专利名称：苯并异噻唑酮类化合物用作经皮给药渗透促进剂的用途及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种经皮给药渗透促进剂，具体而言，本发明涉及苯并异噻唑酮类化合物用作经皮给药渗透促进剂的用途。
药物经皮吸收给药系统是药剂学中一个新兴的领域，经皮给药系统比之其他常用药物制剂有以下的特点和优点(1)保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内，是具有更好效能性的药物制剂；(2)提高药物在体内的预见性，由于避免了胃肠道及肝的首过作用，经皮给药比口服给药更稳定地直接进入血液；(3)改善病人的适应性，不必频繁给药，特别是对用药方案不熟悉或记不准的老年病人，显得特别重要；(4)提高安全性，如有副作用，易将贴剂移去，减少口服或注射给药的危险性。
由于经皮给药有诸多优点，经皮给药渗透促进剂的研究越来越被人们重视，早在1970年，Crown Zellerbach和Foster Miburn成功地应用二甲基亚砜和二甲基己酰胺促进甾体药物局部给药并且获得了专利；1976年美国Nelson公司从一系列N-烃基氮杂环酮类化合物中开发出氮酮(Azone)，并在美国获得专利，专利号为US3989816、US4301481和US4316893；中国卫生部1987年以一类药用辅料批准生产氮酮，定名为月桂氮酮，并列入中国药典。渗透促进剂在经皮给药制剂中起着重要的作用。因为皮肤对大多数药物是一道难以渗透的屏障，许多药物透皮给药后，渗透速率达不到治疗要求。
本发明提供了一种新型的经皮给药渗透促进剂，它们是苯并异噻唑酮类化合物，具有式Ⅰ结构 其中R是C1-7的烷基，优选是丙基。
本发明的另一目的是提供了一种新的合成式Ⅰ化合物的方法，该方法是以邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐为原料，在无水碳酸盐、二氧六环和聚乙二醇存在下，与相应的卤化烃反应得到式Ⅰ化合物。
本发明人发现，尽管式Ⅰ化合物中的一些化合物是已知化合物，如日本特许JP48010228B4中描述了本发明的式Ⅰ化合物可以用作农药和杀菌剂，日本特许公开JP57210077A2中描述了本发明的式Ⅰ化合物可以用作纤维染色剂的载体。但是，现有技术中没有关于本发明的式Ⅰ化合物可以用作经皮给药促进剂的任何报道。并且，本发明人惊奇地发现，本发明的式Ⅰ化合物具有良好的促进药物经皮吸收的能力，可以用作经皮给药的渗透促进剂药用辅料。
本发明的化合物从结构上就具有促渗作用所必需的官能团，其含有一个极性头部和一个长烃链，其结构也决定了它对于亲水性和亲脂性化合物的药物在配伍后均具有良好的促渗效果。用差示扫描量热法和傅里叶变换红外光谱研究本发明化合物的促渗机理，认为本发明的化合物对皮肤的角质层的脂质有特异的溶解作用，它可破坏类脂所形成的膜，它可使细胞类脂双分子层以液晶态存在，增加双分子层的流动性，降低了相变温度，从而提高了药物的渗透速率，并与细胞间脂质互相作用，使其排列有序性下降，形成孔道，降低药物的扩散阻力。
本发明的化合物作为一种新型的渗透促进剂它具有以下特点安全、无毒、无色、无味、无嗅、无刺激性、无变态反应，与皮肤有良好的相溶性，其理化性质稳定，保存期超过7年。它对亲水性和亲脂性化合物均具有良好的促渗效果，与国内外广泛使用的渗透促进剂氮酮(AZONE)相比，在同等浓度下毒性更小，渗透作用更强，本发明化合物给进行透皮给药的设计人员为增高药物透皮速率，缩小透皮贴片的面积，使药物在透皮给药中达到临床治疗水平，提供了一个新品种，它的发现给药用辅料中的渗透促进剂家族中增加了一个新成员，由于其独特性能使本发明化合物不仅可用于医药经皮给药的不同剂型、软膏剂、膏剂、橡胶膏剂、霜剂、胶剂、栓剂、气雾剂、膜剂及化妆品行业，还可用于农业作为杀虫剂、除草剂，生长调节剂的增效剂，使农药的使用更趋向于节省农药用量，减少用药次数，提高农药利用率，避免浪费，大幅度降低施药综合成本，更加低毒环保。还可以用于印染行业中合成纤维、麻织品及皮革染色的高效助染剂等不同领域，在开发应用方面极具价值。
我们用3H标记药物小檗碱在小鼠动物体表等表面积条件下做本发明实施例1化合物与氮酮4％等量等浓度的促渗对比试验，并分别于0.5、1、2、4、6、12、24小时测量血药浓度，获得的结果是氮酮可提高透皮给药的小檗碱的生物利用度3.95倍，本发明实施例1化合物可提高该生物利用度12.13倍，本发明实施例1化合物的促渗效果与促渗强度为氮酮的3.07倍。
实验结果见附
图1和表1，除非另有说明，本发明的百分比是重量百分比。
附图1为对照液、氮酮和本发明实施例1化合物在小鼠体表等表面积等量等浓度条件下在不同时间内所测得的3H小檗碱血药浓度曲线，曲线下面面积为S，其值的大小反映药物生物利用度。附图中1为对照液即用75％的乙醇配制的3H小檗碱标准溶液血药浓度曲线；2为用1中的标准溶液配制的含4％氮酮的3H小檗碱血药浓度曲线；3为用1中的标准溶液配制的含4％本发明实施例1化合物的3H小檗碱血药浓度曲线。
表1不同促渗剂的促渗效果
将本发明实施例1化合物施用于豚鼠皮肤，豚鼠皮肤未见红斑，水肿等局部及全身性过敏反应；给家兔皮肤抹7天，结果破损皮肤及完整皮肤均未见刺激现象；给家兔皮肤涂抹，结果破损皮肤及完整皮肤均未见溃疡、渗出、红肿等局部和全身毒性反应。
本发明化合物长期毒性试验本发明实施例1化合物经家兔皮肤给药0.1g/kg(相当于人用量50倍)连续给药1个月，血液学，血液生化学各项指标检查与对照组比较，基本无显著性差异，但停药后血糖给药组及赋形剂组略高于正常值，但在正常范围内，脏器系数检查及病理组织学检查与对照组比较未见明显改变。综上所述，本发明实施例1化合物皮肤长期毒性试验未见毒性反应。
致突变试验经Ames试验未检测出本发明实施例1化合物在5-500ug/ml范围内具有致突变作用。在500-2000mg/kg剂量范围内，小鼠骨髓细胞微核试验结果为阴性。
动物体内动力学试验静脉给药，本发明实施例1化合物的K10值较大，约为0.6g，这表明其在体内清除较快，清除至半衰期仅为10小时左右。口服给药，研究结果在体内清除快，生物利用度低，分布较广，而且没有特异性的积累现象。因此，本发明化合物的使用是安全的。
本发明化合物的制备方法实施例12-丙基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的制备在100ml三口瓶中，安装回流冷凝管，温度计和搅拌器，并加入邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐3.7g(0.025mol)，无水碳酸钾4.1g(0.03mol)，聚乙二醇(PEG-400)1.5g(0.00375mol)，1-溴丙烷6.2g(0.05mol)，二氧六环30ml，在搅拌下加热并保持反应温度为69℃反应4小时，再将反应温度提高至90-98℃继续反应4小时，待冷却析出固体物。然后转移到旋转蒸发器上除去过量的1-溴丙烷及溶剂，将固体物和原反应瓶中析出的固体合并，冷却后加入20ml 5％的氢氧化钠水溶液除去未反应的邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐，吸滤，加100ml水使无机盐溶解，析出产物再用少量水洗涤三次后干燥，得本发明化合物5.5g(收率90％)，产物可用无水乙醇重结晶。
产物C10H11NO3S元素分析C％ H％ N％ O％ S％测定值53.62 4.77 6.10 21.12 14.38计算值53.32 4.92 6.22 21.31 14.23本发明人在制备本发明式I化合物的方法中，使用了聚乙二醇相转移催化剂和二氧六环有机溶剂，使得合成反应充分和有效地进行，不仅缩短了反应时间，而且大幅度地提高了产率。
权利要求
1．一种式Ⅰ的苯并异噻唑酮类化合物用作经皮给药渗透促进剂的用途 其中R是C1-7的烷基。
2．根据权利要求1的式Ⅰ的苯并异噻唑酮类化合物用作经皮给药渗透促进剂的用途，其中式Ⅰ化合物是2-丙基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。
3．式Ⅰ的苯并异噻唑酮类化合物的制备方法，该方法以邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐为原料，在无水碳酸盐、二氧六环和聚乙二醇存在下，与相应的卤化烃反应得到式Ⅰ化合物。
4．根据权利要求3的制备方法，其中得到的式Ⅰ化合物是2-丙基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。
全文摘要
本发明涉及一种新型的经皮给药渗透促进剂,它们是苯并异噻唑酮类化合物,具有式Ⅰ结构，其中:R是C
文档编号A61K47/22GK1285224SQ0012440
公开日2001年2月28日 申请日期2000年9月5日 优先权日2000年9月5日
发明者林国权 申请人:北京科莱斯特医药技术研究所