专利名称：脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂的制作方法
脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂本发明要求2009年10月23日提交的美国临时申请61/254，291、2009年10月23日提交的美国临时申请61/254，293，以及2009年10月23日提交的美国临时申请61/254，296的优先权，以上全部在此整体引入并作參考。本发明公开总的涉及包括脂肪酸油混合物，以包衣胶囊或包衣片剂形式，适于ロ服给药的组合物和预浓缩物，及其使用方法。本发明公开的所述胶囊和片剂可给予受试者用于治疗性治疗和/或调节至少ー种健康问题，包括例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育(neuronal development)、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期(post myocardialinfarction, Ml)。对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超速离心分为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂 蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高水平的总胆固醇(total-C) ,LDL-C和载脂蛋白B (用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的发展有夫。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关，并且与HDL-C水平负相关。另外，研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III(NCEPATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为ー种治疗目的。ω-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。海产品油，通常也指鱼油，是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA))的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症)的风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。ω-3脂肪酸还可以降低血清甘油三酷，增加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝血因子VII -磷脂复合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副作用。已研发了若干种ω-3脂肪酸制剂。例如，ω-3脂肪酸油混合物的ー种形式是从鱼油得到的长链、多不饱和的ー级(primary) ω-3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和ΕΡΑ，例如以商标Omacor ./Lovaza /Zodin象/Seacor 销售的商品。參见，例如，美国专利5，502，077,5, 656，667,5, 698，594 和 7，732，488。特别地，每 IOOOmg 的 Lovaza 胶囊含有至少90%的ω-3脂肪酸こ酷(84%的EPA/DHA)、约465mg EPAこ酯和约375mg DHAこ酷。然而，证据表明至少达到C24的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于肝脏、成纤维细胞与脑中，在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中，脂肪酸可被再还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合，但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞膜(例如肠壁细胞膜)。因此，羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸，并且更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流，酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽管血浆酶可能不会将酯足够快地水解，然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多不饱和脂肪酸的こ酯也可在体内水解为游离羧酸。因此，本领域仍然需要改善释放和增强ω-3脂肪酸在体内的增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收，并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。应当理解，无论是此前的概述还是此后的详述，都只是示例性和解释性的，且对本发明并非限制性的。本发明公开涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物组合物，其含有脂肪酸油混合物和至少ー种游离脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA的形式选自こ酷和甘油三酷；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂或营养补充剂组合物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种游离脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含相对于所述预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式；相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种游离脂肪酸，其包括以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约80%至约88%的EPA和 DHA，其中所述EPA和DHA为游离脂肪酸形式；和相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％至约40重量％的至少ー种表面活性剤，其选自聚山梨酯20 ;其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含相对于所述预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式；相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种游离脂肪酸，其选自油酸；和相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％至约40重量％的至少ー种表面活性剤，其选自聚山梨酯20 ;其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含相对于所述预浓缩物的重量为约65重量％至约75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式；相对于所述预浓缩物的重量为约15重量％至约20重量％的至少ー种游离脂肪酸，其选自油酸；和相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种表面活性剤，其选自聚山梨酯20 ;其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含相对于所述预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式；相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种游离脂肪酸，其包括以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约80%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为游离脂肪酸形式；和相对于所述预浓缩物的重量为约40重量％至约50重量％的至少两种表面活性剤，其选自聚山梨酯20和卵磷脂；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含相对于所述预浓缩物的重量为约60重量％至约70重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式；和相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％至约40重量％的至少两种表面活性剤，其选自聚山梨酯20和卵磷脂；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含相对于所述预浓缩物的重量为约75重量％至约85重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式；和相对于所述预浓缩物的重量为约15重量％至约25重量％的至少ー种表面活性剤，其选自聚山梨酯80 ;其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂或营养补充剂预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；且其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。
本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物组合物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种游离脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣，所述药物组合物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣，所述药物预浓缩物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。本发明公开还涉及自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统 (SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，所述药物预浓缩物包含脂肪酸油混合物至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣，且其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂，所述递送系统用于治疗至少一种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式，其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣，所述药物预浓缩物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。本发明公开还涉及自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含药物预浓缩物，所述药物预浓缩物包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式，其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣，且其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂，所述递送系统用于治疗至少一种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。本发明公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣，所述药物预浓缩物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
本发明公开还涉及自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含药物预浓缩物，所述药物预浓缩物包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣，且其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂，所述递送系统用于治疗至少一种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
图I显示预浓缩物A-L的粘度。图2显示预浓缩物A-F、I和J在胃介质和肠介质中的平均粒度分布。图3显示在胃介质中对预浓缩物A四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的 读数。图4显示在胃介质中对预浓缩物B四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图5显示在胃介质中对预浓缩物C四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图6显示在胃介质中对预浓缩物D四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图7显示在胃介质中对预浓缩物E四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图8显示在胃介质中对预浓缩物F四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图9显示在胃介质中对预浓缩物I四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图10显示在胃介质中对预浓缩物J四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图11显示在肠介质中对预浓缩物A四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图12显示在肠介质中对预浓缩物B四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图13显示在肠介质中对预浓缩物C四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图14显示在肠介质中对预浓缩物D四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图15显示在肠介质中对预浓缩物E四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图16显示在肠介质中对预浓缩物F四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图17显示在肠介质中对预浓缩物I四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图18显示在肠介质中对预浓缩物J四次连续测量的Malvern zetasizer粒度仪的读数。图19表示在Omaeor 的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图20表不对于Omacorll'在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图21表示对于Omacor 在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解
率。 图22表示在预浓缩物A的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图23表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图24表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图25表示在预浓缩物B的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图26表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图27表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图28表示在预浓缩物C的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图29表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图30表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图31表示在预浓缩物D的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图32表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图33表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图34表示在预浓缩物E的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出现。图35表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图36表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图37显示实施例14中EPA的总脂质浓度的血浆浓度-时间曲线。图38显示给药如实施例22所述的包衣片剂和未包衣片剂后随时间的EPA血清浓度。图39显示给药如实施例22所述的包衣片剂和未包衣片剂后随时间的DHA血清浓度。
具体实施例方式下文将更详细地公开本发明的特定方面。此处阐明本申请中使用的术语和定义，这些术语和定义用于表示在本发明之内的含义。在这里和上文中參考的专利和科学文献在此引入并作參考。术语和定义若与引入參考中的术语和/或定义相冲突，以本文为准。単数形式“ー种”、“ー个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有指出。 术语“约”和“约”表示与提到的数字或数值近似相同。这里所用的术语“约”和“约”通常应理解为落在特定数量、频率或数值的土 10%范围内。本文中使用的术语“用药”或“给药”是指(I)医药卫生从业者或其授权的代理或 遵照其指导，对根据本发明的组合物进行提供、给予、配制和/或开处方，以及(2)患者或受试人本人摄入、摄食或使用根据本发明的组合物。本发明公开提供包括脂肪酸油混合物和至少ー种游离脂肪酸的药物组合物和补充剂组合物，其配制为胶囊，例如，明胶胶囊和片剂，其可能被包衣。本发明还公开包括脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剂的预浓缩物。在ー些实施方式中，所述预浓缩物包含脂肪酸油混合物、至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性齐U。本发明的预浓缩物与水性介质混合时可产生平均粒径低或极低的分散体。该分散体可描述为纳米乳、微乳或乳剤。例如，在药物递送时，所述预浓缩物被认为可以与胃液或其它生理溶液产生分散体，生成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。脂肪酸油混合物本发明的组合物含有至少ー种脂肪酸油混合物。所述脂肪酸油混合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)。这里所用的术语“脂肪酸油混合物”包括脂肪酸，例如不饱和的(如单不饱和的、多不饱和的)或饱和的脂肪酸，以及药学上可接受的酷、游离酸、単-、ニ-或三-甘油酷、衍生物、缀合物、前体、盐，以及它们的混合物。在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含选自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸(如ω-3脂肪酸)。在其它实施方式中，所述脂肪酸油混合物的脂肪酸为游离酸形式。术语〃ω-3脂肪酸〃包括天然的和合成的ω-3脂肪酸，以及药学上可接受的酷、游离酸、三-甘油酷、衍生物、缀合物(參见例如Zaloga等人，美国专利申请2004/0254357 ；以及Horrobin等人，美国专利6，245，811，各自在此引入并作參考)、前体、盐，以及它们的混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于ω-3多不饱和长链脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十ニ碳六烯酸(DHA)、α -亚麻酸(ALA)、ニ^^一碳五烯酸(HPA)、二十ニ碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(stearidonic acid,STA) ; ω-3脂肪酸与甘油的酷，例如单-、ニ-或三-甘油酷；以及ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇和/或叔醇的酷，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸こ酷。根据本发明的ω-3脂肪酸、酷、甘油三酷、衍生物、缀合物、前体、盐和/或它们的混合物，可以以纯形式和/或油的成分的形式使用，所述油例如海产品油(海产品油)(例如鱼油和纯化的鱼油浓缩物)、藻类油(algae oil)、微生物油(algae oil)和植物油(plant-based oil)。在本发明的一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如，在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物含有选自こ酯和甘 油三酯形式的EPA和DHA。在其它实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含游离酸形式的EPA和DHA。本发明的脂肪酸油混合物还可含有至少ー种EPA和DHA以外的脂肪酸。所述的脂肪酸实例，包括但不限干EPA和DHA以外的ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。例如，在本发明的一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物含有至少ー种EPA和DHA以外的脂肪酸，其选自α -亚麻酸(ALA)、ニi^一碳五烯酸(HPA)、二十ニ碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(STA)。在一些实施方式中，所述的至少ー种EPA和DHA以外的脂肪酸选自亚油酸，Y-亚麻酸(GLA)，花生四烯酸(AA )，二十ニ碳五烯酸(即osbond酸)，以及它们的混合物。在一些实施方式中，所述至少ー种EPA和DHA以外的脂肪酸为选自こ酯和甘油三酯的形式。在其它实施方式中，所述至少ー种EPA和DHA之外的脂肪酸为游离酸形式。本发明涉及的其它脂肪酸或其混合物(脂肪酸油混合物)的实例，包括但不限于欧洲药典ω-3こ酷90和纯化的海产品油、例如欧洲药典ω-3酸甘油三酷、欧洲药典ω-3酸こ酯60、欧洲药典ω-3酸专题中的富含鱼油(Fish Oil Rich)和/或例如美国药典鱼油专题中规定的脂肪酸。适于本发明的脂肪酸油混合物(含有不同的脂肪酸)的市售商品实例包括但不限于Incromega co-3 海产品油浓缩物，例如 Incromega TG7010SR、Incromega E7010SR、Incromega TG6015、 Incromega EPA500TG SR、 Incromega E400200SR、 Incromega E4010、 Incromega DHA700TG SR、 Incromega DHA700E SR、 Incromega DHA500TG SR、Incromega TG3322SR、 Incromega E3322SR、 Incromega TG3322、 Incromega E3322、Incromega Trio TG/EE(Croda International PLC, Yorkshire, England) ;EPAX2050TG、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX 1050TG、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG 和EPAX4020EE (EPAX 是挪威公司 Austevoll Seafood ASA 的全资子公司)；Omacor /Lovaza / /odin.和 Seaeor 完成的药物产品，K85EE 以及 AGP 103 (Pronova BioPharmaNorge AS) ；MEG-3 EPA/DHA 鱼油浓缩物(Ocean Nutrition Canada) ；DHA FNO “功能性营养油(Functional Nutritional Oil)”和 DHA CL “清液(Clear Liquid) ”(Lonza)；Superba 憐奸油(Aker) ;Martek 生产的含 DHA 的 ω-3 产品；Neptune 憐虫下油(Neptune)；MMlers生产的鱼肝油产品和抗反流(anti-reflux)鱼油浓缩物(TG) ;Lysico-3鱼油；Seven Seas Triomega 鱼肝油混合物(Seven Seas) ；Fri Flyt ω -3 (VesterMens);以及Epadel (Mochida)。这些市售的具体实例提供了多种ω-3脂肪酸、组合以及酯基转移エ艺或制备方法导致的其它成分，其中所述エ艺或制备方法是为了从多种来源(例如海产品、藻类、微生物和植物来源)得到ω-3脂肪酸。根据本发明的脂肪酸油混合物可来自动物油和/或非动物油。在本发明的ー些实施方式中，所述脂肪酸油混合物来自至少ー种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。海产品油包括，例如，鱼油、磷奸油以及来自鱼的脂类组分。植物油包括，例如，亚麻籽油、低芥酸菜子油(canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括,例如，Martek的产品。在本发明的至少ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物来自海产品油，例如鱼油。在至少ー个实施方式中，所述海产品油为纯化的鱼油。
在本发明的一些实施方式中，脂肪酸油混合物中的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酷化，例如形成烷基酷。所述烷基酯可包括但不限于こ酯、甲酷、丙酯和丁酷，及其混合物。在其它实施方式中，所述脂肪酸选自甘油一酷、甘油ニ酯和甘油三酷。在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物是通过将脂肪鱼物种的体油(例如来自鲂鱼(anchovy)或鲔鱼(tuna)的油)进行酯交換，以及随后物理化学纯化工艺(包括尿素分离然后分子蒸馏)而得到的。在一些实施方式中，所述粗制油混合物也可以进行汽提エ艺，以在酯交換之前减少环境污染物和/或胆固醇的量。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物是通过使用超临界CO2提取或色谱技术而获得，例如从鱼油浓缩物中浓缩ー级EPA和DHA。本发明公开包括的以甘油三酯形式的脂肪酸的商品化实施方式包括但不限于K85TG(Pronova BioPharma Norge AS)。本发明公开包括的以こ酯形式的脂肪酸的商品化实施方式包括但不限于K85EE (PronovaBioPharma Norge AS)。 在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物通过水解こ酯形式的脂肪酸油混合物获得。本发明公开包括的以游离酸形式的脂肪酸的商品化实施方式包括但不限于K85FA(Pronova BioPharma Norge Abノ。在本发明的一些实施方式中，脂肪酸油混合物的至少ー种ω-3脂肪酸具有顺式构型。实例包括但不限于(全-Ζ)_9，12，15-十八碳三烯酸(ALA)、(全-Ζ)-6，9，12，15-十八碳四烯酸(STA)、(全-Ζ)-11，14，17-二十碳三烯酸(ETE)、(全-Ζ)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Ζ)_4，7，10，13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)、(全-Ζ)-8，11，14，17-二十碳四烯酸(ETA)、(全-Ζ)_7，10，13，16，19-二十ニ碳五烯酸(DPA)、(全-Z)-6，9，12，15，19- ニイ^一碳五烯酸(HPA)；(全-Z)-5，8，11，14- 二十碳四烯酸、(全-Z)-4，7，10, 13，16- 二十ニ碳五烯酸(osbond酸)、(全-Z) -9, 12-十八碳ニ烯酸(亚油酸)、(全-Z)-5，8，11，14-二十碳四烯酸(AA)、(全-Z)-6，9，12-十八碳三烯酸(GLA) ; (Z)-9-十八碳烯酸(油酸)、13 (Z)-二十ニ碳烯酸(芥酸)、(R-(Z) )-12-羟基-9-十八碳烯酸(蓖麻油酸)。在本发明的一些实施方式中，脂肪酸油混合物的EPA = DHA重量比范围为约1:10至约10:1,约1:8至约8:1,约1:6至约6:1,约1:5至约5:1,约1:4至约4:1,约1:3至约3: 1，或约1:2至约2:1。在至少ー个实施方式中，脂肪酸油混合物的EPA = DHA重量比范围为约1:2至约2:1。在至少ー个实施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:1至约2:1。在至少ー个实施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约I. 2至约
I.3。在本发明公开的ー些实施方式中，所述组合物和/或预浓缩物包含ー种或多种以游离酸形式的脂肪酸或其混合物。不受理论限制，相信以游离酸形式的脂肪酸可以增强或改善体内的脂解作用。例如，加入至少ー种以游离酸形式的脂肪酸可增强或改善脂肪酸酷和/或甘油三酯互变为游离脂肪酸形式，以高效摄取。游离脂肪酸可例如提供体内脂肪酸的增强或改善的水解、溶解、生物利用、吸收或其任意組合。游离脂肪酸的实例包括但不限于以游离酸形式的多不饱和脂肪酸，例如EPA、DHA、α-亚麻酸(ALA)、ニ i^ 一碳五烯酸(ΗΡΑ)、二十ニ碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)、亚麻酸、Y-亚麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、osbond酸、油酸、蓖麻油酸、芥酸，及其混合物。在本发明公开的ー些实施方式中，所述组合物包含选自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物和至少ー种游离脂肪酸，例如至少ー种游离脂肪酸包含以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计至少80%的ω-3脂肪酸，例如以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。在一些实施方式中，所述组合物包含选自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物，和至少ー种选自油酸、蓖麻油酸、亚麻酸和芥酸的游离脂肪酸。在一个实施方式中，所述至少一种游离脂肪酸包含油酸或亚麻酸。在一些实施方式中，所述至少一种游离脂肪酸包含以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计至少75%的EPA和DHA。例如，在一些实施方式中，所述至少一种游离脂肪酸包含以所述至少一种游离脂肪酸的重量计至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％或至少95重量％的EPA和DHA。在一些实施方式中，所述至少一种游离脂肪酸包含以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约80%的EPA和DHA，例如约85%、约90%、约95%，或之间任意数值。所述至少ー种游离脂肪酸可以以纯化形式使用和/或作为油的ー个成分，例如，以海产品油(例如,鱼油和纯化的鱼油浓缩物)、微生物油和植物油。 在一些实施方式中，所述至少一种游离脂肪酸包含以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约75%至约95%的EPA和DHA，例如约75%至约90%、约75%至约85%、约75%至约80%、约80%至约95%、约80%至约90%、约80%至约85%、约85%至约95%、约85%至约90%，还例如，约90%至约95重量％，或之间任意数值的EPA和DHA。在至少ー个实施方式中，所述至少一种游离脂肪酸包含以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约80%至约85%的EPA和DHA,例如以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约80重量％至约88重量％ (例如约84%)的EPA 和 DHA。药物在本发明的一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物作为活性药物成分(API)。在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物以药学上可接受的量存在。这里所用的术语“药学上有效的量”是指足以治疗(例如減少和/或减轻症状、病症等)有此需要的受试者至少ー种健康问题的量。在至少ー些本发明的实施方式中，所述脂肪酸油混合物不含其它的活性成分。当组合物为药物组合物时，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA。例如，在一个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量计至少85%、至少90%或至少95%。在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%的EPA和DHA，例如包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约85%、约90%、约95%，或之间任意数值。例如，在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约75%至约95%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量计约75%至约90%、约75%至约88%、约75%至约85%、约75%至约80%、约80%至约95%、约80%至约90%、约80%至约85%、约85%至约95%、约85%至约90%、且又例如约90%至约95%的EPA和DHA，或之间任意数值。在至少ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约85%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%，例如约84%ο
在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少95%的EPA或DHA，或者EPA和DHA。在一个实施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有其它ω-3脂肪酸。例如，本发明包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。在一个实施方式中，例如，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约75%至约88%的EPA和DHA，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约75%至约88%的EPA和DHA，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸，且其中所述脂肪酸油混合物含有α -亚麻酸(ALA)。在一个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA，并且还含有二十ニ碳五烯酸(DPA)。·在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA，并且还包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约1%至约4%的(全-Z ω -3) -6，9，12，15，18- ニイ^一碳五烯酸(HPA)。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的EPA和DHA ;和以所述脂肪酸油混合物的重量计1%至约4%的EPA和DHA以外的脂肪酸，其中所述EPA和DHA以外的脂肪酸具有C2(l、C21或C22碳原子。在一个实施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP 103 (PronovaBioPharma Norge AS)。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有K85TG (PronovaBioPharma Norge AS)。在另一个实施方式,所述脂肪酸油混合物可含有K85FA (BioPharmaNorge AS)。在本发明公开的一些实施方式中，所述药物组合物提供增强的生物利用度，例如生物利用度提高超过约40%，例如，约80%。EPA 和 DHA 产品在至少ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA，这之中至少95%是EPA。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，这之中至少95%是EPA。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少90%的EPA和DHA，这之中至少95%是EPA。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA，这之中至少95%是DHA。例如，在一个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，这之中至少95%是DHA。在另ー个实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少90%的EPA和DHA，这之中至少95%是DHA。补充剂本发明还提供食品补充剂或营养补充剂，其含有脂肪酸油混合物，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计少于75%的EPA和DHA。在一些实施方式中，例如，所述脂肪酸油包含以所述脂肪酸油混合物的重量计少于70%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量计少于65%、少于60%、少于55%、少于50%、少于45%、少于40%或甚至少于35%。在一些实施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量计约30%至约75%、约30%至约70%、约30%至约65%、约30%至约55%、约30%至约50%、约30%至约45%、约30%至约40%，且又例如约30%至约35%的EPA和DHA。表面活性剂/预浓缩物本发明公开提供预浓缩物组合物，其中所述术语“预浓缩物”是指含有至少ー种脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剂的组合物。在一些实施方式中，例如，所述预浓缩物包含选自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物，至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性齐U。在其它实施方式中，所述预浓缩物包含以游离酸形式的脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤。在另ー个实施方式中，所述预浓缩物包含选自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤。 表面活性剂可以，例如，降低液体的表面张カ或降低两种液体之间的表面张力。例如，根据本发明，表面活性剂可降低脂肪酸油混合物和水溶液之间的表面张カ。从化学上讲，表面活性剂是具有至少ー个亲水性部分和至少ー个疏水性(即亲脂性)部分的分子。表面活性剂的性质可反映于表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)值，其中所述HLB值是表面活性剂亲水性与亲脂性比较的量度。HLB值的范围通常在O到20之间，其中，HLB值为O表示高亲水性，而HLB为20表示高亲脂性。表面活性剂常常与其它表面活性剂组合使用，其中HLB值是叠加的。表面活性剂混合物HLB值可按如下计算HLBa (表面活性剂A的百分数)+HLBb (表面活性剂B的百分数)=HLBa+b表面活性剂通常分为离子型表面活性剂(例如阴离子型或阳离子型表面活性剂)，以及非离子型表面活性剤。若表面活性剂包含两种相反电荷的基团，该表面活性剂命名为两性离子表面活性剤。其它类型表面活性剂包括，例如，磷脂。在本发明的至少ー个实施方式中，所述组合物含有至少ー种表面活性剤，其选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剤。适于本发明的非离子型表面活性剂的非限制性实例在下面陈述。Ph.imnicx,表面活性剤，是由中心的疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(氧化丙烯)))与每侧的亲水性聚合物(聚氧こ烯(聚(氧化こ烯)))构成的非离子型共聚物。市售可得的多种产品列于表I。表I :Pluronic 表面活性剂的实例
权利要求
1.以明胶胶囊或片剂形式的药物组合物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー种游离脂肪酸； 其中所述明胶胶囊或片剂包括至少ー种包衣。
2.权利要求I的组合物，其中所述至少一种包衣选自肠溶衣、底层、顶层，及其组合。
3.权利要求2的组合物，其中所述明胶胶囊包括至少ー种肠溶衣。
4.权利要求2的组合物，其中所述明胶胶囊包括至少ー种肠溶衣和在所述肠溶衣之上的至少ー种顶层。
5.权利要求2的组合物，其中所述明胶胶囊包括至少ー种肠溶衣和在所述明胶胶囊壁与所述肠溶衣之间的至少ー种底层。
6.权利要求5的组合物，其中所述至少一种底层包含密封剂。
7.权利要求5的组合物，其中所述明胶胶囊在所述肠溶衣之上还包括至少ー种顶层。
8.权利要求2的组合物，其中所述片剂包括至少ー种肠溶衣。
9.权利要求2的组合物，其中所述片剂包括至少ー种肠溶衣和在所述肠溶衣之上的至少ー种顶层。
10.权利要求2的组合物，其中所述片剂包括至少ー种肠溶衣和在所述片剂表面和所述肠溶衣之间的至少ー种底层。
11.权利要求10的组合物，其中至少ー种底层包含密封剂。
12.权利要求10的组合物，其中所述片剂在所述肠溶衣之上还包括至少ー种顶层。
13.权利要求I的组合物，其中所述至少一种包衣包含至少ー种选自明胶、成膜剂、聚合物，以及共聚物的材料。
14.权利要求I的组合物，其中所述至少一种包衣包含至少ー种以下的材料明胶、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸こ酯的共聚物、甲基丙烯酸与丙烯酸こ酯的共聚物、邻苯ニ甲酸醋酸纤维素、邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷，及其混合物。
15.权利要求I的组合物，其中所述至少ー种包衣为pH-依赖型或pH-非依赖型。
16.权利要求I的组合物，其中所述至少一种包衣包含至少ー种增塑剂。
17.权利要求16的组合物，其中所述至少一种增塑剂选自柠檬酸三こ酷、三醋汀、聚こニ醇、丙ニ醇、邻苯ニ甲酸酷、山梨糖醇、甘油，及其混合物。
18.权利要求I的组合物，其中所述明胶胶囊为硬胶囊或软胶囊。
19.权利要求I的组合物，其中所述明胶胶囊填充含量的范围为约O.400g至约I. 300go
20.权利要求I的组合物，其中所述明胶胶囊填充含量的范围为约O.600g至约I. 200go
21.权利要求I的组合物，其中所述明胶胶囊填充含量的范围为约O.SOOg至约I. OOOg0
22.权利要求I的组合物，其中所述明胶胶囊或片剂在胃中释放低于30%的总EPA和DHA。
23.以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂或营养补充剂组合物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー种游离脂肪酸； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
24.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；至少ー种游离脂肪酸；和至少ー种表面活性剂； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
25.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 相对于所述预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式； 相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种游离脂肪酸，其包括以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约80%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为游离脂肪酸形式；和 相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％至约40重量％的至少ー种表面活性剂，其选自聚山梨酯20 ； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
26.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 相对于所述预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式； 相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种游离脂肪酸，其选自油酸；和 相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％至约40重量％的至少ー种表面活性剂，其选自聚山梨酯20 ； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
27.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 相对于所述预浓缩物的重量为约65重量％至约75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式； 相对于所述预浓缩物的重量为约15重量％至约20重量％的至少ー种游离脂肪酸，其选自油酸；和 相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种表面活性剂，其选自聚山梨酯20 ； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
28.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 相对于所述预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式； 相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至少ー种游离脂肪酸，其包括以所述至少ー种游离脂肪酸的重量计约80%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为游离脂肪酸形式；和 相对于所述预浓缩物的重量为约40重量％至约50重量％的至少两种表面活性剤，其选自聚山梨酯20和卵磷脂； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
29.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式；和至少ー种表面活性剂； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
30.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 相对于所述预浓缩物的重量为约60重量％至约70重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式；和 相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％至约40重量％的至少两种表面活性剤，其选自聚山梨酯20和卵磷脂； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
31.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；和至少ー种表面活性剂； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
32.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含 相对于所述预浓缩物的重量为约75重量％至约85重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为こ酯形式；和 相对于所述预浓缩物的重量为约15重量％至约25重量％的至少ー种表面活性剤，其选自聚山梨酯80 ； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
33.以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂或营养补充剂预浓缩物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；至少ー种游离脂肪酸；和 至少ー种表面活性剂； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
34.以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式；和 至少ー种表面活性剂； 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
35.以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー种表面活性剂；和 其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣。
36.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述至少一种包衣选自肠溶衣、底层、顶层，及其组合。
37.权利要求36的预浓缩物，其中所述明胶胶囊包括至少ー种肠溶衣。
38.权利要求36的预浓缩物，其中所述明胶胶囊包括至少ー种肠溶衣和在所述肠溶衣之上的至少ー种顶层。
39.权利要求37的预浓缩物，其中所述明胶胶囊包括至少ー种肠溶衣和在所述明胶胶囊壁与所述肠溶衣之间的至少ー种底层。
40.权利要求39的预浓缩物，其中所述至少一种底层包含密封剂。
41.权利要求39的预浓缩物，其中所述明胶胶囊在所述肠溶衣之上还包括至少ー种顶层。
42.权利要求36的预浓缩物，其中所述片剂包括至少ー种肠溶衣。
43.权利要求36的预浓缩物，其中所述片剂包括至少ー种肠溶衣和在所述肠溶衣之上的至少ー种顶层。
44.权利要求36的预浓缩物，其中所述片剂包括至少ー种肠溶衣和在所述片剂表面和所述肠溶衣之间的至少ー种底层。
45.权利要求43的预浓缩物，其中所述至少一种底层包含密封剂。
46.权利要求43的预浓缩物，其中所述片剂在所述肠溶衣之上还包括至少ー种顶层。
47.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述至少一种包衣包含至少ー种选自明胶、成膜剂、聚合物和共聚物的材料。
48.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述至少一种包衣包含至少ー种以下的材料明胶、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸こ酯的共聚物、甲基丙烯酸与丙烯酸こ酯的共聚物、邻苯ニ甲酸醋酸纤维素、邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷，及其混合物。
49.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述至少ー种包衣为pH-依赖型或pH-非依赖型。
50.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述至少一种包衣包含至少ー种增塑齐 。
51.权利要求50的预浓缩物，其中所述至少一种增塑剂选自柠檬酸三こ酷、三醋汀、聚こニ醇、丙ニ醇、邻苯ニ甲酸酷、山梨糖醇、甘油，及其混合物。
52.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述明胶胶囊为硬胶囊或软胶囊。
53.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述明胶胶囊填充含量的范围为约0.400g 至约 I. 300g。
54.权利要求53的预浓缩物，其中所述明胶胶囊填充含量的范围为约O.600g至约1.200go
55.权利要求54的预浓缩物，其中所述明胶胶囊填充含量的范围为约O.SOOg至约I. OOOg0
56.权利要求24-35中任ー项的预浓缩物，其中所述明胶胶囊或片剂在胃中释放低于30% 的总 EPA 和 DHA。
57.权利要求24、29、31和33-35中任ー项的预浓缩物，其中所述至少ー种表面活性剂选自聚山梨酷20、聚山梨酷40、聚山梨酷60、聚山梨酷80，及其混合物。
58.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含权利要求24-32中任一项的药物预浓缩物，其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
59.ー种治疗有此需要的受试者中治疗至少ー种健康问题的方法，其包括向该受试者给药权利要求24-32中任一项的药物预浓缩物，其中所述至少ー种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
60.以明胶胶囊或片剂形式的药物组合物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种游离脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣，所述药物组合物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
61.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣，所述药物预浓缩物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
62.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，所述药物预浓缩物包含脂肪酸油混合物、至少ー种游离脂肪酸和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣，且其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂，所述递送系统用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
63.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式，其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣，所述药物预浓缩物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
64.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含药物预浓缩物，所述药物预浓缩物包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为游离酸形式，其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣，且其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂，所述递送系统用于治疗至少一种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
65.以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣，所述药物预浓缩物用于治疗至少ー种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、ネ申经元发育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
66.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含药物预浓缩物，所述药物预浓缩物包含脂肪酸油混合物和至少ー种表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明胶胶囊或所述片剂包括至少ー种包衣，且其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂，所述递送系统用于治疗至少一种选自以下的健康问题异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
67.权利要求61、63和65中任ー项的预浓缩物，其中所述至少ー种表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，及其混合物。
全文摘要
本发明涉及以包衣胶囊或包衣片剂的形式、适于口服给药的包括脂肪酸油混合物和至少一种游离脂肪酸的组合物，及其使用方法。本发明还涉及以包衣胶囊或包衣片剂形式的包括脂肪酸油混合物、至少一种表面活性剂和任选地至少一种游离脂肪酸的预浓缩物，及其使用方法。所述预浓缩物能够在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
文档编号A61K31/557GK102724972SQ201080058625
公开日2012年10月10日 申请日期2010年10月22日 优先权日2009年10月23日
发明者A.米勒兹, G.伯奇, J.E.J.克莱维尼斯, P.H.奥利森, S.O.休斯特维德特 申请人:普罗诺瓦生物医药挪威公司