发明的另一具体实施方式
，根据本发明的片剂类型的固体片剂剂型中结合剂的含量相对于固体片剂剂型的总重量，以重量计为0% -40%，优选地为0% -30%，更优选地为5% -20%。根据具体实施方式
，根据本发明的片剂类型的固体剂型除了包含如上定义的活性成分的控释微粒外，还含有至少一种压缩剂或稀释剂(尤其选自纤维素微晶，甘露醇，和其混合物)以及至少一种润滑剂或流动剂(尤其选自硬脂酸镁，硅胶，和其混合物)、以及可选地至少一种结合剂(尤其选自羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)。具体地，这些不同的赋形剂按照如前定义的含量来使用。根据具体实施方式
，根据本发明的明胶胶囊类型或片剂类型的固体剂型片剂，所含有的崩解剂以重量计都低于其总重量的1%，甚至不含崩解剂。根据另一具体实施方式
，对于赋形剂不同于控释微粒，根据本发明的固体剂型中不含不溶于水的蜡状的化合物，尤其是不含蜡。如下的示例及附图是作为说明之用的，在本发明领域是非限制性的。
图I :包括三个阶段的活性成分的控释特性的图示；在pH值小于4. O的酸性水介质中，经过确定的阻滞时间后，活性成分的释放在A点开始，在对应pH值增加的B点，活性成分的释放被加速；图2 :根据本发明的微粒的图示；该微粒有载体颗粒(I)，其被包含至少一种活性成分(2)的层覆盖，活性成分(2)的层本身又被至少包含聚合物A和聚合物B的包衣(3) 覆盖，这三种组成元素的相对百分比未出现在本图中；图3a和3b :根据本发明的含有活性成分的控释的微粒的片剂型或明胶胶囊型的固体剂型的图示；图3a :固体口服剂型包括含有活性成分的控释的微粒⑴、稠化剂的微粒⑵和一种或多种药物学可接受的赋形剂(3)，赋形剂(3)以自由粉末(在明胶胶囊的例子中)或固体基体(在片剂的例子中)的形式存在，所述微粒分散于剂型中；图3b :固体口服剂型包括含有活性成分的控释的微粒⑴、稠化剂的微粒⑵、螯合剂的微粒⑷和一种或多种药物学可接受的赋形剂(3)，所述微粒分散于剂型中；图4 :根据实施例I制备的盐酸羟吗啡酮的微粒在不同溶解介质0. IN的HCl以及 PH4. 5，pH6. O, pH6. 8和pH7. 4的磷酸盐缓冲液中相比较的体外释放特性曲线；图5 :根据实施例I制备的盐酸羟吗啡酮的微粒的照片，完好的(5a)和用如实施例I中所述的研钵和研杵碾压50次后的5(b)；图6 :根据实施例I制备的完好的盐酸羟吗啡酮的微粒和根据实施例I的方法研杵碾压50次后的盐酸羟吗啡酮微粒在O. IN的HCl溶解介质中相比较的体外释放特性曲线.
-^4 ，图7 :根据实施例2制备的盐酸羟吗啡酮片剂和根据实施例I制备的盐酸羟吗啡酮微粒暴露在O. IN的HCl溶解介质中2小时且然后暴露在pH7. 4的磷酸盐缓冲液中相比较的体外释放特性曲线；图8 :根据实施例2制备的完好的盐酸羟吗啡酮片剂和根据实施例2的方法研钵和研杵碾压50次后的盐酸羟吗啡酮片剂在O. IN的HCl溶解介质中相比较的体外释放特性曲线；图9 :根据实施例3制备的完好的盐酸羟吗啡酮明胶胶囊和根据实施例3的方法研钵和研杵碾压50次后的盐酸羟吗啡酮明胶胶囊在O. IN的HCl溶解介质中相比较的体外释放特性曲线；图10 :根据实施例4制备的完好的盐酸羟吗啡酮明胶胶囊和根据实施例4的方法研钵和研杵碾压50次后的盐酸羟吗啡酮明胶胶囊在O. IN的溶解HCl介质中相比较的体外释放特性曲线；图11 :根据实施例5制备的羟二氢可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介质中暴露2 小时，然后暴露在PH7. 4的磷酸盐缓冲液介质的体外释放特性；图12 :根据实施例5制备的完好的羟二氢可待因酮微粒和根据实施例5的方法研钵研杵碾压50次后的羟二氢可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介质中相比较的体外释放特性曲线；图13 :根据实施例5制备的羟二氢可待因酮微粒和根据实施例6制备的羟二氢可待因酮明胶胶囊暴露在O. IN的HCl溶解介质中2小时，然后暴露在pH7. 4的磷酸盐缓冲液介质中的相比较的体外释放特性曲线；图14 :根据实施例6制备的完好的羟二氢可待因酮明胶胶囊和根据实施例6的方法研钵和研杵碾压50次后的羟二氢可待因酮明胶胶囊在O. IN的HCl溶解介质中相比较的体外释放特性曲线；图15 :根据实施例7 (非本发明部分)制备的包覆率为30%的羟二氢可待因酮微粒在不同的溶解介质PH6. 8的磷酸盐缓冲液中和O. IN的HCl中相比较的体外释放特性曲线.
-^4 ，图16 :根据实施例7 (非本发明部分)制备的完好的包覆率为30%的羟二氢可待因酮微粒和根据实施例7的方法研钵研杵碾压50次后的包覆率为30%的羟二氢可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介质中相比较的体外释放特性曲线；图17 :根据实施例8 (非本发明部分)制备的粒径严格大于600 μ m的羟二氢可待因酮微粒连续暴露在O. IN的HCl介质中2小时，然后在pH7. 5的磷酸盐缓冲液介质中相比较的体外释放特性曲线；图18 :根据实施例8 (非本发明部分)制备的完好的粒径严格大于600 μ m的羟二氢可待因酮微粒和根据实施例8的方法研钵研杵碾压50次后的粒径严格大于600 μ m的羟二氢可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介质中相比较的体外释放特性曲线。
具体实施例方式实施例I盐酸羟吗啡酮微粒的制备阶段I.细粒的制备1615g盐酸羟吗啡酮和85g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29/32，来自ISP)搅拌加入包含2052. Ig水和1105. Og乙醇的反应器中。然后将溶液加热到65°C。当盐酸羟吗啡酮晶体和聚乙烯吡咯烷酮溶解后，就在采用底部喷射布置的GPCG1. I流化床中将所有溶液喷射到300g纤维素球(Cellet: ,来自Pharmatrans)上。喷射后,将获得的产物通过80 μ m
和250 μ m的筛上子进行筛分，从而获得1801. 9g的80 μ m至250 μ m的细粒(相应于通过了 250 μ m的筛子的网格并保留在80 μ m的筛上的产物级分)。阶段2:包覆阶段在环境温度下，在GPCG1. I流化床中，用溶解在丙酮/异丙醇/水混合物 (54/36/10，重量百分比)中的90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55，来自Evonik)、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit S100,来自Evonik)、 180g乙基纤维素(Ethocel 20premium,来自Dow)和45g朽1樣酸三乙酷(来自Morflex) 来包覆450g阶段I中得到的细粒。喷射后得到包覆的微粒。其通过后文详细描述的方法确定的体积平均直径为270 μ m。通过激光衍射测暈平均肓径D (4 ；3)
颗粒的尺寸分布是用马尔文仪器公司的配备有Scirocco 2000型干粉采样器的 Mastersizer 2000设备通过激光衍射测量的。从在宽范围内测得的颗粒尺寸分布开始，等效的体积平均直径或D (4 ；3)通过下式计算得出D(4 ；3) =E (d4)/ Σ (d3)微粒的溶解特性通过UV光谱法测定上述制备得到的微粒在900ml的O. IN的HCl溶解介质中以及 PH4. 5、pH6. O、pH6. 8、pH7. 4的磷酸盐缓冲液中的体外溶解特性，所有溶解介质以及缓冲液维持在37. 0±0. 5°C且用叶片式搅拌器在IOOrpm的速度下搅拌。通过不同介质得到的微粒的溶解特性如图4所示。溶解特性显示在pH6. 8、pH7. 4的磷酸盐缓冲液中的活性成分的体外释放速度相比溶解介质O. IN的HCl和pH4. 5、pH6. O的磷酸盐缓冲液中观察到得活性成分的体外释放速度增加。微粒的碾压约320mg通过阶段2得到的且相应地包含80mg剂量的盐酸羟吗啡酮的微粒的级分，使用250ml的耐热玻璃研钵与耐热研杵碾压50转(即约I分钟)。后文中详细描述所用的碾压实验。微粒在碾压前和碾压后在双目放大(透)镜下拍摄的照片相应的如图5a和5b所
/Jn ο在双目放大(透)镜下观察到的碾压前和碾压后微粒的外观是相同的。碾压测试如前所述，研钵和研杵技术被用作碾压测试以便确定根据本发明的活性成分的微粒或包含活性成分的微粒的固体剂型的抗碾压性能。微粒形式中的或者完好的口服药物剂型(片剂或在明胶胶囊中的组分)中的一剂量活性成分被加入250ml的耐热玻璃研钵用耐热研杵碾压50转，即约I分钟。然后用溶解试验测定碾压后获得的粉末中含有的活性成分的体外释放率。这个试验的试验方法对于微粒和完好的口服药物剂型是相同的，是根据第六版药典中的章节
2.9. 3中6. 5- 口服药物剂型的溶解试验进行的。对完好的和经过碾压的微粒或者完好的和经过碾压的口服药物剂型的溶解特性进行了比较碾压过的粉末的溶解特性和完好的制剂的溶解特性在O. 5小时处的不同对应于微粒或口服药物剂型的碾压破坏的比例、剩余的比例对应于微粒的或者本发明的口服药物剂型的耐碾压的比例。完好的和经碾压的颗粒的溶解特性上述制备的完好的微粒和经过碾压的相同的上述微粒的体外释放特性通过UV光谱仪测定。测定条件为900ml的O. IN的HCl溶解介质中测量维持在37. 0+0. 5°C和用叶片式搅拌器在IOOrpm的速度下搅拌。完好的(·片)和经碾压的(▲)微粒的释放特性在图6中进行了比较。二者的释放特性是相似的并且拥有根据欧洲药典得到的62%的相似系数。值得注意的是，只有少于10%的微粒被破坏了。经过碾压试验的微粒仍然保持他们的控释特性。实施例2盐.酸羟吗啡酮片剂的制备
片剂的制备将11. Og在上述实施例(阶段2)中制备的延迟且控释的微粒与8. Og聚氧乙烯醚 (来自DOW的Sentry Polyox WSR. 303)(用上述方法使用150 μ m和300 μ m的筛进行筛
分，所得级分的尺寸分布为150 μ m至300 μ m), 2. Og轻丙基甲基纤维素(来自Colorcon的 Methocel K15M EP), 12. Og 甲基纤维素(Methocel. A15LV,来自 Colorcon), 24. Og 微晶纤
维素(Avicel PH301，来自 FMC)，24. Og 甘露醇(Pearlitol SD 200，来自 Roquette)，40g 纤维素微粒(来自Asahi Kasei)和I. Og硬脂酸镁混合。通过使用Korsch XPl液压机来将所得混合物制成约611mg直径12mm的环形片剂。施加到混合物的压缩力为25kN。这样制成的片剂具有约为97N的硬度。连续暴露条件下的释放特性上述制备的片剂的体外释放特性是通过UV光谱法测定的。首先在900ml的O. IN 的HCl溶解介质中维持在37. 0±0. 5°C和用叶片式搅拌器在IOOrpm的速度下搅拌2小时， 然后调整PH值和盐分介质，使其处于pH7. 4的O. 05M的磷酸钾缓冲介质中。图7中，所得片剂的溶解特性与根据实施例I制备的完好的微粒的溶解特性 (■K·)进行了比较。二者的溶解特性是相似的，具有根据欧洲药典得到的58%的相似系数。片剂的碾压根据实施例2得到的片剂，对应于20mg剂量的盐酸羟吗啡酮，被加入250ml的耐热玻璃研钵用耐热研杵研磨碾压50转(也就是约I分钟)。碾压方法如上所述。完好的和经碾压的片剂的溶解特性上述制备的完好的片剂和经碾压的同样的片剂的体外释放特性通过UV光谱测量。测量条件为900ml的O. IN的HCl维持在37. 0±0. 5°C和用叶片式搅拌器在IOOrpm的速度下搅拌。完好的(*)和经碾压的(▲)片剂的溶解特性在图8中进行了比较。约10% 的微粒被破坏。其他的微粒仍然保持他们的控释特性。二者的溶解特性拥有61%的根据欧洲药典得到的相似系数。用于注射的提取的体外测试上述制备的盐酸羟吗啡酮片剂被使用250ml的耐热玻璃研钵以及耐热研杵研磨碾压50转(即约I分钟)。IOml自来水倒在所得粉末上。然后使用磁力搅拌器将分散液搅拌10分钟。用IOml的注射器抽取分散液大于5分钟的时间，注射器的针头为27G的，且用棉球堵住尖端。被抽进注射器的液体数量小于O. 1ml，相当于小于产生的提取液的体积的1%。实施例3盐.酸羟吗啡酮的明胶胶囊的制备明胶胶囊的制备13. 8g在实施例1(阶段2)制备的控释微粒与10. Og聚氧乙烯醚((Sentry Polyox WSR 303，来自D0W，预先使用150 μ m和300 μ m的筛子进行筛分，所得级分的尺寸分布为 150 μ m 至 300 μ m)，50. Og 纤维素微粒(来自 Asahi Kasei)，O. 8g 娃胶(AerosiI 200,来自 Evonik), O. 4g硬脂酸镁混合。所得混合物被用来制备O型明胶胶囊，所述胶囊包含300mg 混合物，即20mg剂量的盐酸羟吗啡酮。
23
明胶胶囊的碾压根据实施例3获得的明胶胶囊的成分使用250ml的耐热玻璃研钵以及耐热研杵研磨碾压50转(即约I分钟)。完好的和经碾压的明胶胶囊的溶解特性上述制备的完好的明胶胶囊和经碾压的同样成分的明胶胶囊的体外溶解特性通过UV光谱仪测量。测量条件为900ml的O. IN的HCl溶解介质维持在37. 0±0. 5°C和用叶片式搅拌器在IOOrpm的速度下搅拌。完好的明胶胶囊(*)和经碾压的明胶胶囊(▲)的溶解特性在图9中进行了比较。约10%的微粒被破坏了，其他的微粒仍然保持它们的控释特性。二者的释放特性拥有56%的根据欧洲药典得到的相似系数。用于注射的提取的体外测试上述制备的盐酸羟吗啡酮明胶胶囊被使用250ml的耐热玻璃研钵以及耐热研杵碾压50转(即约I分钟)。IOml自来水倒在所得粉末上，然后使用磁力搅拌器将分散液搅拌10分钟。用IOml的注射器抽取分散液大于5分钟的时间,注射器的针头为27G的,且用棉球堵住尖端。被抽进注射器的液体数量小于O. 6ml，相当于小于产生的提取液的体积的6%。实施例4盐.酸羟吗啡酮明胶胶囊的制备明胶胶囊的制备13. 8g实施例1(阶段2)制备的控释微粒与10. Og聚氧乙烯醚((Sentry Polyox WSR 303，来自D0W，预先使用150μπι和300 μ m的筛进行筛分，所得级分的尺寸分布为 150 μ m 至 300 μ m), 25. Og 阳离子交换树脂(Amberlite IR69F,来自 Rohm & Haas,预先干燥，碾压，用150μηι和300 μ m的筛进行筛分,所得级分的尺寸分布为150μηι至300 μ m), 50. Og 纤维素微粒(来自 Asahi Kasei), I. Og 娃胶(Aerosil 200,来自 Evonik), O. 5g 硬脂酸镁混合。所得混合物被用来制备O型明胶胶囊，所述胶囊包含401mg混合物，即20mg 剂量的盐酸羟吗啡酮。明胶胶囊的碾压根据实施例4获得的明胶胶囊的成分使用250ml的耐热玻璃研钵以及耐热研杵研磨碾压50转(即约I分钟)。完好的和经碾压的明胶胶囊的溶解特性上述制备的完好的明胶胶囊和经碾压的同样成分的明胶胶囊的体外溶解特性通过UV光谱仪测量。测量条件为900ml的O. IN的HCl溶解介质维持在37. 0±0. 5°C和用叶片式搅拌器在IOOrpm的速度下搅拌。完好的明胶胶囊(·片)和经碾压的明胶胶囊的溶解特性在图10中进行了比较。仅有15%剂量的包含在明胶胶囊中的盐酸羟吗啡酮能够即时可用。其他的微粒保存完好并且保持它们的控释特性。用于注射的提取的体外测试根据实施例4获得的盐酸羟吗啡酮明胶胶囊的成分使用250ml的耐热玻璃研钵以及耐热研杵碾压50转(即约I分钟)。IOml自来水倒在所得粉末上，然后使用磁力搅拌器将分散液搅拌10分钟。用IOml的注射器抽取分散液大于5分钟的时间,注射器的针头为 27G的，且用棉球堵住尖端。
被抽进注射器的液体数量小于O. 6ml，相当于小于产生的提取液的体积的6%。用于口服法的提取的体外测试包含20mg剂量的盐酸羟吗啡酮的根据实施例4制备的明胶胶囊被加入250ml的耐热玻璃研钵用耐热研杵研磨碾压50转(也就是约I分钟)。碾压过的粉末被提取且加入已倒入IOOml自来水的125ml的聚乙烯瓶中。聚乙烯瓶用带螺纹的瓶盖盖上，其中的分散液在环境温度下在45°C和转速为30rpm的倾斜转盘上摇动7小时，然后在环境温度下使分散液静置在盖上的聚乙烯瓶中。2份3ml的分散液分别在碾压的粉末与IOOml提取液接触 7小时和24小时后被取出，然后用O. 45 μ m的Acrodisc: 过滤器过滤，再用HPLC液相色谱分析。溶解于提取液(自来水)中的盐酸羟吗啡酮占加入IOOml提取液中的20mg碾压过的盐酸羟吗啡酮的百分比被列在下表中。在明胶胶囊中组分被分散在分散液中24小时候后，根据上述方法制备的明胶胶囊和上述碾压方法碾压的明胶胶囊中，仅有12%剂量的明胶胶囊中的盐酸羟吗啡酮 (20mg)，即2. 4mg盐酸羟吗啡酮能够立刻得到。
权利要求
1.至少一种活性成分控释的固体口服药物剂型，所述固体药物口服剂型至少包括含有所述活性成分的微粒和至少一种独立于所述活性成分的微粒的稠化剂，其特征在于，所述微粒具有在100到600微米之间的平均直径，且所述微粒由至少含有所述活性成分的核芯形成且被至少一个包衣层包覆，-所述核芯由至少含有所述活性成分的层所覆盖的载体颗粒形成，-所述的包衣层由下列材料组成-至少一种水不溶性的聚合物A，相对于所述包衣的总重量，所述聚合物A以重量计的含量为25-70% ；-至少一种聚合物B，该聚合物B不溶于pH值小于5的水且溶于pH大于7的水，相对于所述包衣的总重量，所述聚合物B以重量计的含量为30-75% ;以及-至少一种增塑剂，相对于所述包衣的总重量，所述增塑剂以重量计的含量为0-25%，-所述聚合物A和聚合物B的重量比聚合物B/聚合物A介于O. 25和4之间，以及-所述包衣层以重量计占所述微粒的总重量的至少35 %。
2.如上述权利要求所述的固体口服药物剂型，其中，所述活性成分的微粒是抗碾压的。
3.如权利要求I或2所述的固体口服药物剂型，其中所述活性成分的微粒的包衣含有滑石，相对于所述包衣的总重量，所述滑石以重量计的含量为小于30%，优选地小于20%， 优选地小于10%，更优选地小于5%，甚至完全不含有滑石。
4.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述微粒的包衣由所述材料形成的单层组成。
5.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，布置在所述微粒表面上的包衣的以相对于所述的微粒的总重量的重量百分比计的含量为35-60%，优选为 40% -55%，更优选为 45% -55%。
6.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，布置在所述微粒表面上的包衣是通过在流化床中将至少包含所述聚合物A和B的溶液喷射到细粒上而获得的， 所述细粒是通过将至少包含所述活性成分的层施加到载体颗粒的表面获得的。
7.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，聚合物A选自乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、(甲基)丙烯酸铵共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯以及其混合物。
8.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述微粒的包衣含有的所述聚合物A的以相对于包衣总重量的重量百分比计的含量为30% -65%，优选为 35% -60%，更优选为35% -55%，更优选为35% -50%。
9.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述聚合物B选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物及其混合物。
10.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述微粒的包衣含有的所述聚合物B的以相对于包衣总重量的重量百分比计的含量为30% -70%，优选地为 35% -65%，更优选为 35% -60%。
11.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述微粒的包衣是通过至少一种混合物来形成的，所述混合物至少包括乙基纤维素、或乙酸丁酸纤维素、或甲基丙烯酸铵共聚物、或其混合物作为聚合物A，以及至少包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或其混合物作为聚合物B。
12.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述包衣包括重量比聚合物B/聚合物A在O. 3和4之间的所述聚合物A和聚合物B，优选地该重量比在O. 4和 2之间，更优选地在O. 5和2之间，更优选地在O. 75和I. 5之间。
13.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述载体颗粒的平均直径不大于300微米，优选地在50到250微米之间，更优选地在70到150微米之间。
14.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，被包覆的所述微粒的平均直径在150-350微米之间，优选地在200到300微米之间，更优选地在250到300微米之间。
15.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述稠化剂是微粒的形式，该微粒不同于控释的活性成分的微粒。
16.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述稠化剂选自-聚丙烯酸，特别是卡波姆；-聚亚烷基二醇，如聚乙二醇；-聚亚烷基氧化物，如聚乙烯氧化物或聚氧乙烯；-聚乙烯吡咯烷酮；_明胶；-多糖，优选地选自海藻酸钠、果胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素；-及其混合物。
17.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述稠化剂为聚氧乙烯，特别是具有高分子量的聚氧乙烯，且更特别是具有平均分子量为lOOOOOOg/mol至 8000000g/mol的聚氧乙烯。
18.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述活性成分选自安非他明、止痛剂、抗肥胖制剂、抗抑郁剂、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、抗焦虑药物、巴比妥酸盐、苯并二氮、催眠药、麻醉药、精神抑药物、精神兴奋剂和精神药物，该麻醉药尤其是阿片类药物。
19.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述活性成分是麻醉药，更具体地选自氧可酮、氧吗啡酮、氢吗啡酮、氢可酮、曲马多、以及其在药学上可以接受的盐。
20.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述的固体口服药物剂型表现为片剂或明胶胶囊的形式。
21.如上述权利要求中的任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述固体口服药物剂型包括至少一微粒形式的螯合剂，该微粒与活性成分的微粒不同。
22.如权利要求21所述的固体口服药物剂型，其中，所述螯合剂选自-十二烷基硫酸钠或多库酯钠；-季铵盐类，尤其是十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；-根据活性成分的极性，当溶液中的活性成分为阳离子时，强酸性阳离子交换树脂，或当溶液中的活性成分为阴离子时，则强碱性阴离子交换树脂，以及其混合物，且具体地，当溶液中的活性成分是阳离子形式时，所述螯合剂选自-强酸性阳离子交换树脂，如苯乙烯和二乙烯基苯的磺酸化共聚物，以及 -弱酸性阳离子交换树脂，如甲基丙烯酸和二乙烯基苯的交联共聚物或它们的盐。
全文摘要
本发明涉及实现至少一种活性成分控释的固体口服药物剂型，其至少包括含有所述活性成分的微粒和至少一种独立于活性成分的微粒的稠化剂，其特征在于所述微粒平均直径的范围为100到600微米，其由至少含有所述活性成分的核芯形成且被至少一个包衣层包覆，所述核芯由至少含有所述活性成分的层所覆盖的载体颗粒形成，所述的包衣层由下列材料组成至少一种水不溶性的聚合物A，相对于所述包衣的总重量，其以重量计的含量为25-70％；至少一种聚合物B，其不溶于pH值小于5的水且溶于pH大于7的水，相对于所述包衣的总重量，其以重量计的含量为30-75％；至少一种增塑剂，相对于所述包衣的总重量，其以重量计的含量为0-25％，所述聚合物A和聚合物B的重量比聚合物B/聚合物A是介于0.25和4之间，以及所述包衣层以重量计占所述微粒的总重量的至少35％。
文档编号A61K31/485GK102596181SQ201080046817
公开日2012年7月18日 申请日期2010年10月15日 优先权日2009年10月16日
发明者凯瑟琳·卡斯唐, 安妮-索菲·达维奥·韦内 申请人:弗拉梅技术公司