专利名称：化合物盐酸可乐定在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一种盐酸可乐定新型药品。
背景技术：
化合物盐酸可乐定(Clonidine Hydrochloride),为2_[ (2,6_二氯苯基)亚氨基] 咪唑盐酸盐，化学分子式C9H9CL2N3 -HCL,分子量266. 56。性状为白色结晶性粉末，无臭。在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。盐酸可乐定为中枢性％受体激动药，临床用于治疗高血压，也可用于偏头痛、绝经期潮热、痛经及戒断阿片瘾时快速除毒等。盐酸可乐定的药品制剂有片剂、注射液、滴眼液、透皮制剂贴片及凝胶剂等。已知的盐酸可乐定药物均是作为化学治疗药物的用途，是让化合物盐酸可乐定分子进入人体(直接注射进入血液、口服吸收进入血液或通过皮肤及粘膜吸收进入血液)，分布至各组织，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用。在现有技术中盐酸可乐定作为化学治疗药物用途，有着讫今不能克服的缺陷，一是对人体的毒副作用，其令人讨厌的不良反应，包括口干、嗜睡、头晕、便秘、镇静，全身虚弱、疲劳、头痛，心血管系统的直立性症状、心悸、心动过速或过缓、充血性心衰、心电图异常,神经质和情绪激动、抑郁、失眠、行为改变,恶心、呕吐、胃肠不适、肝功能异常，性欲减退、阳痿和性欲丧失等；二是治疗窗口小，由于存在对人体的毒副作用，能够使用的有效剂量很小，限制了治疗效果，口服给药的极量为一次O. 6mg, 一日2. 4mg，超越极量则可致中毒；三是只有化学治疗药物一种用途，药物进入人体即被代谢分解或排泄，不能二次应用。
发明内容
本发明的目的是针对化合物盐酸可乐定作为化学治疗药物用途的缺陷，重新发现一种能够克服其缺陷的新用途、新方法，创造一种前所未有的新型产品。为了完成本发明的目的，本发明采用以下技术方案取新合成的可乐定原料⑴药(符合国家药典标准)粉末，也可加入载体辅料，用微孔载体材料(2)封装，再置入布有孔隙(5)的容器(4)内封装，在布有孔隙(5)的容器
(4)上装配悬挂件，制成可乐定信息治疗药品剂(12)，治疗时将其置于人体体表面，使药物距皮肤I-IOmm(优选2mm)处悬挂(固定)使用，优选人体脐部位置，使有孔隙(5)的一面贴皮肤，每日使用一次，每次使用4-6小时，或每日2次，每次2-3小时，通过可乐定药物信息与人体信息受体反应，用药物信息物理治疗的方法，达到治疗效果，而不是通过可乐定药物物质分子进入人体与人体物质受体反应达到治疗效果。在本发明中可乐定是作为一种信息治疗药物使用，而不是作为一种化学治疗药物使用。因此，可乐定作为信息治疗药物使用后，由于作信息药物治疗不消耗可乐定物质，不影响可乐定含量，作信息药物治疗使用一个疗程后的药物原料(I)，还可以第二次作为化学治疗药物使用，制成常规的口服制剂、注射剂及透皮吸收等制剂用于化学治疗，具有普通的盐酸可乐定制剂的治疗效果。
本发明所述的新合成可乐定原料(I)粉末，是指完成合成生产时间在3个月以内的可乐定药物原料(I)，按干燥品计算，含C9H9CL2N3 · HCL不少于99. 0%。本发明所述的载体辅料，为天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠猛电气石、I丐镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径100nm-10um。本发明所述的微孔载体材料(2)是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好。本发明所述的布有孔隙(5)的容器(4)为圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径O. 3-3_。本发明所述的悬挂件是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物， 这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。悬挂件是磁悬挂(卡) ⑶或绳(带)悬挂装置(11)。所述的磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制备方法磁悬挂 (卡)(8)容器(4)盒的制作方法是用塑料模具注塑生产内空直径4. 5cm，高度Icm的扁圆形容器⑷盒，容器⑷盒下部的外面布若干直径O. Icm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖￠)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖出)。所述绳(带)悬挂装置(11)是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器(4)，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。本发明所述的信息治疗药品剂(12)是药物封装后让其距离人体皮肤1-10_，优选2_悬空状使用的剂型，不让药物物质直接接触人体皮肤，没有药物物质成份吸收，只通过药物信息超导治疗疾病。本发明的制备方法包括①称取3个月内新合成的盐酸可乐定原料⑴药 (C9H9CL2N3 · HCL含量不低于99. 0% );②选择添加药物重量1_10 %的载体辅料，优选的剂量5%,所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉,粒径IOOnm-IOum ;③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10_25°C，优选20°C，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包O. 5-5克的重量，优选2克的剂量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3) 将分包后的药物信息填料包(3)装入布有孔隙(5)的容器
(4)，每个容器(4)内装I包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。为了便于理解本发明，以下对本发明所用的术语作进一步的解释。本发明所用术语“信息治疗药物”，是一种非化学治疗的药物。化学治疗药物是药物物质成份经常规的途径包括直接注射进入人体血液、口服吸收进入血液或者通过皮肤透皮吸收及粘膜吸收进入血液，进而分布于人体各组织系统，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用，药物分子在人体内被分解、代谢与排泄。而信息治疗药物治疗时不接触人体也不进入人体，不需要消耗药物物质成份，没药物分子进入人体，只利用药物分子信息调节人体机能，达到治疗效果，因而在人体内没有药物分子代谢，治疗后在人体内或人体排泄物中亦检测不到该药物的物质成份。这也一种新的治疗方法，即药物信息物理疗法。本发明所用术语“药物二次应用”或“二次使用”是指药物可以被二次应用或二次使用。本发明发现了常识无法理解的药物的信息治疗用途，由于用作信息治疗药物没有药物物质被人体吸收与利用，药物信息治疗只利用于药物信息，没有消耗药物物质，药物的物质成份没有改变，有效含量没有降低，也就是说药物仍然符合化学治疗需要的标准，因而用作信息治疗用途后还可以二次作化学有效治疗用途，即药物二次有效应用或使用，不影响药物化学治疗的常规治疗效果。本发明术语“治疗窗口”，即疗效与副作用之比值。对治疗窗口大小的理解，如果药物对靶点和副作用位点的亲和性相差很大，且对靶点亲和力较强，那么它的“治疗窗口”(Therapeutic window)就大。治疗窗口足够大时，可以把剂量增加5倍、10倍，甚至50 倍以上，而不会出现严重的副作用。理想情况下，作为一个新药开发者、医生或病人，你会希望患者服用药物在真靶点和其他作用位点之间有100倍或500倍以上的治疗窗口。要记住的是，决定对一大群人的剂量时，要考虑药物代谢速度的个体差异可能高达10倍，对某些病人来说，一个仅为10倍的治疗窗口等于没有窗口。实际上化合物可乐定的常规化学治疗药物治疗窗口就很小，化合物盐酸可乐定作为化学药物治疗窗口仅10倍左右，而作为信息治疗药物治疗窗口可达到5000-50000倍。本发明临床增加治疗窗口后，治疗的疾病包括用于治疗高血压和镇静、镇痛、更年期综合征、成瘾疾病戒断综合征、溃疡性结肠炎、儿童矮小症、儿童注意力缺陷多动症、抑郁症等。本发明可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂， 扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。本发明发现了化合物盐酸可乐定作为信息治疗药物的新用途，创造了一种全新的可乐定药品新剂型，具有十分显著的进步意义I、本发明极大的扩大了盐酸可乐定的治疗窗口。由于本发明发现盐酸可乐定信息治疗的方法，使用可乐定治疗时没有可乐定物质成份进入人体，从而避免了可乐定讨厌的毒副作用，使可乐定的治疗窗口从只有10倍可以扩大到5000-50000万倍，可提高可乐定的治疗效果，克服可乐定的副作用。同时，在使用已知常规剂型的盐酸可乐定制剂疗效不理想时，增加本发明的使用，可增强盐酸可乐定的疗效而不增加其毒副作用，成为盐酸可乐定化学治疗的增效剂。2、本发明破天荒地实现了盐酸可乐定药物的二次应用，盐酸可乐定作为信息治疗药物使用，发挥了有效治疗作用，首次有效使用一个疗程(I至2个月为I个疗程)后，还可以二次使用重新作为化学治疗药物使用，可以大大降低药物治疗成本，增加药物的使用价值。同时由于对可乐定的重复利用，减少药物浪费节省医药资源，减少制药工业带来的环境污染。3、本发明不需要使用现有常规药品制剂为了保证药物成份进入人体的稳定有效而不得不添加的大量辅料或助剂、稳定剂、赋形剂等非药物成份，也避免了这些非药物成份进入人体对人体的不利影响，同时也节省大量的辅助材料，减少药物制剂消耗。4、本发明使用简单、方便、安全、可靠、容易接受。特别是对于年老、体弱、儿童，或有意识障碍、智力障碍、行为障碍患者更适用。5、本发明还可以减少医院护理人员给药的麻烦，减轻其劳动强度，节省人力资源。
图I填料包示意图I、原料2、微孔载体材料3、填料包图2容器示意图4、容器5、孔隙6、塑料盖7、磁片8、磁悬挂(卡)9、子牙柱口10、盒盖图3容器顶部内面示意4容器顶部外面示意5 /[目息治疗药品剂不意图11、绳(带)悬挂装置12、信息治疗药品剂
具体实施例方式通过以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明内容。实施例I称取3个月内新合成的盐酸可乐定原料(I) 20克，质量符合中国药典标准；称取粒径< IOum的天然矿物电气石晶体材料超微粉I克，用微型搅拌机20-25°C温度下充分混合， 再投入小剂量粉体分装机，用微孔透气纸袋分装成每袋2. I克重量的药物信息填料包(3)， 热融封口 ；另取直径6cm,高度Icm,—面布有若干Imm直径孔隙(5)的扁圆容器(4)盒,打开盒盖(10)，将药物信息填料包(3)装入容器(4)内，盖上盒盖(10)，用502胶密封，在容器⑷盒上装配绳(带)悬挂装置(11)挂带，制成10个可乐定信息治疗药品剂(12)，供临床试验使用。同时，另外制备10个同样大小形状颜色的空容器(4)盒，盒内不放药物信息填料包(3)，用作安慰剂对照。本实施例产品对10例高血压患者降压临床治疗疗效观察资料如下一、方法本研究采用单盲、自身、安慰剂对照研究，观察对象为轻中度原发性高血压(DBP 95-114mmHg)患者共10例，其中男性8例，女性2例，平均年龄为50. 2±9. 67岁(39-62) 岁。排除以下疾病继发性高血压、严重呼吸系统性疾病，肝、肾功能不全，孕妇，抑郁症，皮肤过敏史等高血压患者。研究要求所有入选者停用一切抗高血压药物，改用安慰剂悬挂盒二周，在安慰剂阶段未测量诊室血压后作24小时动态血压监测(ABPM)(应用美国太空实验室生产Spaulabs 90207记录盒)，然后进入可乐定信息治疗药品剂(12)观察阶段。首先使用可乐定信息治疗药品剂(12)悬挂于脐部，容器⑷有孔隙(5)的一面贴皮肤，每日使用，每次4-5小时。第七天作24小时动态血压监测。如使用每日一次未将血压控制到目标血压(诊室血压DBP ( 90mmHg)，则第二周改每日二次，每次3小时，同时在第三周末作ABPM， 对于使用每日二次，每次3小时后，血压仍控制不满意的患者，则停止观察。所有患者在可乐定信息治疗药品剂观察阶段结束后，继续观察两天，第二天作ABPM，观察其持续作用的时间。作ABPM的同时，均测其诊室血压(测量三次坐位血压，每次间隔2分钟，取其平均值) 及心率，观察患者的其他反应，并记录不良反应情况。疗效判断以治疗前后血压值对比，根据中国卫生部的药物临床研究指导原则分显效舒张压下降彡IOmmHg并降至正常或虽未下降至正常，但已下降20mmHg以上；有效舒张压下降虽未达到IOmmHg,但已降到正常，或虽未下降至正常，但已下降 10-19mmHg ；有效如为收缩性高血压,收缩压下降> 30mmHg亦为有效。无效血压虽见下降，但未达上述标准者。计算总有效率(显效+有效)数据经统计学处理，用配对Tswcwygu价治疗前后血压的改变。二、结果入选的10例原发性高血压患者中，有6例仅用每日一次可乐定信息治疗药品剂
(12)就使血压降到了目标血压。其余4例中，每日使用二次，才使血压降到目标血压。治疗后的诊室血压较治疗前有明显下降(P <0.01)。24hr平均舒张压，白天 (6Am-22Pm)平均舒张压和夜间(22Pm_6Am)平均舒张压均有明显下降(P < O. 05)，但24小时平均收缩压，白天、夜间平均收缩压有明显下降(P < O. 05)。治疗前后的心率无明显改变。治疗结束后的第二天诊室血压所升高，24小时收缩压稍有升高，而舒张压基本不变。 可乐定信息治疗药品剂(12)治疗前后24小时动态血压的昼夜节律无明显变化。未见毒副作用。实施例2每个可乐定戒毒信息治疗药品剂(12)制备按以下剂量称取原料盐酸可乐定(含量彡99% )3克
电气石超微粉(粒径彡5um) O. 2克上述原料(I)粉体投入混料机，常温常压充分混合，置于小剂量粉体分装机，用微孔透气无纺布袋分装，每袋净重3. 2克，热融封口，装入一面布有孔隙(5)的扁圆容器(4)， 扁圆容器(4)的孔隙(5)直径为1_，封装并安装可以悬挂使用的悬挂件，制成可乐定戒毒信息治疗药品剂(12)临床验证样品。使用上述配制的可乐定戒毒信息治疗药品剂(12)与美沙酮对照临床治疗海洛因依赖症，实验资料如下I.资料与方法I. I入选标准受试者60例均为年龄18-50岁，男女不限，符合DSM-IV阿片类依赖性诊断标准的阿片类依赖者。本次治疗前一直使用阿片类药物，有明显戒断状状，且尿吗啡类物质测定阳性或纳洛酮催瘾试验呈现鸡皮、出汗、瞳孔散大等阳性反应。吸食毒品方式不限(烫吸及静脉注射等混合方式60%以上)。1.2排除标准有严重心、肝、肾功能障碍者，患有精神疾病者；身体严重衰弱者； 孕妇或哺乳期妇女。I. 3分组情况按入院顺序将60例海洛因依赖者随机分为两组，可乐定戒毒信息治疗药品剂(12)试验组30例，美沙酮对照组30例。两组的一般资料差异无统计学意义， 具有可比性，见表I。表I两组一般情况比较(i±S )
权利要求
1.化合物盐酸可乐定的新用途，其特征在于可用于制备信息治疗药物，所述的信息治疗药物是一种非化学治疗的药物，即治疗时不使药物直接接触人体，不使药物分子进入人体，不消耗药物物质成份，只利用药物分子信息调节人体机能，用药物信息物理治疗方法， 达到治疗效果，在治疗时人体内没有药物分子代谢，在治疗后在人体内或人体排泄物中检测不到该药物的物质成份；在作为信息治疗药物使用一个疗程后，不改变药物的成份与含量，还可用作化学治疗药物制成常规制剂(如口服制剂、注射剂、透皮吸收制剂)二次有效治疗使用。
2.根据权利要求I所述的新用途，是采用化合物盐酸可乐定原料(I)(含量 ^ 99.0% )，用微孔载体材料(2)按治疗需要以不同重量分装并热融封口制成药物信息填料包(3)，置入表面布有若干孔隙(5)的容器(4)，悬挂固定在人体皮肤上，优选人体脐部位置，有孔隙(5)的一面贴皮肤，药物距离皮肤1-lOmm，优选2mm，用药物信息超导治疗，避免药物的毒副作用。
3.根据权利要求I所述的新用途，制备的信息治疗药物，可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂，扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。
4.化合物盐酸可乐定用于制备信息治疗药物的制备方法，其特征在于①称取3个月内新合成的盐酸可乐定原料(I)药(C9H9CL2N3 · HCL含量不低于99. 0% ) 选择添加药物重量1-10%的载体辅料，优选的剂量5%，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径IOOnm-IOum ;③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10-25°C，优选20°C，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包O. 5-5克的重量，优选2克的重量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3) 将分包后的药物信息填料包(3)装入布有孔隙(5)的容器(4)，每个容器(4)内I包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。
5.根据权利要求4所述的可乐定原料(I)，是完成合成生产时间在3个月以内的可乐定药物原料(I)，按干燥计算，含C9H9CL2N3 · HCL不少于99. 0% ;所述载体辅料，是天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠猛电气石、I丐镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径IOOnm-IOum ;所述的微孔载体材料(2)，是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好；所述的容器(4)，是圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径O. 3-3mm;所述的悬挂件，是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物，这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。
6.化合物盐酸可乐定信息治疗药品剂(12)，其特征在于由可乐定药物信息填料包(3)、布有孔隙(5)的容器(4)、悬挂件组成，所述可乐定药物信息填料包(3)重量为O. 5 克-5克，优选2克；所述的布有孔隙(5)的容器(4)，可多面布有若干孔隙(5)或一面布有若干孔隙(5)，优选容器(4)底部面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径O. 2-2_，优选1_ ;所述的悬挂件，是磁悬挂(卡)(8)或绳(带)悬挂装置(11)，磁悬挂(卡)(8)是在容器(4) 顶部面内凹处装有500-1500高斯磁量磁片(7)，在容器(4)顶部塑料盖￠)内面凹处装有 500-1500高斯磁量的磁片(7)，依靠正负磁极吸力悬挂于人体内衣上的装置；所述绳(带)悬挂装置(11)是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器(4)，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。
7.根据权利要求6所述的化合物可乐定信息治疗药品剂(12)，临床应用可增加 5000-50000倍治疗窗口，治疗的疾病包括用于治疗高血压和镇静、镇痛、更年期综合征、成瘾戒断综合征、溃疡性结肠炎、儿童矮小症、儿童注意力缺陷多动症及抑郁症等。
全文摘要
本发明公开了化合物盐酸可乐定在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品，所述的信息治疗药物是治疗时不使药物直接接触人体，不消耗药物物质成份，只利用药物信息物理治疗，可达到化学治疗的效果，并扩大其治疗窗口5000-50000倍，避免化学治疗的副作用。可乐定用作信息治疗药物使用后，有效成份含量没有改变，还可用作化学治疗常规制剂二次有效使用。
文档编号A61P25/28GK102600137SQ201110021109
公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月19日 优先权日2011年1月19日
发明者杨哲, 杨孟君 申请人:北京神农润田科技有限公司