专利名称：包含曲普坦化合物的制剂的制作方法
技术领域：
本发明 提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含舒马曲普坦(sumatriptan)的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及黏膜渗透促进剂(mucosal permeation enhancer)；还提供了该药物组合物在治疗与头痛(cephalic pain)相关的病症方面的用途。
背景技术：
治疗偏头痛(migraine headaches)的现行疗法包括给予被统称为曲普坦(triptans)的血清素5HT1B/1D受体激动剂，曲普坦在化学上是基于色胺的药物。舒马曲普坦是首个被开发出的这类化合物，与衍生自麦角(ergot-derived)的化合物相比，舒马曲普坦提供了改进的效力和耐受性。继开发出舒马曲普坦后，很快开发出大量的第二代曲普坦，包括佐米曲普坦、那拉曲普坦和利扎曲普坦。最近对偏头痛患者(每月受两次以上偏头痛困扰的人)进行的调研表明与舒马曲普坦鼻喷雾剂(1MITREX )相比，仍旧优选其他曲普坦更加亲脂性的、口服给予的制剂。虽然这些可选的曲普坦对各种5HT1B/1D受体的结合亲和力略有不同，但是这些制剂取得成功的单一主导因素似乎是起效速度。舒马曲普坦是用于治疗偏头痛的选择性5-羟色胺ID (5-HT1D)受体激动剂。舒马曲普坦的化学名称为1-[3_ (2- 二甲基氨基乙基)-IH-吲哚-5-基]-N-甲基-甲烷磺酰胺，具有下述结构(I)。广泛而言，所有的曲普坦均为用于治疗偏头痛的选择性5HT受体激动剂。
权利要求
1.一种用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
2.如权利要求I所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围。
3.如权利要求I所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.5到约7. 5的范围。
4.如权利要求3所述的组合物，所述组合物适于进行鼻内给予。
5.如权利要求I所述的组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于十二烷基麦芽糖苷(1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷)、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯为1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷。
7.如权利要求I所述的组合物，其中，所述舒马曲普坦的盐选自于柠檬酸盐、磷酸盐、 乙酸盐、马来酸盐和甲酸盐。
8.如权利要求I所述的组合物，其中，所述舒马曲普坦的盐为磷酸盐。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围。
11.如权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.5到约6. 5的范围。
12.如权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约5到约6的范围。
13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物在鼻部给予后提供小于或等于 15min 的 Tmax 值。
14.如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物在鼻部给予后提供的Cmax与AUCVinf 的比值为至少约O. 3。
15.如权利要求I所述的组合物，其中，所述烷基糖苷的量为至少约O.1%。
16.如权利要求9所述的组合物，其中，所述烷基糖苷的量为至少约O.1%。
17.对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的方法，所述方法包括给予舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围。
19.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.2到约7. 5的范围。
20.如权利要求17所述的方法，其中，将所述组合物进行鼻内给予。
21.如权利要求20所述的组合物，其中，将所述组合物以水性溶液的形式进行给予。
22.如权利要求17所述的组合物，其中，所述舒马曲普坦的盐选自于柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐或马来酸盐。
23.对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的方法，所述方法包括给予如下物质舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围。
25.如权利要求23所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.5到约6. 5的范围。
26.如权利要求23所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约5到约6的范围。
27.如权利要求25所述的方法，其中，将所述组合物进行鼻内给予。
28.如权利要求27所述的方法，其中，将所述组合物以水性溶液的形式进行给予。
29.如权利要求17所述的方法，其中，所述人患有偏头痛或易患偏头痛。
30.如权利要求23所述的方法，其中，所述人患有偏头痛或易患偏头痛。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中， 所述组合物在鼻内给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
32.如权利要求9所述的组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯为1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷。
33.如权利要求I所述的组合物，所述组合物为鼻内给予组合物，其中，所述组合物以干粉形式提供。
34.如权利要求33所述的组合物，其中，所述干粉形式为喷雾干燥组合物或冷冻干燥组合物。
35.一种用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂不是环糊精。
37.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂以约O.05%到约3.0%的浓度存在。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂以约O.1%到约2.0% 的浓度存在。
39.如权利要求35所述的药物组合物,其中，所述Tmax的范围为约4min到约15min。
40.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述组合物在Tmax2时提供Cmax2，所述Tmax2 晚于所述Tmax。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中，所述组合物在Tmin时提供Cmin,所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax2。
42.如权利要求40所述的药物组合物,其中，所述Tmax的范围为约4min到约15min。
43.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酷。
44.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中，所述曲普坦化合物为舒马曲普坦、其药学上可接受的盐或二者药学上可接受的溶剂合物。
46.如权利要求45所述的药物组合物，所述药物组合物提供i)在Tmax时的Cmax；ii) 在Tmax2时的Cmax2 ;iii)在Tmin时的Cmin ；以及iv) Cfflax2与AUCTmin_inf的比值；所述Tmin晚于所述Tniax但早于所述Τ_2，所述Cniax和所述Tniax是皮下给予的特征，所述AUCMn_inf是无所述黏膜渗透促进剂时鼻内给予的特征。
47.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述Tmax的范围为约4.5min到约15min。
48.如权利要求46所述的药物组合物,其中，所述Tmax2的范围为约30min到约120min。
49.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述Cniax的范围为约14ng/mL到约214ng/mLo
50.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述Cniax2的范围为约9ng/mL到约80ng/mLo
51.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅料为液体。
52.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅料为干粉。
53.在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予含有如下物质的药物组合物曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供实质上等同于皮下给予所述曲普坦的丁.。
54.如权利要求53所述的方法,其中,所述Tmax的范围为约4min到约15min。
55.如权利要求53所述的方法，其中，所述组合物在Tmax2时提供Cmax2,所述Tmax2晚于所述 Tmax。
56.如权利要求55所述的方法，其中，所述组合物在Tmin时提供Cmin,所述Tmin晚于所述 Tmax但早于所述Tmax2。
57.如权利要求56所述的方法，其中，所述Tmax的范围为约4min到约15min。
58.如权利要求53所述的方法，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酯。
59.如权利要求58所述的药物组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-0-正十二烷基-β -D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
60.在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予包含如下物质的药物组合物曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供i)在Tmax时的Cmax ； ii)在 Tmax2 时的 Cmax2 ；iii)在 Tmin 时的 Cmin ；以及 iv) Cfflax2 与 AUCTmin_inf 的比值；所述 Tmin 晚于所述Tmax但早于所述Tmax2,所述Cmax和所述Tmax是皮下给予的特征，所述AUCTmin_inf是无黏膜渗透促进剂时鼻内给予的特征。
61.如权利要求60所述的方法，其中，所述Tniax的范围为约4min到约15min。
62.如权利要求60所述的方法，其中，所述组合物在Tmax2时提供Cmax2,所述Tmax2晚于所述 Tmax。
63.如权利要求62所述的方法，其中，所述组合物在Tmin时提供Cmin,所述Tmin晚于所述 Tmax但早于所述Tmax2。
64.如权利要求63所述的方法，其中，所述Tniax的范围为约4min到约15min。
65.如权利要求60所述的方法，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酯。
66.如权利要求65所述的药物组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-0-正十二烷基-β -D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
67.如权利要求I所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch2的范围为约22ng. h/mL 到约 160ng. h/mL。
68.如权利要求35所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch2的范围为约22ng. h/mL 到约 160ng. h/mL。
69.如权利要求I所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch6的范围为约25ng. h/mL 到约 160ng. h/mL。
70.如权利要求35所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch6的范围为约25ng. h/mL 到约 160ng. h/mL。
71.如权利要求I所述的药物组合物，其中，Cmax的范围为约14ng/mL到约214ng/mL。
全文摘要
本发明提供了用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。其他方面和实施方式也在考虑之列并进行了描述。本发明还提供了用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax。其他方面和实施方式也在考虑之列并进行了描述。
文档编号A61K9/00GK102933198SQ201080051267
公开日2013年2月13日 申请日期2010年6月17日 优先权日2009年9月25日
发明者拉杰什·甘地, 斯里坎斯·马尼孔达, 阿伦·亚娜, 萨米尔·什里尼瓦斯·昆特 申请人:雷迪博士实验室有限公司