专利名称：脂质体中药贴膜的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质体中药贴膜。是一种中西医药结合治疗各种疾病的经皮给药
新剂型。它既不同于单纯的西药贴剂又不同于单纯中药贴膜，是在中药贴膜基础上进一步 的提高和发展即在中药贴膜中加入用脂质体包封的西药。以中西医药的结合方式，相互取 长补短，以经皮给药剂型，药物经皮吸收进入体循环作用於病变的组织或器官提高治疗各 种疾病的效果。
背景技术：
经皮给药治疗系统是药物放置于皮肤上经皮吸收通过皮下毛细血管或小血管、淋 巴管进入体循环而产生全身性的治疗作用，既适合对局部创伤、炎症或病变的皮肤，肌肉关 节，粘膜进行治疗，又适合通过血液循环作用于靶器官组织而产生治疗各种全身性疾病。
经皮给药较常规用药剂型有很多优点a.药物可稳定经皮渗透进入体循环作用 于病变脏器或组织，静脉注射虽然可以获得稳定的血药浓度但长期注射可造成疼痛，发炎 甚至形成肿胀等炎性反应；b.血药浓度平稳不形成峰谷现象，可降低药物毒性及不良反 应；c.若用药出现不良反应可随时用药随时去药，对恶心呕吐难以口服者对胃肠道有剌激 或胃肠道降解的药物选用经皮给药是个理想的方法。 目前国内外经皮给药新剂型的发展如雨后春笋，新技术新方法层出不穷，世界 各国经皮给药的制剂主要以西药贴片、凝胶剂、乳剂、喷雾剂和无针头粉末液体注射型 等。西药系化学合成药，成分单一，药性强，用药量少(以毫克计算)外用贴剂含药量约在 1% -5%，起效快，维持时间短毒付反应大，安全阀值小，经皮给药制剂的要求严格控制安 全有效量和释药速率，否则24小时的用药量可能会在几小时内释放完，引起药物中毒或严 重不良反应。根据西药的特性决定了西药贴片的制作方法。为了严格控制药物释放速率和 有效安全阈值，其辅型剂(药物的载体)必须选择粘性大的高分子胶，药物与胶紧密粘着才 能减少药物的释放速率，如储库型，骨架型、微储库型贴片等都是用粘性大的胶做为药物 的载体。储库型贴片储药层内加入增粘剂量、促溶剂、溶解剂、乳化剂、透皮吸收促进剂，缓 解皮肤剌激剂等。储药层外加带有针孔样的保护膜层防止药物外逸漏出。保护膜外层设有 粘性大的压敏胶层。这些设施都是保证严格控制药剂的释放速率，同时促进药剂溶解乳化。 西药骨架形贴片主要是药剂与粘性大的压敏胶均匀混合作为储药层，粘性大的胶控制释放 速率。储药层内加透皮吸收促进剂。如果只有一层压敏胶与药剂均匀混合做蓄药层药剂释 放速率往往随时间延长后而减慢，为克服这一缺点，可采用不同药剂浓度的多层压敏胶层。 与皮肤接触的最表层含药剂最低，中、高层逐渐增多。 因西药系水溶性，不易通过脂性皮肤的屏障，难经皮吸收，故所有西药贴片中都必 须加用透皮吸收促进剂以改变皮肤的生理和理化特性。有学者认为这种干预手段可能会对 皮肤的正常生理功能产生许多负面影响。为此需设计合理的药物载体并对其功能和理化特 征进行调控，是实现药物的良好组织渗透最佳选择。为了介决西药贴片的药剂经皮渗透问 题，国外很多研究单位做了大量研究工作其主要技术成果分为两大类第一类为主动给药技术，包括热辅助控制技术，电穿孔经皮释药技术，致微孔技术，超声透皮释药技术，喷射 透皮释药技术等，第二类包括结晶储库技术，凝胶基质粘附系统技术、透皮释药凝胶技术、 透细胞载体、双相系统技术、乳剂专利技术、纳米技术、渗透促进剂、链球载体等。以上技术 研究难度之大，耗资之巨非国内企业和研究单位所能承受的。况且这些技术都是为了促使 西药透皮吸收。基于上述原因制做西药经皮给药的贴剂，所用西药均是有选择性的，不是所 有西药都能制做成经皮给药的贴剂，有些西药必须首先改变其分子结构，这就限制了西药 经皮给药制剂型的广泛发展。 中药系天然植物药，药性弱，需要量大(以克或数拾克计数)起效慢，维持时间长， 毒付反应小，有效安全阈值大，制做工艺的要求恰与西药贴片相反，要求制剂中含药量大、 辅型剂少，释药速率快(大)透皮吸收量多，血药浓度高方能治疗内脏疾病。因此中药贴剂
必须淘汰粘性大的高分子胶，改用网状结构成膜剂，药剂附着在网状结构成膜剂的网孔里 (而不是紧密粘着)这样才能满足载药量大(70%左右)，释药速度快，大量药剂经皮吸收血 药浓度高，才能有效治疗内脏和体表疾病。 绝大多数中药系脂溶性，易穿透脂性皮肤，一些芳香类和活血化瘀类的中药既是 治疗疾病的有效成分，又是透皮吸收促进剂，为此中药贴膜剂中不需要加透皮吸收促进剂， 不需加保护膜层，不需加乳化剂、促溶剂或溶解剂，不加增粘剂，缓解皮肤剌激剂。其制作工 艺非常简单，即背衬层一储药层(药剂+成膜剂+增塑剂)——储药层上覆盖可剥离的保护膜。 脂质体是药物的一种载体和传递体，是多学科交叉的成果。经过几十年的艰苦研 究，目前国外市场上已有10余种脂质体新产品上市，同时很多制剂正在临床进行研究。自 20世纪70年代末，国人亦开始对脂质体应用基础理论的研究，80年代沈阳药科大学顾学 裘教授等发明了多相脂质体工艺制作介决了多相脂质体静脉注射的质量控制方法和工业 化生产。1985年获国家卫生部批准生产的批文。近年来随着科学的发展，脂质体研究水平 日趋提高，很多新制剂陆续研究开发。2003年国内成功开发出注射用紫杉醇脂质体和注射 用两性霉素B脂质体并被批准上市。目前国内开发申报的脂质体药物共有IO余个，分别处 于临床研究阶段或技术评审阶段。但剂型大多为静脉注射，另有外用含滴眼用制剂(3个 品种)还有2个品种为口服制剂，另有局部应用的化妆品，总之脂质体有多种多样的存在形 式，可制成溶液、干粉、膏、栓的形式以及所有采用的传统给药方式，可以广泛应用作为药物 的载体。 脂质体径皮经药治疗内脏疾病或肌肉，关节等疾病的新剂型仍属空白，有待进一 步研究开发。
发明内容
本发明的一个目的是提供了一种"脂质体中药贴膜"制剂经皮吸收剂型的大平台。
本发明的另一个目的就是提供了"脂质体中药贴膜的制备方法； 本发明的再一个目的就是根据各种不同疾病的发病原因，病理变化，治疗用药的
不同，分别选用不同的西药包封于脂质体内与治疗各种不同疾病的中药处方用药有效成分
提取液(或浸膏)混合，加入网状结构成膜剂和增塑剂制成的"脂质体中药贴膜"应用于临
床治疗各种疾病(包括疑难杂症)。
本发明所述的"脂质体中药贴膜"是由背衬层材料，含药层和覆盖含药层上可剥离 的保护膜所组成。其特征在于 a、含药层中是由脂质体包封一定量的西药(脂质体可以是液体，干冻粉固体颗 粒，凝胶剂等)。根据不同的疾病和不同的治疗用药，选择不同的西药和剂量包封于不同种 类脂质体中。 b、一定比例的中药有效成分提取液(或浸膏)20% _70%根据不同的疾病和不同 的治疗用药，选择不同的中药材进行有效成分提取，可以是单味中药材，亦可以是多味中药 复方制剂可以是单味中药细粉(微米级)；亦可以是多味中药细粉(微米级)或中药有效 成份提取液(或浸膏)与中药粉末的混合。 c、一定比例的高分子网状结构成膜剂(75% -15% )，包括天然高分子聚合物 类成膜剂如明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等和人工合成高分子成膜剂如水溶 性成膜剂聚乙烯醇类化合物[聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯醇縮丁醛(PVB)，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，聚乙二醇(PEG)]和水不溶性的成膜剂丙烯酸类共聚物，纤维素衍生物类[聚醋酸 乙烯酯(PVA)及相关品种，醋酸纤维素及相关品种，甲基丙烯酸共聚物及相关产品，乙基纤 维等及相关品种等]。以上成膜剂优选一种或多种混合使用。 d、一定比例的增塑剂(5% -15% )包括水溶性增塑剂和水不溶性增塑剂两种类 型如甘油，三醋酸甘油，聚乙二醇200， 400， 600， 1000， 6000。丙二醇，蓖麻油，乙酰化单甘油 酯，苯二甲酸脂类等，以上增塑剂优选一种或多种混合。 e、取项b+项c+项d上述三项均匀混合放入分散均质机均质搅拌制成混合稠膏再 加入项a均匀混合静置5分钟-10分钟待小气泡完全消失。 f、取项e制得的中西药混合稠膏于制膜机槽内制备"脂质体中药贴膜"。
g、项f脂质体中药贴膜送入干燥箱内干燥其温度控制在30°C -401:之间避免中 药有效成分在高温下蒸发一干燥后的"脂质体中药贴膜"放切割机内切割成小块状或条状 (根据不同疾病的治疗要求而决定其厚X长X宽体面积大小，计算出每片含中，西药量的 多少。) h、切割后的"脂质体中药贴膜"与含胶的背衬层敷料复合(药膜敷贴在含胶背衬 层中央)上盖可剥离的保护膜。 j、以上所述"脂质体中药贴膜"制备方法还包括以下方面
1、脂质体制作方法和设备； 2、中药材的清洗加工，破碎和有效成分提取(水提、醇提、渗漉法等的操作和设备 及中药细粉的加工和设备。) —种"脂质体中药贴膜"临床应用治疗各种疾病。包括脂质体中药贴膜治疗糖 尿病、乳腺癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、肠癌、乙腺癌、前列腺癌、肾癌、喉癌、鼻咽癌、口腔 癌、淋巴系统肿瘤；治疗骨、关节、肌肉系统疾病、心脑血管系统疾病、呼吸系统疾病、消化 系统疾病、肝硬化，急慢性肝炎、脂肪肝和胆道系统疾病及感染；治疗高血压高血脂及代 谢系统障碍性疾病、内分泌系统疾病、神经系统疾病、病毒或细菌感染疾病、大面积烧伤和 感染；治疗儿童、妇科各种疾病。 总之根据各种疾病的发病原因，病理变化，和治疗用药的原则均可以制做成治疗 各种不同疾病的"脂质体中药贴膜"以经皮给药的剂型，中、西药并用，标本兼治，有效治疗各种疑难杂症。"脂质体中药贴膜"最大特点是采用中西药结合的方法经皮给药治疗各种慢性病 和疑难杂症。随着现代社会发展人民经济生活水平的提高，人口的老年化等，慢性病和疑难 杂症(包括肿瘤)的防治已成为中国社会的重要疾病。而这些疾病单纯用西医或中医治疗 都有一定局限性，效果不佳容易反复发作。因它们的形成，发展的转归过程中都必须关系到 两个方面一是形成这种疾病的特殊原因和机体内特定部位的具体变化以及因此而引起的 其它有关变化；二是患者正个机体在疾病形成与发展过程中引发动员起来的多种复杂因素 的相互作用。西医治疗疾病的先进性和科学性无可置疑，但它是以辨病论治为原则，只重视 局部病因的治疗忽视正个机体抗病免疫功能以及机体自身修复能力。而中医治疗疾病重视 机体的共性和正体以辨证论治为原则。因为西医着眼于疾病局部组织脏器的诊断和治疗为 主体，采取单方面的拮抗治疗，多是治标不治本。如对严重感染性疾病和各种肿瘤的治疗常 采用"有菌抗菌，有瘤抗瘤"。大量多种抗菌素的应用；肿瘤手术切除，化疗、放疗……等等虽 收到短期效果，但远期疗效并不理想。抗菌素的滥用，引起菌群失调和耐药性；抗癌药物的 应用导致人体极度衰弱，免疫功能抵抗力降低，红白血球下降，严重脱发，恶心呕吐，腹泻等 极度消瘦，生命质量下降，最后致死亡。原因是忽视人体自身的抗病能力和组织器官主动的 修复，忽视多方位，多层次全面调节人体全身免疫功能及抵抗疾病的能力。中医恰好弥补了 西医的不足，中医把人体看成是以脏腑，经络为核心的有机正体，把人看作是一个与自然变 化对立的统一的开放系统，在这个有机的系统内各个部分之间的不平衡是疾病发生的根本 原因，其治疗的关键是调节人体各部分之间的平衡，以正体观念辩证施治，重视人体内部的 阴阳、气血，脏腑功能相互调节和平衡。中医辩证论治有助于深入了解现代慢性病和疑难杂 症的本质，发病原因，病机变化和治疗用药。 中西医药结合治疗疾病取中西医所长、补各自的短处，有机地结合可以加强疗效， 减轻不良反应，加速机体功能恢复收到比单一西药，或中药更好的疗效，是现代医学的发展 方向，是治疗慢性，疑难杂病的最佳选择。"脂质体中药贴膜"——即是采用中西医药结合的方式既重视西医病因，病变的征 对性治疗，又重视中医全身辩证论治的综合治疗，提高机体抗病能力和自身免疫调节能力 和修复能力。 1、脂质体的形成 是把磷脂(包括天然磷脂和合成磷脂)分散于水中，它的分子自发地排列成双分
子层并包封一部分水相封闭的胶团或囊泡。凡是含有亲水或疏水基团，含十二碳以上的烃
链，在水中自身能形成双分子层或相互混合后可形成双分子层结构的各种天然或人工合成
的磷脂都可以制成脂质体。为了增加双分层的稳定性和增加其包封率减少包封药物的渗
漏，其中加入一定比例的胆固醇与其相互混合。脂质粒径大小可由20nm到几十微米，而每
一层膜的厚度约为4nm。 2、脂质体经皮给药的特征 a、制作工艺简单，适合的药物都容易包封在脂质体中，脂质体经皮给药的目的是 做为药物的载体使药物经皮渗透进入人体血液循环产生全身效应，要求药物能顺利通过皮 肤并充分进入血液循环，以便在内脏器官的效应部位达到治疗所需的药物浓度有效治疗病 变部位。脂质体是比较理想的多功能的定向性药物载体，它依靠自身的特性(脂质组成、大小、表面电荷)能够促进药物经皮渗透或包封的药物分子能自由渗透皮肤。不但能作为药 物的载体而且还有定位和协助传递药物的作用，用脂质体包封的西药主要是针对疾病病因 治疗。如糖尿病治疗用脂质体包封的西药为胰岛素治疗胰岛功能失调引起糖代谢紊乱；治 疗肝癌，乳癌脂质体包封的阿霉素，主要是杀死或抑制癌细胞。由于阿霉素是治疗癌症的常 用药，若静脉注射其对心肾毒付反应大可引起心律失常，心肌损害，甚至心功能不全，肾脏 损害，用脂质体包封后可减少药物剂量，减少心功能不全，肾脏损害的发生。用脂质体包封 后可以减少剂量提高治疗指数的同时对心肾毒性大大减低，同时避免反复打针的痛苦。两 性霉素B是一种有效的抗真菌药物，但对哺乳动物毒性太大，用含醇或氢化卵磷脂成分脂 质体包封，可使毒性降低10-20倍而不影响抗真菌的活性。 b、脂质体能保护被包封的药物，把一些不稳定易氧化药物包封在脂质体内，药物 因受到脂质体双分子层膜的保护，很大程度上提高了药物的稳定性，这是因为药物进入靶 区前被包封在脂质体内，使药物免受机体酶和免疫系统的分解，当进入靶区后脂质体和细 胞相互作用或被细胞内吞经溶酶体的作用使脂质体解体并释放药物。 c、一般药物无论是水溶性及脂溶性两种类型都可以包裹在同一脂质体内。水溶性 药物包封在内水相，脂溶性药物包封在双分子层中。特别是一些大分子类药物(蛋白质) 可以增加难溶性药物的溶解度和局部浓度。 d、脂质体组成与皮肤组织的类脂相同与皮肤角质层的脂质有高度相融性，能增加 药物在皮肤角质或表皮层的滞留量和时间，从而起到一个小药库作用，使药物持久，缓慢释 放。 e、脂质体能包封难以透皮的药物及易受胃肠道破坏的药物(生化高分子药物疫 苗)以治疗量渗透进入皮肤并维持稳定释放，能促进皮肤吸收产生全身治疗作用和防疫疾 病的效果。 f、药物包封在脂质体中是非共键结合，而有些药物与载体是共键结合，进入人体 后共键结合的药物不与载体脱离，影响药效，而脂质体包封的药物进入人体内可在指定的 部位完全释放出来。 g、脂质体的组成成分一般为机体内源性物质，无毒可以被生物降解，对人体免疫 无抑制作用，对皮肤无剌激。 h、药物包封在脂质体中能降低药物毒性，增强药理作用降低药物的消除率，延长 药物作用时间，增加药物的体内外稳定性。 j、脂质体在体内使药物具有定向分布的靶向性特征可以制成免疫脂质体，根据靶
分子特性将脂质体送到特定组织中与抗体或受体作用释放药物。 k、脂质体的水化磷脂能促进干燥皮肤的水化，使皮肤变得湿润，细腻光滑。 1、对局部应用的脂质体药物不仅具有良好的渗透促进皮肤吸收作用，而且还可降
低药物全身吸收，使药物集中在病灶部位对病变细胞发挥治疗作用，从而提高生物利用度，
降低毒付作用。 3、脂质体经皮给药作用机理 脂质体的双分子排列是天然生物膜的基本结构，是组成细胞的必须物质，对维持 细胞通透性和细胞内氧的传递起重要作用，亦是生命的基础物质之一。因其与细胞膜组成 相似，因此能显著提高细胞对药物的摄取，增强药物疗效并降低毒付反应，延缓或克服耐药性，使药理作用小或无活性的药物显著增效并具有靶向性和缓释作用。
脂质体经皮给物作用机理包括以下几方面 a、水合机制——脂质体能增加皮肤角质层湿水和水合作用，可使角质细胞的结 构改变，使脂质双层中疏水性尾部排列紊乱最终使药物载体通过扩散和毛细血管作用进入 细胞间隙； b、融合机制——是指脂质体膜与皮肤膜相融合，使角质层脂质组成和结构改变
并形成一种扁平的颗粒结构，从而使皮肤屏障保护作用发生逆转，通过脂质颗粒间隙，脂质
体包封的药物便可进入皮肤，通过融合作用载药入细胞内经溶酶体消化释放药物。 c、穿透机制——作为药物的载体完正的脂质体可以直接穿透皮肤角质层且能穿
透到皮肤深层甚至到达皮下血管部位，其中保持脂质体完正性，尤其对于水溶性物质是透
过皮肤的关键因素，另脂质体大小组成不同，穿过皮肤的浓度和深度亦不一样。 d、皮肤附属器为皮肤不可分割的一部分，脂质体可经皮质腺，汗腺，至毛囊，直接
进入皮下达到透皮目的。 e、磷酸脂酶消化——脂质体磷脂膜消化与体内磷脂酶含量有正比例关系，肿瘤组 织中磷脂酶明显高于正常组织，肯定脂质体在肿瘤组织中更易释放药物。归纳上述的作用 机理，脂质体可以通过许多机制渗透进入皮肤
1、脂质体穿透皮肤角质细胞；
2、脂质体可穿透皮肤细胞间隙； 3、脂质体可经皮肤附属器(毛囊、皮脂腺、汗腺)进入皮肤。
经皮肤给药的新型脂质体及透皮机制； 1、传递体又称变形脂质体，柔性纳米脂质体它是一种具有高度柔性和变性的药
物脂质体载体。基本组成(摩尔百分数)
磷脂
乙醇或丙二醇 胆盐
脂肪酸山梨坦 粒径大小为
20% -50% 3% -7%
80或Tween80等表面活性剂适量 200-300nm
混悬液中平均粒度为500nm的传 递体能穿过大小约为自身1/5的 小孔，透皮速率和量与纯水相当。
传递体的特征
a、传递体最显著特点是高度变形'
当其受到足够大的应力时在不改变皮肤角质层 性质和结构的情况下，由于自身特有的柔性，产生很大程度的变形。这主要是因为传递体中 的胆盐分子能在高压力部位蓄积产生形变。这些分子都有形成高曲度结构的趋势，从而减 小制备过程中以及变形过程中的能量消耗，促进传递体变形。 b、传递体包封高分子药物后，可以迫使药物分子变形，顺利通过比传递体小得多 的皮肤微孔，从而促进药物透皮吸收 c、传递体具有正体透皮特征。有报导其透过皮肤进入血液的量几乎与脂质体皮 下注射入血的量相当。入血过程是在局部进入淋巴循环，经稀释转运后进入血液循环，或穿透外层皮肤到达真皮进入血管分布到全身。采用这种载体也可以促使生物高分子药物成功 通过皮肤屏障。 d、水合梯度以及由此产生的渗透压差是传递体渗透皮肤的驱动力，因此给药方式
(封闭与否)是影响其渗透效果的重要因素。在非封闭给药条件下，具有高度亲水性的传递
体随着溶剂的不断蒸发，依靠由皮肤表层组织依次增加的水合梯度(皮肤自身特有性质)
渗透进入皮肤。而封闭式给药可以消除水合梯度使传递体难以穿透皮肤。
2、乙醇脂质体——亦称醇脂质体 是一种乙醇含量很高的脂质体，主要组成 磷脂 乙醇(20% -50% ) 药物组成 醇脂质体的特征 a、乙醇脂质体的粒径随着乙醇浓度的增加而减小随磷脂的增加而增加；
b、与普通脂质体相比，乙醇脂质体包封率较高并能有效携带各种化合物分子(脂 溶性、水溶性分子包括蛋白质多肽类分子)穿透角质层甚至到达皮肤深层。而且双层膜富 有流动性，正体更具柔韧性； c、这种载体依靠自身特有的延展性，在增强皮肤角质层脂质双分子层流动性同时 促进皮肤脂质与载体脂质融合，从而促进药物渗透进入皮肤；3、类脂体又称类脂囊泡，非 离子表面活性囊泡，或非离子表面活性剂脂质体。 a、类脂体的特性类脂质是非离子表面活性剂自身闭合形成的双分子层微型单室 或多囊泡载体，处方中一般会有胆固醇； b、类脂质体的形态除了传统的球形外，根据组成材料可以呈现不同的形状。
c、与普通脂质体相比，类脂质体具有较高的化学稳定性和较好的皮肤穿透性，原 料成分单一且成本低； d、类脂体比较适合于传递疏水性或两亲性药物分子，而且当药物浓度较高，脂质 成分具有较低相转变温度时药物的皮肤传递效果更佳。 e、类脂质的作用机制是载体脂质与皮肤表面脂质发生吸附和融合，导致药物在两
者界面热力学活度升高，从而促进药物渗透进入皮肤。除此外类脂还可能与其对角质层及
皮肤深层超微结构的作用有关。 4、皮肤角质类脂体 皮肤角质类脂体，主要由以下组成 神经酰胺 胆固醇 胆固醇硫酸酯 棕榈酸 因其组成成分与角质相近，所以与普通脂质体相比更容易与角质层相互融合，从 而显著提高药物的皮肤渗透。当作为脂溶性药物(如甾体)载体时，在增加局部效应的同 时，还可以减少药物进入体循环的量。
5、长循环脂质体
长循环脂体又称空间稳定形脂质体或隐性脂质体。 一般脂质体进入人体后易被网 状内皮系统吞噬，血液中消除很快，影响脂质体在非网状内皮系统部位的靶向作用，长循环 脂质体是将亲水性的高分子材料结合到脂质膜上，在脂质体表面形成亲水层，使脂质体表 呈亲水性，不仅可以降低网状内皮系统的吞噬而且可以防止血液成分和脂质体相互作用， 降低脂质体血液清除率，延长脂质体在血液循环中的作用时间，提高对非网状内皮系统的 靶向性，同时降低对正常组织或器官的损害。 亲水性高分子材料主要有聚乙二醇(PEG)神经节苷酯(Gml)，甲基聚唑啉，聚乙 烯吡咯酮等。其中聚乙二醇(PEG)是目前研究最为广泛的。主要是a、PEG在脂质体表面形 成有效的高分子隔离带，其空间位阻阻断或延缓了血中的脂蛋白或血红蛋白与脂质体的相 互作用(这种相互作用被认为会引起磷脂交换脂质体泄漏，脂质体膜的破坏和溶解)，b、高 分子隔离带阻断或延缓了血浆蛋白在脂质体表面的吸附，有效阻止了其表面的调理作用， 降低了单核巨噬细胞系统(mps)对脂质体的亲和力，从而达到延长脂质体在血液中的存留 时间的效果。 6、多相脂质体的设计 我们根据以上脂质体的特征，设计组合以包载经皮给药的多相脂质体的处方如 下 a、磷脂(采用3-Sn-Pc或二棕榈酰磷脂酰胆碱20 % -50 % )
13、乙醇30%_50% c、胆盐(胆酸钠，脂肪酸山梨坦80或Tween80 [OO"] d、表面活性剂(非离子表面活性剂)
e、加入聚乙二醇(PEG)
f、加入胆固醇
g、包封的药物h、制成粒径为300nm-500nm的脂质体。
中药贴膜的特点 A、中药贴膜淘汰了目前市场上一切贴剂中所使用粘性大的胶，改用高分子网状结 构成膜剂，因当前市场上所有贴剂中药物的载体均为粘性大的胶，载药量少，释药速率慢， 经皮吸收量少，血药浓度低，不适用中药经皮给药的要求，故必须淘汰之。改用骨架型网状 结构成膜剂，因网状结构成膜剂分子内聚力小，空隙大，载药量大，药物附着在网状结构的 网孔里(不是紧密粘着)容易释药，释药速率快，经皮吸收量多，血药浓度高，正符合中药经 皮给药制剂的要求。 B、"中药贴膜"含药量高达70X左右。
C、"中药贴膜具有一定的控释作用 中药贴膜在皮肤上好似一个小药库。药物以恒速持久，定量经皮渗透吸收。根据 不同疾病对药物的不同需要和作用时间，设计不同厚度和面积的药膜，达到增加或减少用 药剂量和作用时间。中药系脂溶性，易穿透皮肤角质细胞和脂类细胞间隙并有一定量的药
剂储存于皮肤活性细胞层，该层也具有一定储药作用。 D、"中药贴膜"中的药物载体——有些成膜剂既是成膜剂又是缓释剂和透皮吸收 促进剂。
E、"中药贴膜"中不加透皮吸收促进剂一些芳香类和活血化瘀类的中药提取物既 能有效治疗疾病又能替代透皮吸收促进剂。 F、"中药贴膜"因不含粘性大的胶故不与皮肤粘连，不影响局部皮肤细胞正常代谢 和分泌物的排除，透气能久贴病人感到舒服。 贴膜不与开放性伤口粘连，不影响开放性伤口内血性、炎性分泌物的排除，故能用 于开放性创伤伤面。而贴剂或市场上一切含胶的贴剂均禁忌贴敷开放性伤面上，因胶与开 放性伤口粘连不透气，伤口内血性炎性分泌物不能排除形成细菌培养基，加重开放性伤口 化脓感染。 G、制作工艺简单，常温或低温下干燥，中药有效成分不受破坏。
1、中药贴膜制备 中药有效成分提取物20% _70%加入网状结构成膜剂75% _15%加入增塑剂
5% _15%混合均质机内搅拌均匀、制膜、常温401:以下干燥、切割成片状或条状、与背衬层
含胶的敷料复合、其上加保护膜即得。 2、"中药贴膜"中不加增粘剂、促溶剂、溶解剂 不加乳化剂、缓解皮肤剌激剂 不加透皮吸收促进剂 H、"中药贴膜"有效作用时间可长达24-48小时； 1、"中药贴膜"使用有效、安全，既可做治疗用药又可做预防用药、经济实惠、生产 工艺简单成本低兼，使用方便可随时用药随时去药。
"脂质体中药贴膜"特征 脂质体与(中药提取混合膏，加入成膜剂加入增塑剂)混合制成"脂质体中药贴 膜"以中西药结合取中西医所长补中西药所短，经皮给药，药物透皮吸收进入体循环作用於 病变组织或器官治疗临床各种疑难杂症，既治标又治本，提高疗效和治疗率。
权利要求
一种“脂质体中药贴膜”经皮给药新制剂，剂型大平台的权利要求保护。脂质体中药贴膜制剂的组成1)脂质体的种类包括(1)传递体又称变形脂质体，柔性钠米脂质体或柔性脂质体；(2)乙醇脂质体又称醇质体；(3)类脂体又称类脂囊泡，非离子表面活性剂囊泡或非离子表面活性剂脂质体；(4)皮肤角质脂质体；(5)主动靶向脂质体包括①温度敏感脂质体，传统热敏脂质体，改进的热敏脂质体(其中有热敏长效循环脂质体，热敏免疫脂质体，多聚物热敏脂质体，温度性高分子材料修饰脂质体)；②PH敏感脂质体(包括普通的PH敏感脂质体，改进的PH敏感脂质体，酸敏性蛋白多肽修饰的PH敏感脂质体，酸敏性高分子材料修饰的PH敏感脂质体)；③磁性脂质体；④光敏感脂质体；⑤配体靶向性脂质体；⑥中药脂质体；(6)被动靶向脂质体(包括天然靶向脂质体，隔室脂质体，长效循环脂质体)；(7)控释、缓释类脂质体；选择以上脂质体的一种或多种。根据临床治疗各种不同的疾病和用药的不同可优选上述脂质体的一种或多种制成“脂质体中药贴膜”。例如治疗糖尿病可选用醇脂质体包封的胰岛素。或醇脂质体长效循环脂质体包封的胰岛素，置于中药贴膜中制成“脂质体中药贴膜”。2)“中药贴膜”组成(1)治疗各种不同疾病的不同处方中药材经有效成份提取液(或浸膏)提取方法水提蒸馏法、醇提、渗漉法等提取液(或膏)的混合，可以是单味中药，亦可以是多味中药复方制剂；或微米级的中药细粉一种或多种；或中药提取液(或浸膏)与细粉混合物。(2)高分子骨架型成膜剂包括天然高分子聚合物类成膜剂如明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等和人工合成的高分子成膜剂如水溶性成膜剂聚乙烯醇类化合物，[聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯醇缩丁醛(PVB)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)]及相关品种；醋酸纤维素及相关产品；甲基丙烯酸共聚物及相关产品；乙基纤维素及相关品种等，以上成膜材料优选一种或多种混合使用。(3)增塑剂水溶性增塑剂和水不溶性增塑剂两种类型如甘油，三醋酸甘油，聚乙二醇200、400、600、1000、6000，丙二醇，蓖麻油，乙酰化单甘油酯，苯二甲酸酯类等，优选其中一种或多种。(4)“脂质体中药贴膜”制作方法①脂质体包封的西药(包封西药的种类和剂量根据不同疾病的治疗需要而决定)；②中药材有效成分提取药液或浸膏(根据不同疾病的治疗需要决定中药材的品种和剂量)。其有效成分提取液(或浸膏)的比例是20％-70％；③成膜剂优选一种或多种成膜剂混合，其比例是75％-15％；④增塑剂优选一种或多种增塑剂混合其比例是5％-15％；⑤把项②+项③+项④三种物质混合置分散均质机内均质搅拌形成混合膏；⑥项⑤混合膏内加入项①脂质体包封的西药搅拌均匀制成中西药脂质体混合膏静置5分钟-10分钟置制膜机槽内制膜40℃以下干燥切割与背衬层敷料复合再加上可剥离的保护膜制得出“脂质体中药贴膜”。根据各种不同疾病，选用不同的中、西药，制出治疗各种不同疾病的脂质体中药贴膜，外敷人体相应的皮肤上或循经络相应的穴位上。药物经皮吸收到人体血液循环，作用于病变器官和组织而产生全身或局部的治疗作用。
2. —种"脂质体中药贴膜"制备工艺(或方法)的权利要求保护。1) 一种"脂质体中药贴膜"制剂的制备方法它是由背衬层材料，含药层和可剥离的保护膜组成。其特征在于含药层中是由以下部分组成(1) 脂质体包封一定量的西药根据不同疾病和不同的治疗用药，选择不同的西药和 剂量包封不同种类的脂质体中；脂质体的制备技术分为被动载药制备技术和主动载药制备 技术两大类。被动载药技术(即脂质体形成和药物装载在同一步骤)主要适用於脂类物质(尤其是 磷脂)有强烈相互作用的脂溶性或亲脂性药物，其中包括①以干燥的脂膜、脂类粉末为基 础的制备方法如薄膜分散法；有机溶剂冻干法；喷雾干燥法；流化床包衣法；单相溶液冻 干法；②以乳剂为基础的方法如反相蒸发法；二次乳化法；③以混合胶团为基础的脂质体 制备方法；④以乙醇、磷脂、水，三相混合物为基础的脂质体制备方法如乙醇注入法；Alza 公司的制备法；交叉流注射技术。主动载药技术(先形成空白脂质体，再借助特定的梯度如K1梯度或硫酸铵梯度来实现 药物的装载)制备步骤制备空白脂质体，通过透析、柱层析等手段创造特定的梯度。在合 适的温度下，将膜内外已经形成梯度的空白脂质体和待包封的药物孵育以便完成药物的装 载。其中空白脂质体的形成和被动载药技术中脂质体的制备技术相同，可以根据实际需要 任意选择。所不同的就是制备空白脂质体时包封的不是药物溶液而是特定的内相缓冲液， 至于使用何种内相缓冲液。要根据选择哪种主动载药技术而决定。主动载药使用的梯度可以为离子引起的扩散电位梯度，ra值梯度或其它适宜的梯度，但最为常用的主动载药技术为ra梯度法和硫酸铵梯度法(这类只适合包封弱碱类药物)若完成弱酸类药物的包封可考虑用醋酸钙梯度或者是内碱外酸的K1梯度。采用以上哪种脂质体制做方法，主要根据治疗不同种类的疾病，选用不同的西药，而决 定脂质体包封的种类和制备方法。(2) —定比例的中药有效成分提取液(或浸膏)，中药提取方法水提取蒸馏法、醇提、 渗漉法等提取液(或膏)的混合。根据不同的疾病和不同的治疗用药，选择不同的中药材 进行有效成分提取，可以是单味中药材，亦可以是多味中药复方制剂，可以是单味中药细粉 (微米级)，亦可以是多味中药细粉(微米级)或中药有效成分提取液(或浸膏)与中药粉 末的混合，中药有效成分的提取液(或浸膏)与粉末剂的比例范围为(20% -70% )。(3) —定比例高分子网状结构成膜剂可以是一种或多种成膜剂的混合，其比例范围是 75% -15%。(4) 一定比例的增塑剂，可以是一种或多种增塑剂的混合，其比例范围是5% -15%。(5) 项(2)(比例范围20% -70% ) +项(3)(比例范围75% -15% ) +项(4)(比例范围 为5% _15%上述三项之和均匀混合放置于分散均质机内均质搅拌制成中药混合膏。(6) 项(5) +项(1)均匀混合搅拌混合制得中西药脂质体混合膏。(7) 将项(6)中西药脂质体混合膏放置制膜机槽内制膜温度控制在4(TC以下、干燥后 即得脂质体中药贴膜，切割机切割成小块状或长条状(根据不同疾病的治疗要求而决定其 厚X长X宽体面积的大小)，计算出每片含中西药量的多少。(8) 切割后的脂质体中药贴膜与含胶的背衬层敷料复合(药膜贴敷在含胶背衬层中 央)上盖可剥离的保护膜。2)"脂质体中药贴膜"工艺制作流程(1) 中药材有效成分提取液(或浸膏)中药细粉末的混合成中药有效成分液(或浸(2) 项(1)中加入高分子网状结构成膜剂优选PVA;(3) 项(2)中加入增塑剂优选甘油，即中药有效成分+成膜剂PVA+增塑剂甘油混合液 (或膏)放置分散均质机内均质搅拌制成均匀的混合液或膏；(4) 脂质体包封的西药加入项(3)混合液(或膏)中形成中西药(脂质体)混合液或 膏并将其混合搅拌均匀，放置制膜机槽内制膜，干燥箱内(温度4(TC以下)干燥，切割机内 切割成块状或条状，药膜与背衬层敷料复合，药膜上覆盖可剥离的保护膜，即得成品脂质体 中药贴膜。(5) 以上所述"脂质本中药贴膜"制备方法还包括以下方面① 脂质体制作方法和设备；② 中药材清洗加工、破碎和有效成分提取(水提、醇提、渗漉法等)的操作和设备，及中 药细粉加工的加工方法和设备。
3. —种"脂质体中药贴膜"临床治疗各种疾病的权利要求保护。(1) 一种"脂质体中药贴膜"治疗糖尿病；(2) —种"脂质体中药贴膜"治疗乳腺癌；(3) —种"脂质体中药贴膜"治疗肝癌；(4) 一种"脂质体中药贴膜"治疗肺癌；(5) —种"脂质体中药贴膜"治疗食道癌、胃癌、肠癌；(6) —种"脂质体中药贴膜"治疗胰腺癌；(7) —种"脂质体中药贴膜"治疗淋巴系统肿瘤；(8) —种"脂质体中药贴膜"治疗前列腺癌；(9) 一种"脂质体中药贴膜"治疗肾癌、喉癌、鼻咽癌、口腔癌等；(10) —种"脂质体中药贴膜"治疗骨关节，肌内系统疾病；(11) 一种"脂质体中药贴膜"治疗心、脑血管系统疾病；(12) —种"脂质体中药贴膜"治疗呼吸系统各种疾病；(13) —种"脂质体中药贴膜"治疗消化系统各种疾病；一种"脂质体中药贴膜"治疗肝硬化、急、慢性肝炎、脂肪肝和胆道系统疾病及感染；(14)一种"脂质体中药贴膜"治疗高血压、高血脂以及代谢系统障碍性疾病(15)一种"脂质体中药贴膜"治疗内分系统疾病；(16)一种"脂质体中药贴膜"治疗精神，神经系统疾病；(17)一种"脂质体中药贴膜"治疗病毒，细菌感染性疾病；(18)一种"脂质体中药贴膜"治疗大面积创伤和感染性疾病；(19) 一种"脂质体中药贴膜"治疗儿童、妇科各种疾病'
全文摘要
“脂质体中药贴膜”是一种中西药结合的外用经皮吸收的新剂型。药物经皮吸收进入人体血液循环，作用体内组织器官或体表。其特征是用脂质体包封的西药针对疾病病因、病变的治疗；同时对全身病症进行辩证论治，调节人体内气血阴阳、脏腑功能的平衡，提高机体自身抗病免疫功能和自身修复能力的中药治疗、中西医药综合治疗。既治标又治本，有效地治疗各种疑难杂症(包括肿瘤)。“脂质体中药贴膜”根据不同疾病的发病因素和病理变化，选用不同的中、西药和不同的剂量，制成外用贴膜剂，外敷人体表相应的位置或相应经络循经的穴位上，有效治疗各种肿瘤和疑难杂症。其组成是由脂质体包封的西药与中药混合膏(一定比例的中药提取有效成分或有效成分和中药粉的混合)加上(一定比例成膜剂)加上(一定比例增塑剂)搅拌均匀的中西药混合膏，置制膜机槽内制膜，常温下或40℃以下温度干燥，切割成块或条状，置于含胶的敷料上，再上盖可剥离的保护膜。
文档编号A61K9/70GK101744842SQ20081018013
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月1日 优先权日2008年12月1日
发明者肖林, 肖琼, 马德林 申请人:马德林;肖琼;肖林