专利名称：抗痴呆药物的经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可长期稳定给予抗痴呆药物的经皮吸收制剂。
背景技术：
近年来，伴随老年人的增加，阿尔兹海默氏症等痴呆症患者也增加，患者的照顾等成为了社会问题。另一方面，抗痴呆药物的开发也急速进展，例如盐酸多奈哌齐作为具有乙酰胆碱脂酶阻断作用的阿尔兹海默氏病的治疗剂被广泛使用。以往，这些抗痴呆药物多以片剂等口服给药。在对患者等进行药物给药的方法上，除片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等口服给药以外，已知注射给药、直肠内给药等，对应其疾病、药物的性质适宜选择给药方法。然而，症状恶化的痴呆症患者服用抗痴呆药物有困难的情况并不少见。因此，将抗痴呆药物经皮给药，认为在症状恶化的患者的情形下可以避免服用困难，从而长期连续进行药物给药，是特别有用的。但是，一般皮肤的药物透过性低，所以认为可使发挥充分效果的量由皮肤吸收至体内有困难。为了克服该困难，一直以来进行抗痴呆药物的经皮吸收制剂的研究。例如，在日本特开平11-315016号公报中公开了抗痴呆性药物的经皮给药用的软膏等和直肠内给药用的栓剂，通过含有高级醇及其酯衍生物的基材，可使盐酸多奈哌齐的经皮吸收性提高。另外，在W003/032960号公报中公开了一种包含粘合组合物的经皮吸收型痴呆症治疗制剂，其中，粘合组合物分散含有有效成分，该有效成分以药理学上有效的速度释放，且其皮肤透过速度至少为每I小时I. 2μ g/cm2以上。而且，在实施例中公开了一种包含粘合组合物的制剂，所述粘合组合物含有作为有效成分的盐酸多奈哌齐、作为疏水性高分子的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和作为有机酸盐的乙酸钠，其24小时的单次给药用制剂的尺寸为60cm2。另外，在经皮制剂中，需要使作为其有效成分的药物保持在制剂中而不析出，稳定地配置在皮肤上。因此，考虑这些功能的提高等，进行了经皮吸收制剂及其材料的研究。例如，在日本特开平10-182439号公报中公开了一种皮肤或经皮的治疗体系用的附着-和接合剂，所述附着-接合剂由含有叔氨基或季氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、含有酸性基团的丙烯酸酯-或(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物、和软化剂构成。作为其实施例中的软化剂，公开了柠檬酸三乙酯和乙酰基三乙基柠檬酸酯。另外，在W002/38139号公报中公开了一种含有具有氨基的高分子化合物、形成酸加成盐的药物、以及羧酸和/或其盐的经皮吸收型制剂。另外，在日本特开平4-117323号公报中公开了一种将含有粘合基剂和药物的贴附层保持在支持体上而成的经皮吸收贴剂，其特征在于，包含一定量的处于酸加成形态的药物和含有一定量的碱性氮且常温下对皮肤不具有粘合性的聚合物。另外，在W02007/129427号公报中公开了一种储库型的经皮吸收制剂，其是抗痴呆药物的经皮吸收制剂，从贴附皮肤侧依次至少具有粘合层、中间膜和药物含有层。报告指出该经皮吸收制剂的药物含有层至少含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇和一种以上的羧酸酯，其贴附期间可以单次给药或设定长期给药，可以设定为I周左右。然而，在将抗痴呆药物的给药期间设定为I周左右的情况下，伴随药物量的增量，制剂的贴附面积变大，贴附位置受到限定，在患者方面经皮吸收制剂的使用常常变难。因此，对于使用I周左右较长期间的经皮吸收制剂，需要缩小其尺寸。另外，在缩小经皮吸收制剂的尺寸时，为了获得所期望的治疗效果，寻求在保持药物的稳定的释放能的同时增加单位贴附面积的药物释放量。现有技术文献
专利文献专利文献I :日本特开平11-315016号公报专利文献2 W003/032960号公报专利文献3 :日本特开平10-182439号公报专利文献4 W002/38139号公报专利文献5 :日本特开平4-117323号公报专利文献6 W02007/129427号公报
发明内容
本发明人等的目的是提供可在I周左右的较长期间稳定且有效地释放抗痴呆药物的新型经皮吸收制剂。而且，本发明所涉及的经皮吸收制剂包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物。根据本发明所涉及的经皮吸收制剂，可在I周左右的较长期间稳定且有效地释放抗痴呆药物。
图I表示本发明所涉及的经皮吸收制剂的一实施方式。A是经皮吸收制剂的剖面图，B是经皮吸收制剂的皮肤接触面图。图2是表示使用本发明所涉及的经皮吸收剂I周的体外人皮肤透过试验的结果的曲线图。图3是表示将本发明所涉及的经皮吸收制剂单次给药时I周中抗痴呆药物在兔子血浆中的浓度变化的曲线图。
具体实施方式
定义在本说明书中，所谓“烷基”表示直链状、支链状或环状的烷基，优选总碳数为2 18。另外，在本说明书中，所谓“醇”表示直链状、支链状或环状的饱和或不饱和醇。经皮吸收制剂本发明所涉及的经皮吸收制剂如上所述包含具有特定组成的药物含有层。令人意外的事实是，具有所述药物含有层的经皮吸收制剂单位贴附面积的药物释放量明显较高，同时在I周左右的较长期间可稳定释放药物。本发明的抗痴呆药物优选为碱性药物。另外，根据本发明的优选方式，抗痴呆药物为含氮碱性药物或其盐，只要该盐为可药用盐就没有特别限定，例如，可以举出盐酸盐、酒 石酸盐、氢溴酸盐等。进而，上述碱性药物或其盐优选为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁，更优选为盐酸多奈哌齐。另外，药物含有层中的抗痴呆药物的含量例如可以为O. 5 50质量％，然而若考虑到长期给药，则优选为10 40质量％，更优选为15 35质量％。这样可含有药物达到高用量的药物含有层在制造适于实际使用的大小的经皮吸收制剂上是有利的。另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物优选为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物。所述共聚物在保持药物稳定且实现良好的药物的熔解(flux)上是有利的。进而，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯(O ^ 'J ^酸7· ^ -J !I) ·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物，更优选为含有(甲基)丙稀酸~■ Cl 2烧基氣基Cl 2烧基酷、与(甲基)丙稀酸Cl 4烧基酷和(甲基)丙烯酸单羟基C2 4烷基酯作为单体单元的共聚物，进而优选为(甲基)丙烯酸甲酯·(甲基)丙烯酸丁酯·(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，进一步优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。所述甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物例如作为EudragitiftirtWElOO (Degussa社)有市售。另外，在上述具有氨基的高分子化合物中，单体单元的摩尔比、分子量等可由本领域技术人员适宜调节。另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物的含量优选为5 30质量％，更优选为10 25质量％。上述多元羧酸酯优选为2 6元羧酸酯、2 3元羧酸Cl 6烷基酯，更优选为2 3元羧酸Cl 6烷基酯，进一步优选为2 3元羧酸Cl 3烷基酯，更进一步优选为柠檬酸三Cl 3烷基酯或癸二酸二 Cl 3烷基酯，又进一步优选为柠檬酸三乙酯或癸二
酸二乙酯。另外，药物含有层中的多元羧酸酯的含量优选为I 10质量％，更优选为2 5质量％。另外，多元醇优选为糖醇或二醇，更优选为甘油或二醇，进一步优选为选自由卜1J卜一>、戊五醇、己糖醇和二醇组成的组中的至少一种。更具体地说，多元醇为选自甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇和它们的组合中的物质，更优选为甘油。另外，药物含有层中的多元醇的含量优选为I 10质量％，更优选为3 10质量％。另外，多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯，更优选为选自由山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯组成的组中的至少一种，进一步优选为山梨糖醇酐脂肪酸酯。作为多元醇脂肪酸酯，更具体的例子可以举出山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯等，优选为山梨糖醇酐单月桂酸酯。
另外，药物含有层中的多元醇脂肪酸酯的含量优选为3 15质量％，更优选为3 10质量％。另外，苯乙烯类高分子化合物只要不妨碍药物的释放和保持，就没有特别限定，然而优选为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，进一步优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。另外，在苯乙烯类高分子化合物中，单体单元的摩尔比、分子量等可由本领域技术人员适宜调节。另外，药物含有层中的苯乙烯类高分子化合物的含量优选为5 60质量％，更优选为15 50质量％。组佥本发明中的药物含有层只要使用上述那样的构成成分及其量，就可以适宜组合来形成。而且，根据本发明的优选方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的、具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；和苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的更优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；作为2 6元羧酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的更进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；作为糖醇或二醇的多元醇；作为2 6元羧酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的又进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；作为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯的多元醇脂肪酸酯；作为糖醇或二醇的多元醇；作为2 6元羧酸酯的多元羧酸酯；和苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物。另外，根据本发明的又进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物的具有氨基的高分子化合物；作为糖醇脂肪酸酯的多元醇脂肪酸酯；作为甘油或二醇的多元醇；作为癸二酸酯或柠檬酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的苯乙烯类高分子化 合物。另外，在上述优选的任意组合中，碱性抗痴呆药物或其盐优选为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁，更优选为盐酸多奈哌齐。另外，在上述优选的任意组合中，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物，更优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。另外，在上述优选的任意组合中，多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酯，更优选为山梨糖醇酐脂肪酸酯。另外，在上述优选的任意组合中，多元醇优选为甘油或二醇，更优选为甘油。另外，在上述优选的任意组合中，多元羧酸酯优选为2 6元羧酸酯，更优选为2 3元羧酸Cl 6烷基酯，进一步优选为癸二酸酯或柠檬酸酯。另外，在上述优选的任意组合中，苯乙烯类高分子化合物优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚。另外，本发明中的药物含有层的厚度考虑药物量等可由本领域技术人员适宜决定，例如可以设定为50 150 μ m。此外，上述的药物含有层可以直接用于患者的皮肤，本发明中也包括该方式。固定坑构本发明所涉及的经皮吸收制剂的药物含有层可以直接用作经皮吸收制剂，但优选包含药物含有层的固定机构。以下，通过示意图说明本发明所涉及的经皮吸收制剂的优选方式。图IA是表示本发明所涉及的经皮吸收制剂的一实施方式的剖面图。如图IA所示，经皮吸收制剂从皮肤侧依次具备由药物含有层4和支持体层3构成的层合体、以及可将层合体固定在皮肤上的固定机构(1，2)。另外，固定机构(1，2)包括被覆层合体的覆盖层I和使覆盖层I粘合于皮肤的粘合层2。覆盖层I以可以被覆层合体的皮肤接触面以外的部分的方式构成。另外，粘合层2配置在覆盖层I的皮肤侧。另外，图IB给出了经皮吸收制剂的皮肤接触面，粘合层2配置在药物含有层4的周边部和/或端部，通过与皮肤粘合，可将经皮吸收制剂固定在皮肤上。这样的构成在维持经皮吸收制剂对皮肤的粘合稳定性上是有利的。此外，药物含有层既可以直接与皮肤接触，也可以在药物含有层的皮肤侧的一面的一部分设置用于调节药物透过性的药物透过性高分子膜，本发明中也包括这些方式。另外，粘合层只要为可粘接皮肤与经皮吸收制剂的生物体适和性材料，就没有特别限定，优选为聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚异丁烯或它们的组合等。而且，在粘合层的构成材料中例如也可以适宜添加公知的增粘剂等。上述的材料也可以用作添加在药物透过性膜的表面的辅助粘合剂。另外，粘合层与皮肤的接触面积可以考虑药物透过性膜的面积、给药期间等、贴附部位等而适宜决定。另外，药物透过性高分子膜只要可控制药物向皮肤的释放，就没有限定，然而优选 为具有可透过药物的孔的微孔膜。对药物透过性高分子膜的构成材料没有特别限定，可以举出EVA(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯和它们的组合等。另外，支持体可以具有伸缩性，也可以不具有伸缩性。作为构成支持体的具体材料，只要可使药剂含有层与其他的部件隔离即可，没有特别限定，例如，可以举出织物、无纺布、PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚酯、聚乙烯或它们的复合材料等。另外，覆盖物例如可以使用与支持体同样的材料。制造方法作为本发明所涉及的经皮吸收制剂的优选制造方法如下所述。首先，将本发明所涉及的药物含有层的构成成分在溶剂中适宜混合，在溶剂中调整含有构成成分的混合液。然后，将该混合液作为膏体溶液使用，涂布在衬垫上。接着，使膏体溶液在60 120°C左右干燥，得到药物含有层，根据期望，在其上层合支持体层，得到层合体。然后，准备在单面配置有粘合层的覆盖物。然后，使覆盖物的粘合层侧的单面与层合体的支持体层侧的单面贴合，得到经皮吸收制剂。需要说明的是，此时，预先调整粘合层和覆盖物的尺寸以使粘合层被覆药物透过性膜的皮肤侧的单面的周边部或端部。在上述制造方法中，作为在制备药物含有层和粘合层时所用的溶剂，例如，可以举出乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇等。思途本发明所涉及的经皮吸收制剂可稳定且有效地对生物体给予抗痴呆药物。因此，经皮吸收制剂的贴附期间优选为3 7天，更优选为I周左右。不过，药物的给药方案可由本领域技术人员根据药物的种类、患者的症状、给药期间、制剂的尺寸等适宜决定。治疗方法根据本发明所涉及的经皮吸收制剂，即使在I周左右的较长期间，也可以稳定且有效地经皮给予抗痴呆药物，对于症状恶化的患者，也可有效治疗痴呆症。因此，根据本发明的其他方式，可提供包括将上述经皮吸收制剂I周I次贴附在生物体的皮肤上的步骤的痴呆症治疗方法。另外，在I周I次贴附的情况下，本发明的经皮吸收制剂优选以21mg 70mg/周给予抗痴呆治疗药物。另外，作为上述生物体，例如，可以举出兔子、狗或人等，优选为人。实施例以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。实施例I药物含有层的制备按下述处方的比例准备盐酸多奈哌齐、EUdragit(ft ffiS)E 100、柠檬酸三乙酯、甘油和SML(山梨糖醇酐单月桂酸酯)，将它们在适量的甲苯中混合、搅拌。在所得到的混合液中按下述处方比例添加SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、Kraton(fti fe)Dl 11 IK、Kraton社制造)，得到膏体溶液。 [表 I]
权利要求
1.抗痴呆药物的经皮吸收制剂，其包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯、和苯乙烯类高分子化合物。
2.如权利要求I所述的经皮吸收制剂，其用于对人I周I次贴附。
3.如权利要求2所述的经皮吸收制剂，其用于经皮给予21mg 70mg/周的抗痴呆治疗药物。
4.如权利要求I 3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为碱性药物或其盐。
5.如权利要求I 4中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁。
6.如权利要求I 5中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物。
7.如权利要求I 6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物。
8.如权利要求I 7中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元羧酸酯为2 6元羧酸酯。
9.如权利要求I 8中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元羧酸酯为癸二酸酯或柠檬酸酯。
10.如权利要求I 9中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇为糖醇或二醇。
11.如权利要求I 10中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇为甘油或二醇。
12.如权利要求I 11中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇脂肪酸酯为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯。
13.如权利要求I 12中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇脂肪酸酯为糖醇脂肪酸酯。
14.如权利要求I 13中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述苯乙烯类高分子化合物为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物。
15.如权利要求I 14中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述苯乙烯类高分子化合物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
16.如权利要求I 15中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，从皮肤侧依次包含层合体，其包含上述药物含有层和支持体层；和可将该层合体固定在皮肤上的固定机构。
全文摘要
本发明涉及可在1周左右的较长期间稳定给予抗痴呆药物的经皮吸收制剂。更详细地说，本发明涉及抗痴呆药物的经皮吸收制剂，该经皮吸收制剂包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物。
文档编号A61K9/70GK102834093SQ20108006340
公开日2012年12月19日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者伊东健 申请人:帝国制药株式会社