专利名称：一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属化学制药技术领域。
背景技术：
苯甲酸利扎曲坦化学名为N，N-二甲基-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐，具有如通式I所示的结构，是一种抗 通式I偏头痛药物。临床上该药物通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT1B受体引起大脑的血管收缩，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT1D受体抑制神经肽的释放，是目前治疗偏头痛有效和常用的药物，具有吸收快、起效快、耐受性良好的优点。
现有苯甲酸利扎曲坦的制备方法，如专利EP497512所述，是以对硝基溴苄和1，2，4-三唑钠为起始原料，制备路线中将得到的1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑与4-氯丁醛缩二甲醇进行Fischer反应合成吲哚环即2-[5-(1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/氰基硼氢化钠甲基化后成盐得到苯甲酸利扎曲坦。此法中Fischer反应及甲基化反应两步产物均需要用色谱方法进行提纯，使用大量的溶剂，制备周期较长，制备效率低；甲基化反应中使用的催化剂氰基硼氢化钠价格昂贵，成本高，不适合规模化生产。制备方法又如专利WO2004/014877所述，通过1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑与α-氧代-δ-1，5-戊内酯缩合反应形成腙化合物，此腙经Fischer反应得到吲哚并α-吡喃酮，之后进行水解、酯化、胺基化、成盐得到苯甲酸利扎曲坦。该法虽然不需进行色谱层析，但步骤繁琐，总收率低，同样不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低，收率较高，操作简易，反应条件温和的适于工业化生产的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。
本发明为一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于按以下步骤进行①以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；②将4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；③将3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。
所述步骤①中加合反应的反应温度可为10～35℃，反应时间为0.5～1小时；4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。
所述步骤②中的醇-水混合溶液可为体积比为2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或体积比为2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。
所述步骤②中的催化剂可为磷酸氢二钠或多聚磷酸，浓硫酸。
所述步骤②中中和用的碱可为氢氧化钠或碳酸钾；萃取用的溶剂可为乙酸乙酯或氯仿，二氯甲烷。
所述步骤②中的反应温度可为75℃～85℃，反应时间为4～6小时；反应物的摩尔比为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠∶1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐＝1～1.3∶1。
所述步骤③中的二甲胺可为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％；其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。
所述步骤③中的相转移催化剂可为四丁基溴化铵(TBAB)或四丁基硫酸氢铵(TBAHS)，三乙基苄基氯化铵(TEBA)。
所述步骤③中的反应温度可为35℃～50℃，反应时间为4.5～8小时。
所述步骤④中的溶剂可为乙醇或体积比为3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶剂。
本发明经过反复试验，筛选出了一种比较新型的4-氯丁醛的保护形式做为中间体，即4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠，该中间体制备过程简单，容易操作，纯度高，成本低廉，克服了现有技术中采用的4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇或4-氯丁醛缩二甲醇等高沸点液体作为中间体的不利之处，避免工业化生产中高沸点物质减压蒸馏带来的问题，提高了生产上的安全性，同时缩短了生产周期，节约了能耗。因为该化合物中的两个磺酸钠基团容易脱去，与现有技术中4-氯丁醛的其他保护形式的化合物相比，大大提高了3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的制备收率。经此法合成的苯甲酸利扎曲坦纯度较高，质量稳定。该工艺制备条件温和，操作简易，成本与文献报道相比可大幅度降低，总收率提高到55％～65％，适合于工业化生产。
具体实施例方式
本发明所述苯甲酸利扎曲坦的具体合成路线如下 通式II 通式III 通式VI 通式V 通式VI 通式I上述路线中，通式I为苯甲酸利扎曲坦；通式II为4-氯丁醛；通式III为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；通式IV为1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐；通式V为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；通式VI为利扎曲坦。
以下结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1向反应瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室温下滴入偏重亚硫酸钠190.1g(1mol)溶于300ml水的溶液，搅拌30分钟后滤出固体。经干燥后得到289.2g(含量98.6％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)，收率96.1％。
实施例2向反应瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室温下滴入偏重亚硫酸钠209.1g(1.1mol)溶于320ml水的溶液，搅拌30分钟后滤出固体。经干燥后得到288.9g(含量98.4％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)，收率95.8％。
实施例3向反应瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐(IV)、由实施例1中制备的4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)330.5g(含量98.6％，1.1mol)、磷酸氢二钠30g、3∶1(v/v)乙醇-水溶液800ml，在氮气保护下加热至75℃～80℃，反应4.5小时。体系减压浓缩至原体积的1/3，加入250ml水、250ml二氯甲烷及少量碳酸钾。分出水层，用碳酸钾调节pH至7.5～8.0，随后以二氯甲烷萃取(3×250ml)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩至干。得到油状物190.3g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率73％。
实施例4向反应瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐(IV)、由实施例2制备的4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)361.2g(含量98.4％，1.2mol)、多聚磷酸35g、3∶0.3∶1(v/v/v)乙醇-甲醇-水溶液800ml，在氮气保护下加热至75℃～80℃，反应5.5小时。体系减压浓缩至原体积的1/3，加入250ml水、250ml乙酸乙酯及少量40％氢氧化钠水溶液。分出水层，以40％氢氧化钠水溶液调节pH至7.5～8.0，随后以乙酸乙酯萃取(3×250ml)。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩至干。得到油状物214.8g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率82.4％。
实施例5向反应瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐(IV)、由实施例1制备的4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(III)390.5g(含量98.6％，1.3mol)、浓硫酸25g、2.5∶1(v/v)乙醇-水溶液1000ml，在氮气保护下加热至85℃，反应6小时。体系减压浓缩至原体积的1/3，加入250ml水、250ml氯仿及少量碳酸钾。分出水层，以碳酸钾调节pH至7.5～8.0，随后以氯仿萃取(3×250ml)。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩至干。得到油状物207g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率79.4％。
实施例6向反应瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、880ml33％二甲胺水溶液、10g四丁基溴化铵(TBAB)、1.2L二氯甲烷，搅拌升温至40～45℃，反应5.5小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得224.4g利扎曲坦(VI)，收率83.3％。
实施例7向反应瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、800ml 40％二甲胺水溶液、8g四丁基硫酸氢铵(TBAHS)、1.2L二氯甲烷，搅拌升温至40～45℃，反应6小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得216.8g利扎曲坦(VI)，收率80.5％。
实施例8向反应瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、1.0L33％二甲胺醇溶液、8g三乙基苄基氯化铵(TEBA)、5∶1(v/v)二氯甲烷-甲醇溶液1.2L，搅拌升温至40～45℃，反应6.5小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得211.1g利扎曲坦(VI)，收率78.4％。
实施例9向反应瓶中投入312.8g(1.2mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、1.2L33％二甲胺醇溶液、12g四丁基溴化铵(TBAB)、5∶1(v/v)二氯甲烷-甲醇溶液1.44L，搅拌升温至40～45℃，反应6小时。降至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯1.5L搅拌萃取。分出有机层，以饱和食盐水洗涤2次。有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩至有固体析出止，冷却至0～5℃，滤出固体。固体以少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干得226.2g利扎曲坦(VI)，收率84％。
实施例10将所得利扎曲坦(VI)200g(0.74mol)溶于500ml热乙醇中，回流下滴加苯甲酸93g(0.76mol)溶于170ml乙醇的溶液，滴完后继续回流30分钟。冷却至0～5℃搅拌30分钟。滤出固体，以少量乙醇洗涤得266.8g苯甲酸利扎曲坦(I)粗品，收率92.1％。
粗品经乙醇重结晶得到苯甲酸利扎曲坦(I)精品259.9g，收率97.4％，m.p.178～180℃。
实施例11将所得利扎曲坦(VI)200g(0.74mol)溶于500ml 3∶1(v/v)乙醇-乙醚热溶液中，回流下滴加苯甲酸93g(0.76mol)溶于170ml乙醇的溶液，滴完后继续回流30分钟。冷却至0～5℃搅拌30分钟。滤出固体，以少量乙醇洗涤得269.2g苯甲酸利扎曲坦(I)粗品，收率92.9％。
粗品经乙醇重结晶得到苯甲酸利扎曲坦(I)精品262.4g，收率97.5％，m.p.178～180℃。
权利要求
1.一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于按以下步骤进行①以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；②将4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；③将3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。
2.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤①中加合反应的反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～1小时；4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。
3.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的醇-水混合溶液为体积比为2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或体积比为2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。
4.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的催化剂为磷酸氢二钠或多聚磷酸，浓硫酸。
5.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中中和用的碱为氢氧化钠或碳酸钾；萃取用的溶剂为乙酸乙酯或氯仿，二氯甲烷。
6.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的反应温度为75℃～85℃，反应时间为4～6小时；反应物的摩尔比为4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐＝1～1.3∶1。
7.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的二甲胺为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％；其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。
8.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵，三乙基苄基氯化铵。
9.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的反应温度为35℃～50℃，反应时间为4.5～8小时。
10.按权利要求1所述一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤④中的溶剂为乙醇或体积比为3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶剂。
全文摘要
一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属化学制药技术领域，主要按以下步骤进行①以4－氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4－氯丁烷－1，1－二磺酸钠；②将4－氯丁烷－1，1－二磺酸钠与1－(4－肼基苯基)甲基－1，2，4－三氮唑盐酸盐在醇－水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3－(2－氯乙基)－5－(1H－1，2，4－三氮唑－1－基甲基)－1H－吲哚；③将3－(2－氯乙基)－5－(1H－1，2，4－三氮唑－1－基甲基)－1H－吲哚与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。本发明制备条件温和，操作简易，成本低，适合于工业化生产。
文档编号C07D403/06GK101085771SQ20071006958
公开日2007年12月12日 申请日期2007年7月17日 优先权日2007年7月17日
发明者石岳崚, 陶伟峰, 谢立龙, 樊友斌, 吕建国, 邓莉平 申请人:浙江苏泊尔制药有限公司