专利名称：含有维生素d类似物以及溶剂和表面活性剂混合物的皮肤用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及皮肤用药物组合物，它含有在可药用载体中的作为治疗活性化合物的维生素D类似物以及溶剂和表面活性剂的混合物。
背景技术：
银屑病为慢性炎性皮肤疾病，其外在表现为由于皮肤角化过度导致的红斑、干燥、脱屑斑块。斑块最常出现在肘部、膝盖和头皮处，但在身体的其它部位也可能会出现更为广泛的损害，最为显著的是腰骶部位。轻度至中度银屑病的常规治疗包括局部应用含有作为活性成分的皮质激素的组合物。虽然有效，但是皮质激素的缺点在于副作用较多，例如皮肤萎缩、皮肤条纹、痤疮、出疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素较深处的皮肤和酒糟鼻的色素减少。 然而，多年以来，银屑病的较好的非留体治疗方法一直是采用制备成下列形式进行局部治疗含有维生素D类似物卡泊三醇的软膏组合物(由LEO Pharma以DaivOIieX 或Davonex^.软膏的商品名上市销售)，含有卡泊三醇的溶液或霜剂组合物(由leoPharma 以Daivonex 或Dcmmex 霜剂的商品名上市销售)，含有卡泊二醇的'混悬剂。软膏组合物中的溶剂为丙二醇，它具有增加活性成分向皮肤中渗透从而提高疗效的优点，但它对皮肤具有刺激性。因此，据已有报道，含有丙二醇的局部组合物在患者中时常导致接触性皮炎(有一个研究报道了许多对12. 5%丙二醇的刺激性反应，参见M. Hannuksela等人，Contact Dermatitis I, 1975,第112 — 116页)，当丙二醇以高浓度使用时,刺激性反应的数量增加(综述J. Catanzaro 和 J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991,第90 — 95页)。由于卡泊三醇向皮肤中渗透性的改善是由于丙二醇的存在所导致的，因而Daivonex 软骨在银屑病损害的治疗中较Daivoiiexm霜剂更为有效，但也■导致银屑病患者中皮肤刺激的比例显著增加。因此，本发明的目的是提供含有作为活性成分的维生素D衍生物或类似物的局部用组合物，与Daivouex1*软膏相比，该组合物具有皮肤渗透性和生物活性的特点，但是不含有丙二醇作为溶剂。发明概述人类皮肤，特别是外层角质层，为人类提供了对抗微生物病原体和有毒化学物质向其中渗透的有效屏障。皮肤的这个特征通常是有益的，但是对于药物的皮肤施用而言情况就变得复杂了，因为施用于皮肤病患者皮肤上的大量(即使不是大部分)活性成分无法渗透到其本应发挥其活性作用的皮肤的有效层。为了保证活性成分向真皮和表皮中充分渗透，通常是存在醇类溶剂(例如乙醇或二醇，如丙二醇)，活性成分通常最好处于溶解状态。丙二醇是公知的渗透促进剂，即它能够渗透进角质层并将载体中的低分子量成分(如治疗活性成分)“拖(draw)”进表皮。丙二醇自身能够导致显著的皮肤刺激性，它也能够将低分子量并可能具有刺激性的载体成分“拖”进表皮，导致常规载体(包括丙二醇)的整体刺激作用。为此，在治疗炎性皮肤疾病的组合物中作为溶剂的丙二醇的存在可能会加重皮肤的炎性响应。在产生本发明的研究中，令人惊奇地发现，在过量水存在下能够自乳化形成微乳的一类某些三组分表面活性剂-溶剂混合物适合用于皮肤用局部组合物中。上述混合物也具有良好的增溶性能，能够溶解水微溶性活性成分，例如维生素D衍生物和类似物。该组合物易于涂布，因此可以提高患者的依从性，具有足够的物理和化学稳定性。在下面实施例7所述生物学试验中，申请人令人惊奇地发现含有维生素D衍生物或类似物的本发明组合物能够使得靶基因抗菌肽高度激活，这说明活性成分能够被组合物施用其上的角质细胞吸收包涵，使得维生素D受体活化为更高的程度。尽管不希望受任何特定理论的限制，但是目前的假定是，当其透过有效皮肤层时，三组分表面活性剂-溶剂混合物改变了角质细胞的 细胞壁，这种改变使得维生素D衍生物或类似物更易于被细胞摄取。尽管预期这种细胞壁改变导致的生物学活性的提高可能会使得皮肤刺激性增加，但是当本发明组合物在小型猪(minipig)(参见实施例8)或人类志愿者中进行局部耐受性研究时并不明显。因此，本发明涉及皮肤用基本上无水的药物组合物，该药物组合物含有下列组分的各向同性的溶剂混合物(a)亲水性或亲脂性非离子表面活性剂；(b)亲脂性非离子助表面活性剂；(C)两亲性或非两亲性C6_22酰基甘油酯；所述各向同性的溶剂混合物在过量水的存在下能够形成微乳；该组合物还含有溶解(dissolved)或增溶(solubilized)在所述各向同性的溶剂混合物中的维生素D衍生物或类似物，以及可药用的基本上无水的脂质载体。本发明组合物中包含的此类溶剂混合物在文献中已有报道。例如，US5，645，856公开了含有疏水性药物、可消化油类、亲水性表面活性剂和亲脂性表面活性剂的药物组合物。预期该组合物能够在口服给药时提高疏水性药物的溶解度，从而使得油性表面活性剂混合物在胃液中自乳化，导致微乳形成，从而使得药物能够更快和更完全地吸收。没有迹象表明，US5，645，856中公开的溶剂混合物能够引入皮肤用组合物中。US 5，948，825公开了油包水型微乳，它含有油相、水相以及亲水性和亲脂性表面活性剂的组合，微乳中分散的油滴的粒径为0. 4 - IOOnm0预期所述微乳用于溶解于水相中的药用活性蛋白的系统传递，或者改善低分子量药物的生物利用度。没有迹象表明公开于US 5，948，825中的微乳能够引入皮肤用组合物中。US 6，267，985公开了一种组合物，它含有甘油三酯以及两种亲水性表面活性剂或者一种亲水性表面活性剂和一种亲脂性表面活性剂，还含有增溶在甘油三酯或甘油三酯-表面活性剂混合物中的活性成分。当与水以1:100的比例混合时，该组合物能够形成澄清的含水分散液。该组合物预期用于口服给药以改善活性成分在胃肠道中的吸收。没有表明将该混合物与赋形剂混合能够使其适合于皮肤应用。M. Grove 等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences 28,2006，第233 - 242页公开了一种药用传递系统，它含有脂质、表面活性剂和助表面活性剂以及作为活性成分的维生素D类似物(西奥骨化醇)。当用水稀释时，该系统能够形成微乳，乳滴大小为30nm。当其口服给药于大鼠时，相对于单独存在于脂质中的制剂，西奥骨化醇的生物利用度没有得到改善，而于40°C/75%RH的条件下放置3个月后化学稳定性降低到可接受的限度以下。没有迹象表明，Grove等人公开的药物传递系统适合于引入皮肤用组合物中或者能够使得该组合物中包含的维生素D类似物获得充分的化学稳定性。本发明组合物含有一或多种适用于皮肤应用的赋形剂，可以皮肤施用，所以本发明组合物不同于在上述出版物中公开的那些组合物。特别的是，基本上无水的脂质载体能够在组合物施用的皮肤的表面上形成一个封闭层，从而使得皮肤蒸发或分泌的水分能够在皮肤表面与封闭层之间聚集。由此当水分的量预计不足以使得各向同性的溶剂混合物自乳化形成微乳时(例如上述出版物中公开的那样)，能够导致有序结构(ordered structure)的形成，例如液晶、层状相或胶团，本发明的组合物含有增溶的或溶解的活性成分，这取决于存在的水的量。因为表面活性剂可以调节细胞膜以增加其对于小分子化学物质(例如维生素D衍生物或类似物)的渗透性，所以组合物中存在的表面活性剂和助表面活性剂有助于活性成分的渗透。另一方面，本发明涉及用于预防或治疗皮肤疾病或病症的本文中所述的药物组合 物。
图I为含有MCT以及Cremophor RH40和Akoline MCM的各向同性的溶剂混合物的三元相图。实线代表当向Ig的混合物中加入250ml水时形成微乳的区域，虚线代表其中混合物为单相的区域。图2为含有LCT以及Cremophor RH40和油酸甘油酯(Peceol)的各向同性的溶剂混合物的三元相图。实线代表当向Ig的混合物中加入250ml水时形成微乳的区域，虚线代表其中混合物为单相的区域。图3为本发明组合物中卡泊三醇渗透进入皮肤以及通过皮肤流动的图，如下面实施例6中所示。该图显示显著量的卡泊三醇渗透进入皮肤的有效层，而只有较小的量通过皮肤穿透进入接收池液体(receptor fluid)。图4为通过维生素D3激活人类角质细胞中编码抗菌肽的基因的示意图。抗菌肽基因活化的机理可以用在采用重组人表皮(将人角质细胞进行培养以便于形成具有人类皮肤特征的表皮层)的生物学试验中，根据下面实施例7中所详述的方法，将含有卡泊三醇的本发明组合物应用于该表皮上以激活抗菌肽。图5为显示与03丨\''0狀\@霜剂相比本发明组合物(组合物1A)的疗效的图,两者均为每天一次应用于银屑病斑上，共使用29天，通过总临床评分(TCS)确定疗效。发明详述定义在本文中，术语“非离子表面活性剂”表示含有亲水性和疏水性部分的表面活性齐U，其中亲水性部分虽然不携带电荷，但其表面活性源于高极性基团，例如聚氧乙烯基团。为了实现本发明的目的，亲水性表面活性剂是HLB值(亲水性-亲脂性平衡值)为10 — 18的水包油型表面活性剂，亲脂性表面活性剂是HLB值为2 — 9 (特别是3 - 7)的油包水型表面活性剂。
术语“各向同性的溶剂混合物”表示溶剂和/或表面活性剂的混合物，它能够增溶或溶解维生素D衍生物或类似物，其物理性质不取决于方向性。术语“维生素D衍生物”表示维生素D3的具有生物学活性的代谢物，例如骨化三醇，或者表示此类代谢物的前体，例如阿法骨化醇。术语“维生素D类似物”表示采用侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生素D骨架的合成化合物。该类似物对维生素D受体具有与天然存在的维生素D化合物类似的生物学活性。“卡泊三醇”是具有下列结构的维生素D类似物
权利要求
1.皮肤施用的基本无水的药物组合物，该药物组合物包括下列物质的各向同性的溶剂混合物 (a)亲水性或亲脂性非离子表面活性剂； (b)亲脂性非离子助表面活性剂； (c)两亲性或非两亲性的C6_22酰基甘油酯； 所述各向同性的溶剂混合物在过量水存在下能够形成微乳； 该组合物还包括溶解于或增溶于所述各向同性的溶剂混合物中的维生素D衍生物或类似物以及可药用的基本无水的脂质载体。
2.权利要求I的组合物，其中所述维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕里骨化醇和阿法骨化醇。
3.权利要求2的组合物，其中所述维生素D类似物为卡泊三醇或卡泊三醇单水合物。
4.权利要求I一 3中任一项的组合物，其中所述各向同性的混合物中的表面活性剂占混合物的重量比为约5%至约90%或约10%至约70%，特别是约30%至约60%，例如约40%至约 50%o
5.权利要求I一 4中任一项的组合物，其中所述非离子表面活性剂为HLB值>9的亲水性表面活性剂。
6.权利要求5的组合物，其中所述亲水性表面活性剂为其中氧乙烯基团与甘油酯基团的摩尔比至少为20的植物油的聚乙二醇酯，此类酯选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG20、30、35、38、40、50 或 60 蓖麻油或者 PEG 20、25、30、40、45、50、60 或 80 氢化蓖麻油、PEG20或60玉米油甘油酯、PEG 20或60杏仁油甘油酯或者PEG 40棕榈仁油。
7.权利要求I一 6中任一项的组合物，其中所述各向同性的混合物中的非离子助表面活性剂占混合物的重量比为约5%至约90%或约10%至约50%，特别是约20%至约40%，例如约25%至约30%。
8.权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂和助表面活性剂均为HLB值〈9的亲脂性表面活性剂。
9.权利要求I的组合物，其中所述亲脂性表面活性剂选自C6_22脂肪酸的单甘油酯，例如单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯；C6_22脂肪酸的二甘油酯，例如二月桂酸甘油酯；c6_22脂肪酸的单-和二甘油酯，例如辛酸/癸酸单-和二甘油酯或者单和二蓖麻酸甘油酯；c6_22脂肪酸的丙二醇酯，例如单辛酸丙二醇酯或单月桂酸丙二醇酯；二烷二醇单烷基醚，例如二乙二醇单乙醚；甘油三酯/植物油的聚乙二醇酯，含有摩尔比为4 一 8的氧乙烯与甘油酯，例如PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-6杏核油、PEG-6橄榄油、PEG-6花生油、PEG-6棕榈仁油或氢化棕榈仁油、PEG-6三油精或PEG-8玉米油；或聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
10.权利要求8或9中任一项的组合物，其中所述表面活性剂和助表面活性剂均为选自不同种类的化学表面活性剂的亲脂性表面活性剂。
11.权利要求I一 10中任一项的组合物，其中各向同性的溶剂混合物中的c6_22酰基甘油酯的量占混合物的量的重量比为约5%至约90%或者约10%至约70%，例如约15%至约40%,如约20%至约30%。
12.权利要求I一 11中任一项的组合物，其中所述C6_22酰基甘油酯为选自高纯化植物油的非两亲性C6_22酰基甘油酯，例如中链甘油三酯、长链甘油三酯或蓖麻油；或为两亲性c6_22酰基甘油酯，选自辛酸/癸酸单-和二甘油酯以及辛酸/癸酸单-、二和三甘油酯。
13.权利要求I一 12中任一项的组合物，其中表面活性剂助表面活性剂C6_22酰基甘油酯的比例为2:1:1。
14.权利要求I一 13中任一项的组合物，其中所述权利要求I的各向同性的溶剂混合物占组合物的重量比为约I 一 20%，例如约5 - 15%或约8 - 12%或约9 - 11%，例如约10%。
15.权利要求I一 14中任一项的组合物，其中所述C6_22酰基甘油酯为中链甘油三酯，表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助表面活性剂为辛酸/癸酸单-和二甘油酯；或者其中C6_22酰基甘油酯为长链甘油三酯，表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助表面活性剂为辛酸/癸酸单-和二甘油酯；或者所述C6_22酰基甘油酯为辛酸/癸酸单-、二-和三甘油酯，表面活性剂为PEG-6棕榈仁油酯，助表面活性剂为聚甘油基-3- 二异硬脂酸酯、PEG-6玉米油、二乙二醇单乙醚、丙二醇单月桂酸酯或丙二醇单辛酸酯。
16.权利要求I一 15中任一项的组合物，其中所述脂质载体包括至少一种链烷烃，该链烷烃选自由链长C5-C6tl的碳水化合物构成的链烷烃，所述链长范围在c14_16、c18_22、c2(l_22、C2o-26> c28_40和C4ch44 (根据气相色谱法测定)或其混合物。
17.权利要求I一 16中任一项的组合物，该组合物还包括增强粘度的成分。
18.权利要求17的组合物，其中所述增强粘度的成分为蜡。
19.权利要求I一 18中任一项的组合物，该组合物还包括硅蜡或挥发性硅油。
20.权利要求19的组合物，其中所述挥发性硅油为环甲硅油或二甲硅油。
21.权利要求I一 19中任一项的组合物，该组合物还包括抗刺激性的化合物。
22.权利要求21的组合物，其中所述抗刺激性的化合物为甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或烟酰胺。
23.权利要求I一 22中任一项的组合物，该组合物还包括能够中和酸性杂质的化合物，所述杂质对组合物中的维生素D衍生物或类似物的化学稳定性有害。
24.权利要求23的组合物，其中所述化合物为胺，例如三乙醇胺、氨丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺。
25.权利要求I一 24中任一项的组合物，该组合物还包括约0. 001 - 0. 5mg/g维生素D衍生物或类似物，优选约0. 002 — 0. 25mg/g，特别是0. 005 — 0. 05mg/g。
26.权利要求I一 25中任一项的组合物，该组合物还包括一或多种其它治疗活性成分。
27.权利要求26的组合物，其中所述此类其它活性成分选自抗炎药，例如皮质激素类，如倍他米松及其酯，例如戊酸酯或二丙酸酯；氯倍他索或其酯，例如丙酸酯；氢化可的松或其酯，例如乙酸酯；非留体抗炎药，例如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮；磷酸二酯酶4抑制剂或P38MAP激酶抑制剂。
28.权利要求I一 27中任一项的组合物，该组合物用于治疗皮肤疾病或病症。
29.权利要求28的组合物，其中所述皮肤疾病或病症为银屑病、脂溢样银屑病、掌跖脓疱病、皮炎、鱼鳞癣、酒糟鼻或痤疮。
全文摘要
本发明公开用于治疗皮肤疾病或病症的药物组合物，该药物组合物含有溶解于三组分表面活性剂-溶剂混合物中的作为活性成分的维生素D衍生物或类似物。
文档编号A61K47/10GK102781425SQ201080063418
公开日2012年11月14日 申请日期2010年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者K·彼得松 申请人:利奥制药有限公司