专利名称：用于降低眼内压的组合物和方法
用于降低眼内压的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2009年12月22日提交的美国临时申请第61/288，936号，以及2010年7月6日提交的美国临时申请第61/361，749号的优先权，所述临时申请的全文以引用的方式并入本文。领域 本文所公开的实施方案提供了降低眼内压的组合物和方法。本文所公开的组合物和方法包括比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)和噻吗洛尔(timolol)和其组合，并且特别适合于需要极大剂量的医药治疗来降低眼内压和治疗青光眼的患者。背景眼睛的许多障碍或病症都导致眼内压(IOP)的升高。例如，手术后或激光小梁切除术后的眼压过高的发作事件和青光眼都可以导致IOP的升高。根据青光眼的病因学，已将它分为原发性青光眼或继发性青光眼。原发性青光眼，也称为先天性青光眼，可以在没有其它眼部病状的情况下发生。原发性青光眼的根本原因尚不清楚。然而，已知的是，在原发性青光眼中观察到的IOP的升高是由眼睛的房水外流受阻引起。在慢性开角型原发性青光眼中，前房及其解剖结构似乎正常，但房水的排出受到阻碍。在急性或慢性闭角型原发性青光眼中，前房变浅，滤角变窄，并且虹膜可能会在施累姆氏管(canal of Schlemm)的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩大也可能逆着滤角的方向推进虹膜根部，从而造成瞳孔阻滞，导致急性发作。另外，前房角狭窄的眼睛易经历不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。继发性青光眼是由另一种预先存在的眼部疾病引起，所述眼部疾病例如而不限于葡萄膜炎、眼内肿瘤、增大性白内障(enlarged cataract)、中央视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术程序和眼内出血。因此，房水由后房外流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何干扰都会导致继发性青光眼。就所有类型的青光眼而论，这种眼部病症在所有40岁以上的人群中的发病率约为2%。很遗憾，青光眼在发展到视力迅速丧失之前，可能多年都无症状。在不建议手术的情况下，局部β -肾上腺素能受体(β -adrenoreceptor)拮抗剂传统上是治疗青光眼的首选药物。也报道了某些类花生酸及其衍生物具有降眼压活性，并已被推荐用于青光眼治理。类花生酸及其衍生物包括许多生物学上重要的化合物例如前列腺素及其衍生物。虽然前列腺素在较早期视为强效的增眼压药，但积累的证据表明一些前列腺素是高度有效的降眼压药剂，非常适合于青光眼的长期医学治理。前列腺素可以描述为前列腺烷酸的衍生物，所述前列腺烷酸具有结构式
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特别有用的降压前列腺素包括PGF2a、PGFla、PGE2a，和某些脂溶性酯如C1至仏烷基酯，例如，此类化合物的I-异丙酯。许多需要降低眼内压的患者采用如CO滅BIGAN 和GANFORT 的固定组合疗法。然而，对于一些患者来说，组合疗法并不足以降低眼内压，因而需要三重组疗法。在采用2种IOP降低剂但未能得到很好控制的患有慢性开角型青光眼或眼高压的患者中，预计所述组合效果将潜在地引起IOP的额外降低。概述本文所公开的实施方案涉及用于患有眼内压(IOP)升高的患者的利用IOP降低剂的组合的加强医药疗法。特别地，本文所公开的实施方案含有供患有IOP升高的患者使用的IOP降低剂的三重组合，其在保持安全性和耐受性的同时提供< 了优良的效力。在某些实施方案中，所述患者或受试者是人。比马前列素是强效的降眼压剂(Cantor, 2001; Sherwood等，2001 )。它是结构上与前列腺素F2 a (PGF2 α )相关的合成前列腺酰胺，其选择性地模拟称为前列腺酰胺的生物合成物质的作用。比马前列素通过增加通过小梁网的房水外流和增强葡萄膜巩膜外流来降低人的I0P(Brubaker等，2001)。酒石酸溴莫尼定是α-2肾上腺素能受体激动剂，其对α _2肾上腺素能受体的选择性比对α-l肾上腺素能受体的选择性高出1000倍以上(Munk等，1994)。据认为，酒石酸溴莫尼定通过增强葡萄膜巩膜外流和减少房水形成来降低IOP (ReportBI0-94-012; Serle等，1991)。噻吗洛尔是β -I和β -2非选择性肾上腺素能受体阻断剂。噻吗洛尔通过减少房水形成来降低IOP (Coakes和Brubaker, 1978; Yablonski等，1978)。根据各种示例性实施方案，所述组合物含有比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，如酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，如马来酸噻吗洛尔。在另一个实施方案中，所述组合物进一步含有在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。在又一个实施方案中，所述组合物进一步含有苯扎氯铵。在另一个实施方案中，所述组合物含有O. 01%w/v的比马前列素、0. 15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和0. 683%w/v的马来酸噻吗洛尔。在这种组合中，酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔采用了被批准用于单独组分的浓度和疗法。然而，这种组合中的比马前列素的浓度是0. 01 %，低于所批准的浓度0. 03%。在又一个实施方案中，所述组合物进一步含有I. 5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0. 025%w/v的柠檬酸一水合物，和0. 35%w/v的氯化钠。在又一个实施方案中，所述组合物进一步含有0. 005%w/v的苯扎氯铵。在另一个实施方案中，所述组合物基本上由比马前列素、溴莫尼定，和噻吗洛尔组成。在另一个实施方案中，所述比马前列素是比马前列素盐，例如酒石酸比马前列素，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，例如马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由苯扎氯铵组成。在另一个实施方案中，所述组合物基本上由0. 01%w/v的比马前列素、0. 15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和0. 68%w/v的马来酸噻吗洛尔组成。在另一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由在水性载体中的I. 5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、O. 025%w/v的柠檬酸一水合物、O. 35%w/v的氯化钠、氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由O. 005%w/v的苯扎氯铵组成。在另一个实施方案中，所述组合物由在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠，和氢氧化钠组成。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，即酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，即马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所述组合物进一步由苯扎氯铵组成。在另一个实施方案中，所述组合物由O. 01%w/v的比马前列素、O. 15%w/v的酒石酸溴莫尼定、O. 68%w/V的马来酸噻吗洛尔、I. 5%w/V的磷酸氢二钠七水合物、O. 025%w/v的朽1檬酸一水合物、O. 35%w/v的氯化钠、氢氧化钠，和水组成。在又一个实施方案中，所述组合物进一步由O. 005%w/v的苯扎氯铵组成。在本文所公开的某些实施方案中，所述组合物不含有除在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠、苯扎氯铵，和氢氧化钠以外的组分，不由或者基本上不由除在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠、苯扎氯铵，和氢氧化钠以外的组分组成。本文所公开的实施方案也包括通过施用含有比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的组合物来降低IOP的方法。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，如酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，如马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有苯扎氯铵。在另一个实施方案中，降低IOP的方法包括施用含有O. 01%w/v的比马前列素、O. 15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和O. 68%w/v的马来酸噻吗洛尔的组合物。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有在水性载体中的I. 5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、O. 025%w/v的柠檬酸一水合物、O. 35%w/v的氯化钠，和氢氧化钠。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有O. 005%w/v的苯扎氯铵。本文所公开的实施方案也包括通过向受试者或患者施用本文所描述的组合物来降低IOP的方法。在某些实施方案中，向人受试者施用本文所描述的组合物。本文所公开的实施方案也包括通过施用基本上由比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔组成的组合物来降低IOP的方法。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，如酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，如马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由苯扎氯铵组成。在另一个实施方案中，降低IOP的方法包括施用基本上由O. 01%w/v的比马前列素、0. 15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和0. 68%w/v的马来酸噻吗洛尔组成的组合物。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由在水性载体中的I. 5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0. 025%w/v的柠檬酸一水合物、0. 35%w/v的氯化钠，和氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由0. 005%w/v的苯扎氯铵组成。、
本文所公开的实施方案也包括通过施用由在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成的组合物来降低IOP的方法。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是盐，即酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是盐，即马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步由苯扎氯铵组成。在另一个实施方案中，降低IOP的方法包括施用由在水性载体中的O. 01%w/v的比马前列素、O. 15%w/v的酒石酸溴莫尼定、O. 68%w/V的马来酸噻吗洛尔、I. 5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、O. 025%w/v的柠檬酸一水合物、O. 35%w/v的氯化钠，和氢氧化钠组成的组合物。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步由O. 005%w/v的苯扎氯铵组成。术语定义对于本公开的目的而言，“治疗(treat/treatment) ”、“进行治疗”，或“疗法”是指化合物、组合物、治疗活性剂或药物在疾病或潜在病状的诊断、治愈、缓解或治疗中的应用。 “药学上可接受的盐”是保留了母体化合物的活性并且与母体化合物相比不会对施用化合物的受试者和施用化合物的情形产生任何额外的有害或不利影响的任何盐。药学上可接受的盐还指由于施用酸、另一种盐，或转化成酸或盐的前药而可在体内形成的任何盐。具有酸性官能团的药学上可接受的盐可以衍生自有机碱或无机碱。盐可包含单价离子或多价离子。特别重要的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁离子。有机盐可以用胺制备，特别是如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺的铵盐。盐也可以用咖啡因、氨丁三醇和类似分子制备。盐酸或一些其它药学上可接受的酸可以与包括如胺或吡啶环的碱性基团的化合物形成盐。“前药”是在施用后转化为治疗活性化合物的化合物，并且该术语在本文应当按照本领域一般技术人员通常所理解的那样作宽泛地解释。虽然不希望限制本公开的范围，但转化可通过酯基或一些其它生物学上不稳定基团的水解来发生。通常但并非必然，前药是无活性的或者比其将转化成的治疗活性化合物的活性小。特别涵盖本文所公开的化合物的酯前药。酯可以衍生自Cl的羧酸(即，天然前列腺素的末端羧酸)，或者酯可以衍生自所述分子的另一部分(例如苯环)上的羧酸官能团。虽然不希望受到限制，但酯可以是烷基酯、芳基酯，或杂芳基酯。术语烷基具有本领域一般技术人员通常理解的含义，并且指直链、分支，或环状烷基部分。Cu烷基酯特别适用，其中所述酯的烷基部分具有I至6个碳原子，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，以及其具有I至6个碳原子的组合。描述在转让给Allergan，Inc.的一系列美国专利申请中，公开了降压眼活性增加并且伴随的副作用大大降低的前列腺素酯。美国专利申请第386,835号(1989年7月27日提交)涉及适用于降低眼内压(IOP)的某些11-酰基-前列腺素，如11-特戊酰基、11-乙酰基、11-异丁酰基、11-戊酰基，和11-异戊酰基PGF2a。美国专利申请第357，394号(1989年5月25日提交)中公开了降低眼内压的15-酰基前列腺素。类似地，前列腺素的11，15-、9，15-和9，11-二酯，例如，11，15-二特戊酰基PGF2a具有降眼压活性。参见，美国专利申请第385，645号(1990年7月27日提交)，现为美国专利第4，994，274号；美国专利申请第584，370号(1990年9月18日提交)，现为美国专利第5，028，624号，其为美国专利申请第386，312号(1989年7月27日提交)的连续案，以及美国专利申请第585，284号(1990年9月18日提交)，现为美国专利第5，034，413号，其为美国专利申请第385，834号(1989年07月27日提交)的连续案。这些参考文献的每一篇中的有关具有降眼压活性的酯的教导的全部内容均以引用的方式并入本文。本文公开了使用包括比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的至少三种IOP降低剂或其药用盐或前药的组合来降低IOP的组合物和方法。在某些实施方案中，向比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的三重组合中加入额外成分，从而使得所述组合物在眼科学上更可接受，所述额外成分包括而不限于防腐剂、缓冲剂、张力调节剂和表面活性剂。另外，所公开的实施方案中可以使用各种媒介物。这些组合物适用于降低患有IOP升高的患者的Ι0Ρ，因而(例如)预防或延缓患有高眼压的患者的青光眼，并预防或延缓患有青光眼的患者的进一步视力丧失。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但据认为前列腺酰胺类似物比马前列素(由 Allergan, Inc.以商品名I Λ;Ν/1 ΙΓιΛΝΤ:销售)通过增加眼睛的房水外流来降低Ι0Ρ。比马前列素的化学名称为(Z)-7-[(IR，2R, 3R, 5S)-3, 5- 二羟基_2_(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-I-戊烯基]环戊基]-5-Ν-乙基庚酰胺，其分子量为415. 58。溴莫尼定是一种α 2-肾上腺素能激动剂受体，其减少身体房水的产生和增加眼睛的防水外流，从而引起IOP的降低。溴莫尼定得自Allergan, Inc.,商品名为ΛΙ PAIIAGAKi酒石酸溴莫尼定是一种溴莫尼定盐，其化学名称为5-溴代-6-(2-咪唑烷亚基氨基)喹喔啉L-酒石酸盐。溴莫尼定作为酒石酸盐的分子量为442. 24。噻吗洛尔是一种非选择性β_肾上腺素能受体阻断剂，其通过阻断睫状体上皮上的β受体来减少身体房水的产生。在一个实施方案中，噻吗洛尔组分含有噻吗洛尔的酸式盐，且在另一个实施方案中含有马来酸噻吗洛尔。马来酸噻吗洛尔的化学名称为(-)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-2-丙醇马来酸盐(1:1)(盐)。马来酸噻吗洛尔的分子量为432.50。噻吗洛尔可商购自Merck，商品名为TiMOPTIC".可用于本发明实施方案的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯基汞和硝酸苯基汞。在一个非限制性实施方案中，对于对上面列出的防腐剂或其它未列出的防腐剂产生过敏反应的患者来说，可以考虑不含防腐剂的组合物。可以利用各种缓冲液和各种方式来调节pH值，只要所得制剂是眼科学可接受的。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。也可以根据需要利用酸或碱调节这些制剂的PH值。所公开的组合物的pH值应当优选用合适的缓冲系统维持在6. 5与7. 2之间。可以根据需要添加张力调节剂，其包括而不限于甘油、山梨糖醇、氯化钠、氯化钾，和甘露醇，或任何其它合适的眼科学可接受的张力调节剂。在一个实施方案中，张力调节剂是氯化钠。在某些实施方案中，可以添加如聚山梨醇酯的表面活性剂，例如Sigma的TW F RK'.另外，也可以使用任何其它合适的表面活性剂。也可以在本发明实施方案的眼用制剂中使用各种媒介物。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、生理盐水溶液、水、净化水，及其组合。另外，眼科学上可接 受的抗氧化剂可以包括在所公开的组合物中。合适的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯等及其混合物。可以包括在眼用制剂中的另一种赋形剂组分是螯合剂。适用的螯合剂是依地酸二钠，但也可以使用其它螯合剂代替依地酸二钠或者与依地酸二钠结合使用。本文所公开的组合物和方法也可以与下列类别的药物、其药学上可接受的盐或前药组合使用β -阻断剂(或β -肾上腺素能拮抗剂)，包括而不限于卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(Ievobunolol)、美替洛尔(metiparanolol)、噻吗洛尔半水合物、β 1_选择性拮抗剂如倍他索洛尔(betaxolol)等；肾上腺素能激动剂，包括而不限于非选择性肾上腺素能激动剂，如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林(dipivefrin)等；和α 2_选择性肾上腺素能激动剂，如阿拉可乐定(apraclonidine)等；碳酸酐酶抑制剂，包括而不限于乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等；胆碱能激动剂，包括而不限于直接作用的胆碱能激动剂，如卡巴胆碱(carbachol)、盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)、硝酸匹鲁卡品(pilocarbinenitrate)、匹鲁卡品等；胆碱酯酶抑制剂，例如癸二胺苯酯(demecarium)、乙膦硫胆碱(echothiophate)、毒扁豆碱(physostigmine)等；谷氨酸盐拮抗剂和其它神经保护剂,如Ca2+通道阻断剂如美金刚(memantine)、金刚烧胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、硝化甘油、去甲右美沙芬(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氢卩比唳、维拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并硫氮杂卓、节普地尔(bepridil)、二苯基丁基哌唳、二苯基哌嗪、HOE 166和相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodil)、CP-101, 606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT 和 840S、氟桂利嗪(fIunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氟嗪(Iidoflazine)、乳酸普尼拉明(prenylamine lactate)、阿米洛利(amiIoride)等；另外的前列腺酰胺或其药学上可接受的盐或前药；前列腺素，包括曲伏前列素(travoprost)、UF0-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇(fluprostenol)、13，14- 二氢-氯前列醇、异丙基乌诺前列酮(isopropylunoprostone)、拉坦前列素(Iatanoprost)等；和大麻素类(cannabinoids)，包括CBl 激动剂，如 WIN-55212-2 和 CP-55940 等。为了治疗危害眼睛的疾病，所公开的组合物可以进行局部施用或作为眼部植入物来施用。
药物组合物可以通过将治疗有效量的根据本公开的比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔，或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分，与常规眼科学上可接受的药物赋形剂合并来制备，并制备成适合于眼部使用的单位剂型。治疗有效量将随着活性成分的活性而变化；然而，结合起来通常为所述组合物的O. 0001%(w/v)至20%(w/v)、0. 0001%(w/V)至 10%(w/v) >0. 0001%(w/v)至 5%(w/v) >0. 0005%(w/v)至 3%(w/v) >0. 00075%(w/v)至2% (w/v)、0. 001% (w/v)至 I· 0% (w/v)、0. 2% (w/v)至 I· 0% (w/v)、0. 5% (w/v)至 I· 0% (w/v)、0. 85%(w/v)或0. 843%(w/v)。所述组合物可以如下制备I.在选定的不锈钢容器中加入一定量的水，即，大约批量大小的70%的水。2.在机械搅拌下向步骤I中加入磷酸氢二钠七水合物并混合直至溶解。3.在搅拌下向步骤2中加入柠檬酸一水合物并混合直至溶解。 4.在搅拌下向步骤3中加入氯化钠并混合直至溶解。5.在搅拌下向步骤4中加入比马前列素并混合直至得到澄清溶液。6.在搅拌下向步骤5中加入马来酸噻吗洛尔并混合直至溶解。7.在搅拌下向步骤6中加入酒石酸溴莫尼定并混合直至溶解。8.在搅拌下向作为储液的步骤7中加入苯扎氯铵。9.检查溶液的pH值，必要时将pH值调节至7. I。10.用水补充体积至100%批量大小，并搅拌5至10分钟。包括在本文所公开的实施方案的组合物中的比马前列素的量可为所述组合物的 O. 0001% (w/v)至 15% (w/v) >0. 0001% (w/v)至 10% (w/v) >0. 0001% (w/v)至 5% (w/v) >0. 0005%(w/v)至 3%(w/v) >0. 00075%(w/v)至 2%(w/v)、0· 001% (w/v)至 I. 0%(w/v) >0. 001% (w/v)至 0. I (w/v)、0. 005% (w/v)至 0. 05% (w/v),或 0. 01% (w/v)。包括在本文所公开的实施方案的组合物中的溴莫尼定的量可为所述组合物的 O. 0001%(w/v)至 15%(w/v)>0. 0001%(w/v)至 10%(w/v)>0. 0001%(w/v)至 5% (w/v)>0.0005% (w/v)至 3% (w/v)、0· 00075% (w/v)至 2% (w/v) >0. 001% (w/v)至 1.0% (w/v)、0. 001 (w/v)至 0. 2 (w/v)、0. 005%(w/v)至 0. 05%(w/v)，或 0. 15%(w/v)。在一个实施方案中，溴莫尼定是提供为酒石酸溴莫尼定，其量为所述组合物的O. 15%(w/v)。包括在本文所公开的实施方案的组合物中的噻吗洛尔的量可为所述组合物的 O. 0001%(w/v)至 15%(w/v)>0. 0001%(w/v)至 10%(w/v)>0. 0001%(w/v)至 5% (w/v)>0. 0005%(w/v)至 3%(w/v)、0· 01%(w/v)至 2%(w/v) >0. l%(w/v)至 I. 0%(w/v) >0. I (w/v)至0. 9 (w/v)、0. 3% (w/v)至 0. 8% (w/v)、0. 5% (w/v)、0. 6% (w/v)、0. 68% (w/v)或 0. 683% (w/v)。在一个实施方案中，噻吗洛尔是提供为马来酸噻吗洛尔，其量为所述组合物的O. 6%(w/v)、O. 68% (w/v)或 O. 683% (w/v)。本发明适用的组合物的施用量取决于所需的一种或多种治疗效果、所治疗的特定患者、患者病状的严重性和性质、施用方式、所采用的一种或多种特定化合物的效力和药效学，以及处方医师的判断。本发明适用的组合物的治疗有效剂量可以在O. 01mg/kg/天至200mg/kg/天的范围内。在某些实施方案中，所述治疗有效剂量可以为O. lmg/kg/天、O. 5mg/kg/ 天、lmg/kg/ 天、2. 5mg/kg/ 天、5mg/kg/ 天、15mg/kg/ 天、20mg/kg/ 天、25mg/kg/天、50mg/kg/ 天、60mg/kg/ 天、70mg/kg/ 天、75mg/kg/ 天、80mg/kg/ 天、85mg/kg/ 天、90mg/kg/天或100mg/kg/天。所述剂量可以按每日一剂提供,或者可以按一天内2至24次的多次剂量来提供。在某些实施方案中，剂量可以每隔一天施用一次、每三天施用一次、每周施用一次、每月施用一次，等等。在优选的实施方案中，尽可能地使本文所公开的制剂的舒适感达到最大，但是有时出于制剂的考虑(例如药物稳定性)可能无法达到最佳的舒适感。在舒适感无法达到最大的情况下，应当配制所述组合物，以使得所述组合物在眼科用途方面可被患者耐受。本公开的眼用制剂适宜以适合于计量式施用的形式进行包装以促进对眼睛的施用，如以配备滴管的容器进行包装。适合于逐滴施用的容器通常由适合的惰性无毒塑料材料制成，并且一般含有O. 5ml至15ml的溶液。一个包装可以含有一个或多个单位剂量。不含防腐剂的溶液(例如，表7)可以在不可再密封容器中进行配制，该容器含有多达1、2、5、10、50或100个单位剂量，其中典型的单位剂量为I至8滴。I滴的体积一般为20 M 35 μ I ο 各种示例性实施方案可以按下表所示来配制表I
权利要求
1.一种用于降低罹患高眼内压的患者的眼内压的药物组合物，其包含比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)和噻吗洛尔(timolol)。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述溴莫尼定是酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是马来酸噻吗洛尔。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其进ー步包含在水性载体中的磷酸氢ニ钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其进ー步包含苯扎氯铵。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其包含约O.01%w/v的比马前列素、约O. 15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和约O. 68%w/V的马来酸噻吗洛尔。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其进ー步包含约I.5%w/v的磷酸氢ニ钠七水合物、约O. 025%w/v的柠檬酸一水合物，和约O. 35%w/v的氯化钠。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其进ー步包含约O.005%w/v的苯扎氯铵。
8.ー种药物组合物，其基本上由在水性载体中的比马前列素、酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、磷酸氢ニ钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进ー步基本上由苯扎氯铵组成。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其基本上由O.01%w/v的比马前列素、O. 15%w/V的酒石酸溴莫尼定、O. 68%w/v的马来酸噻吗洛尔、I. 5%w/v的磷酸氢ニ钠七水合物、O.025%w/v的柠檬酸一水合物和O. 35%w/v的氯化钠组成。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其基本上由O.005%w/v的苯扎氯铵组成。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述组合物由在水性载体中的比马前列素、酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、磷酸氢ニ钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其进ー步由苯扎氯铵组成。
14.一种降低罹患高眼内压的患者的眼内压(IOP)的方法，其包括 将包含比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的药物组合物施用于有需要的受试者的眼睛。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物进ー步包含在水性载体中的磷酸氢ニ钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物进ー步包含苯扎氯铵并且每天施用于所述眼睛至少一次。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物基本上由在水性载体中的比马前列素、酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、磷酸氢ニ钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物进ー步基本上由苯扎氯铵组成。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物基本上由O.01%w/v的比马前列素、O.15%w/v的酒石酸溴莫尼定、O. 68%w/V的马来酸噻吗洛尔、I. 5%w/v的磷酸氢ニ钠七水合物、O. 025%w/v的柠檬酸一水合物，和O. 35%w/v的氯化钠组成。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物基本上由O.005%w/v的苯扎氯铵组成。
全文摘要
本文公开了用于降低眼睛的眼内压(IOP)的组合物，其包含组合的IOP降低剂比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)和噻吗洛尔(timolol)。进一步公开了用于降低受试者眼睛的IOP的方法。
文档编号A61K31/498GK102695498SQ201080060977
公开日2012年9月26日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月22日
发明者C·P·普贾瑞 申请人:阿勒根公司