专利名称：一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。
背景技术：
用于制备苯甲酸利扎曲坦的关键中间体是一种化学名称为l-(4-胺基苯基)甲
基-l，2，4-三唑，具有如下通式II的化合物
II 目前共有四种l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑的制备方法见诸文献报道。 默克公司于1993年申请的欧洲专利EP0573221中公开了一种该中间体的制备方
法，其合成路线如下
甲酸铵 i
_ 10%Pd/CI II 该制备方法的优点是产率很高，但缺点是后处理时使用了大量的有机溶剂，因此需要反复地进行萃取洗涤，所以操作过程比较繁琐。 默克公司于1993年在美国专利US5298520以及其它的专利、文献中公开了另一种
该中间体的制备方法，其合成路线如下
H2,稀盐酸
10o/oPd/C
i n 该制备方法的优点是产率很高，但缺点是反应过程中需要使用氢气，并且反应是
在高压条件下进行，因此操作时潜在的危险性比较大，而且对设备的要求较高，所以不适于普通工厂进行生产。《江苏药学与临床研究杂志》2006， 14(6) ，375 377中报道了第三种该中间体的
制备方法，其合成路线如下
3铁粉
N02
I II
虽然该制备方法使用的铁粉比较便宜，收率也比较高，但缺点是后处理过程中将 溶液调至碱性后会形成絮状物，从而使萃取变得困难。Matrix Laboratories LTD申请的美国专利US0062550中报道了第四种该中间体
的的制备方法，其合成路线如下
H2, Raney-Ni
I II
该制备方法的优点是产率较高，但缺点是反应过程中需要使用氢气，并且反应是 在高压条件下进行，因此操作时潜在的危险性比较大，而且对设备的要求较高，所以不适于 普通工厂进行生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作安全简便、易纯化、产品的纯
度和收率高，并且对设备的要求较低的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。 为了达到上述目的，本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法包括按顺序
进行的下列步骤 1)在冰浴或者室温条件下将氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物与浓盐酸按比例混 合成混合液； 2)在上述混合液中按比例加入l-(4-硝基苯基)甲基_1，2，4-三唑，并将温度升 至60。C，以使氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物与l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑在此 温度下进行反应； 3)反应结束后，在冰浴或者室温条件下用氢氧化钠溶液将上述反应液的pH值调 至强碱性； 4)用极性溶剂萃取上述反应液，然后合并有机相，之后将有机相脱溶而得到 l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑粗品； 5)用极性溶剂对上述粗品进行重结晶，得到纯度大于90%的l-(4-胺基苯基)甲 基-l，2，4-三唑。 所述的步骤l)中氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物与浓盐酸的用量比为 lg : 0.5 50ml。 所述的步骤2)中l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑与氯化亚锡或者氯化亚锡 二水合物的用量比为lmol : l 20mol。
所述的步骤3)中的强碱性为pH > 10。 所述的步骤4)中的极性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙 酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种。 所述步骤5)中的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二 甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基 醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一 种或多种，或者上述某种溶剂或它们的混合物与石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、异己烷的 混合物。 本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法是使用氯化亚锡或者氯化亚锡 二水合物和浓盐酸将l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑还原而得到l-(4-胺基苯基)甲 基l，2，4-三唑，该产物是用于制备苯甲酸利扎曲坦的重要中间体。本制备方法具有操作安 全简便、易纯化、产品的纯度和收率高、杂质含量低，并且对设备的要求较低等优点。另外， 由中间体合成的苯甲酸利扎曲坦的纯度可达到99.5%以上，单一杂质的含量小于0. 1%。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法进行详 细说明。
实施例1 : 于冰浴条件下，在装有回流冷凝管、温度计和配有电动搅拌器的250ml烧瓶中放 入34g氯化亚锡二水合物(0. 15mol)和45ml浓盐酸，然后将温度降至5。C以下，之后加入 10. 2g (0. 05mol) 1- (4-硝基苯基)甲基-1 ， 2， 4-三唑，加完后撤去冰浴，待溶液温度缓慢升 至6(TC时，溶液中仍有部分固体不溶解，加热维持在60°C 30分钟，以使固体全部溶解，然 后停止加热，冷至室温，之后在冰浴条件下用40%浓度的氢氧化钠溶液将反应液的pH值调 至13左右，然后用200mlX3次乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，之后用无水硫酸钠进行 干燥，脱去溶剂，得到7. 7g固体状l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑粗品，之后用25ml 异丙醇在回流状态下将上述粗品全部溶解，冷至室温，析出固体，抽滤，干燥而得到6. lg l-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑，产率为70%， HPLC纯度为95%。上述反应的反应式
如下
实施例2 : 于冰浴条件下，在装有回流冷凝管、温度计和配有电磁搅拌器的50ml烧瓶中放 入2. 3g氯化亚锡二水合物(O.Olmol)和4. 5ml浓盐酸，然后将温度降至5°C以下，加入 lg(O. 005mol) 1_(4-硝基苯基)甲基-1， 2， 4-三唑，加毕撤去冰浴，待溶液温度缓慢升至 6(TC时，溶液中仍有部分固体不溶解，加热维持在60°C 30分钟，以使固体全部溶解，然后停 止加热，冷至室温，在冰浴条件下用40%的氢氧化钠溶液将反应液的pH值调至13左右，然 后用10ml X 3次乙酸异丁酯萃取反应液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，脱溶，得 到0. 42g固体状1- (4-胺基苯基)甲基-1 ， 2， 4-三唑粗品，之后用5ml异丁醇在回流状态下 将上述粗品溶解，冷至室温，析出固体，抽滤，干燥而得到0.31g l-(4-胺基苯基)甲基-1， 2，4-三唑，产率为35%， HPLC纯度为93%。
实施例3 : 于冰浴条件下，在装有回流冷凝管、温度计和配有电动搅拌器的500ml烧瓶中放 入226g氯化亚锡二水合物(lmol)和1000ml浓盐酸，然后将温度降至5°C以下，之后加入 10. 2g(0. 05mol) 1_(4-硝基苯基)甲基-1， 2， 4-三唑，加完后撤去冰浴，待溶液温度缓慢 升至6(TC时，溶液中仍有部分固体不溶解，加热维持在6(TC反应30分钟，以使固体全部溶 解，然后停止加热，冷至室温，之后在冰浴条件下用40%浓度的氢氧化钠溶液将反应液的 pH值调至13左右，然后用400mlX3次乙醚萃取反应液，合并有机相，之后用无水硫酸钠 进行干燥，脱去溶剂，得到6. 5g固体状1-(4-胺基苯基)甲基-1， 2，4-三唑粗品，之后用 20ml 二氯甲烷在回流状态下将上述粗品全部溶解，冷至室温，析出固体，抽滤，干燥而得到 5. lgl-(4-胺基苯基)甲基-l，2，4-三唑，产率为58. 6%， HPLC纯度为97%。
实施例4 : 在装有温度计，配有电动搅拌器的2升烧瓶中加入209g中间体II、850ml水和 345ml浓盐酸，冰盐浴控制反应液的温度低于5°C，向上述溶液中滴加由93g亚硝酸钠和 120ml水组成的溶液。滴加过程中控制温度低于5°C ，滴加完毕后在0 5°C的温度下搅拌 反应1小时，保存此溶液。在氮气保护的5升四口瓶中加入380g亚硫酸钠和1200ml水， 控制温度在5 l(TC，将上述制得的重氮盐溶液滴加到此溶液中，滴加过程中控制温度在 5 l(TC之间，滴加完毕后，升温至7(TC反应3小时，向反应液中滴加入300ml浓硫酸，控制 温度在70 8(TC之间，反应2小时，降温至2(TC，滴加入4-(N， N-二甲氨基)丁醛縮二甲 醇，滴毕，升温至9(TC反应1小时，冷至室温，硅藻土过滤，将滤液用60%的氢氧化钠溶液调 pH = 11 12。用700mlX3乙酸乙酯萃取滤液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，脱 溶，得到粗品，将粗品用200g硅胶过柱，收集含有产物的馏分，脱溶，得到利扎曲坦，将得到 的利扎曲坦溶于无水乙醚中，与苯甲酸成盐，重结晶得到80g苯甲酸利扎曲坦纯品，HPLC纯 度为99. 79 % ，最大单杂0. 06 % 。上述反应的反应式如下
TM 对比例1 : 在装有回流冷凝管、温度计和配有电动搅拌器的1升烧瓶中放入 30g (0. 147mol) 1- (4-硝基苯基)甲基_1 ， 2， 4-三唑、300ml水禾口 30ml浓盐酸，加热至60°C 。 然后分批加入16. 8g(0. 3mo1)铁粉，加完铁粉后继续反应2小时。反应结束后冷至室温，
6用硅藻土过滤反应液，然后向滤液中滴加氨水，将滤液调至碱性，得到白色的絮状物，用乙 酸乙酯萃取反应液两次，合并萃取得到的有机相，再用硅藻土过滤，然后用饱和食盐水洗涤 有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，脱除溶剂，得到产品17. 9g，产率为70%， HPLC纯度为 54%。上述反应的反应式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
权利要求
一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法包括按顺序进行的下列步骤1)在冰浴或者室温条件下将氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物与浓盐酸按比例混合成混合液；2)在上述混合液中按比例加入1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑，并将温度升至60℃，以使氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物与1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑在此温度下进行反应；3)反应结束后，在冰浴或者室温条件下用氢氧化钠溶液将上述反应液的pH值调至强碱性；4)用极性溶剂萃取上述反应液，然后合并有机相，之后将有机相脱溶而得到1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品；5)用极性溶剂对上述粗品进行重结晶，得到纯度大于90％的1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑。
2. 根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于所述的步 骤l)中氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物与浓盐酸的用量比为lg : 0.5 50ml。
3. 根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于所述的步 骤2)中l-(4-硝基苯基)甲基-l，2，4-三唑与氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物的用量比 为lmol : 1 20mol。
4. 根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于所述的步 骤3)中的强碱性为pH^ 10。
5. 根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于所述的步 骤4)中的极性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲 基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋 喃中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于所述步骤5)中的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N， N-二甲基甲酰胺、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、 异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，或者上 述某种溶剂或它们的混合物与石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、异己烷的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。该制备方法是使用氯化亚锡或者氯化亚锡二水合物和浓盐酸将1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑还原而得到1-(4-胺基苯基)甲基1，2，4-三唑，该产物是用于制备苯甲酸利扎曲坦的重要中间体。本制备方法具有操作安全简便、易纯化、产品的纯度和收率高、杂质含量低，并且对设备的要求较低等优点。另外，由中间体合成的苯甲酸利扎曲坦的纯度可达到99.5％以上，单一杂质的含量小于0.1％。
文档编号C07D249/00GK101735161SQ20091024489
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者宋洪海, 白振锋, 裴江, 邹阳, 陈伟 申请人:天津市炜杰科技有限公司