专利名称：一种甾体5α-还原酶抑制剂长效注射制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种长效注射制剂及其制备方法，尤其涉及一种留体5α-还原酶抑 制剂长效注射制剂及其制备方法。
背景技术：
人体内的5 α -还原酶有I型与II型两种同功酶，I型酶主要分布在头皮毛囊中， II型酶主要存在于前列腺中。5α-还原酶可促使前列腺组织内双氢睾酮(DHT)含量升高， 引起良性前列腺增生症、前列腺癌、男性秃发等疾病。男性一般在40岁后开始发生增生的 病理改变，国内有关资料统计，50岁男性前列腺增生发病率超过50%，到80岁时可达90%。 前列腺增生主要症状有排尿困难、尿频、排尿起始迟缓、尿线无力、尿间断或滴浙等，更甚者 还可发生急性尿潴留、充盈性尿失禁。抑制5 α还原酶的活性可抑制或减轻良性前列腺增生、前列腺癌、男性秃发等症 状。根据抑制剂和所结合底物的不同，留体5 α-还原酶抑制剂可分为氮杂留体药物(例如 非那雄胺、度他雄胺)、留体烯酸类药物(例如依立雄胺，又称爱普列特)。5α_还原酶抑制 剂还用于心血管疾病和皮肤病的治疗中。目前上市留体5 α -还原酶抑制剂主要用于良性 前列腺增生，小剂量非那雄胺长期使用可用治疗男性激素性秃发。一般以4 12个月为一 个疗程，通常需要服用2 3个疗程，长期口服给药，对于行动不便、每日用药多、健忘的老 年患者、吞咽困难患者或卧床患者来说，非常不方便，容易忘服或造成用药出错。而且，甾体 5 α -还原酶抑制剂理化性质特殊，在水中几乎不溶、口服给药存在溶出率低、溶解速率慢、 对胃肠道PH敏感、个体吸收差异大的问题。江苏联环药业股份有限公司于1999年上市口服爱普列特片为例，口服普通 爱普列特片的消除半衰期(Tv20)为7.5小时，因此需要每日两次、每次一片(5mg)，长 期服用。江苏联环药业股份有限公司处于临床试验阶段的爱普列特缓释片(专利号 200610041255. 8)，每日只需服用一次，有效地减少了服药频次。但爱普列特的一个治疗疗 程为4个月，至少服用3个疗程，对于行动不便、每日用药多、健忘的老年患者、吞咽困难患 者或卧床患者来说，非常不方便。而现有关于爱普列特研究和专利均为片剂、滴丸、微球或控释微丸，尚未见有甾体 5 α-还原酶抑制剂长效注射剂的专利和文献报道。
发明内容
本发明针对现有关于爱普列特研究和专利均为片剂、滴丸、微球或控释微丸，尚未 见有留体5 α -还原酶抑制剂长效注射剂的专利和文献报道的不足，提供一种数周或数月 仍保持有效血药浓度的留体5 α -还原酶抑制剂长效注射制剂。该留体5 α -还原酶抑制剂 长效注射制剂包含作为药物有效成分的留体5 α -还原酶抑制剂、药学可接受的、生物可降 解控释辅料和溶剂，制备成无菌、可注射、生物学相容性好、体内可降解的注射剂型，用于治 疗前列腺相关疾病、肿瘤、心血管疾病和皮肤病。根据用药需求，可调整处方中的物料比例和工艺参数，制备符合目标缓释要求的注射剂。本发明解决上述技术问题的技术方案如下一种留体5α-还原酶抑制剂长效注 射制剂的组合物包括油相，所述油相包括留体5 α -还原酶抑制剂、生物可降解控释辅料和 油相溶剂，其中留体5α-还原酶抑制剂为 35w%，生物可降解控释辅料为 50w%，余量为油相溶剂。本发明适用的留体5 α -还原酶抑制剂优选氮杂留体类化合物和留体烯酸类化合 物，分别具有下列通式1)4-氮杂甾体化合物，基本结构式为其中R1 = HjCH3或其它小的疏水基团；R2 =亲脂性的取代基形成的C17酰胺结构 (NHR)，例如非那雄胺和度他雄胺2)6-氮杂甾-4-烯-3-酮类化合物，基本结构式为
权利要求
1.一种留体5 α -还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物，其特征在于，所述组合物包括 油相，所述油相包括留体5α-还原酶抑制剂、生物可降解控释辅料和油相溶剂，其中甾体 5α-还原酶抑制剂为2w% 35w%，生物可降解控释辅料为5w% 50w%，余量为油相溶 剂。
2.根据权利要求1所述的留体5α_还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物，其特征 在于，所述油相包括留体5α-还原酶抑制剂、生物可降解控释辅料和油相溶剂，其中还包 括调节剂，所述油相中留体5α-还原酶抑制剂为 35w%，生物可降解控释辅料为 5w% 50w%，调节剂为0. 8 w% IOw%，余量为油相溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的留体5α_还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物，其特 征在于，所述组合物还包括水相，所述油相和水相的重量比为1:1 1:5，所述水相中包括 药学可用乳化剂和水相溶剂，其中乳化剂用量为水相溶剂重量的0. 8w% ；所述乳化 剂为高分子非离子表面活性剂、酯类非离子表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、聚酯类乳化 剂、单硬脂酸铝、磷脂或者多元醇。
4.根据权利要求1或2所述的留体5α -还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物，其特 征在于，所述留体5 α -还原酶抑制剂为氮杂留体类化合物或者留体烯酸类化合物；所述生 物可降解控释辅料为聚乳酸及其衍生物、丙交酯-ε -己内酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共 聚物、(L-丙交酯-D，L- L-丙交酯)共聚物、聚乳酸-羟基乙醇酸及其衍生物、聚乳酸-羟 基乙醇酸-聚乙二醇二段共聚物、聚乳酸-羟基乙醇酸-聚乙二醇一聚乳酸-羟基乙醇 酸三段共聚物、聚乳酸一聚乙二醇共聚物、聚乙二醇一聚酯共聚物、质子酸及质子酸钠衍生 物、经交联处理的质子酸钠聚合物、多聚糖衍生物、乙酸异丁酸蔗糖酯、蛋白质和脂质体中 一种或任意几种的混合物；所述油相溶剂为乙醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、柠檬酸三 乙酯、三乙酰甘油酯、丙二醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜、苯甲醇、碳酸丙 烯酯和苯甲酸苄酯中一种或任意几种的混合物；所述调节剂为小分子糖、无机盐、有机酸、 弱碱和不饱和油脂中一种或任意几种的混合物。
5.根据权利要求4所述的留体5α -还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物，其特征在 于，所述氮杂留体类化合物为4-氮杂留体化合物、6-氮杂留-4-烯-3-酮类化合物或者 19-去甲基-10-氮杂留体化合物。
6.一种留体5 α -还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物的制备方法，其特征在于，所述 制备方法包括以下步骤步骤10 将生物可降解控释辅料溶解在油相溶剂中，得到生物可降解控释辅料溶液；步骤20 将留体5 α -还原酶抑制剂或者留体5 α -还原酶抑制剂和调节剂的混合物溶 解/混悬在生物可降解控释辅料溶液中，直接制备成作为长效注射制剂的组合物的无菌注 射溶液/混悬液。
7.一种留体5 α -还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物的制备方法，其特征在于，所述 制备方法包括以下步骤步骤10 将生物可降解控释辅料溶解在油相溶剂中，得到生物可降解控释辅料溶液；步骤20 将留体5 α -还原酶抑制剂或者留体5 α -还原酶抑制剂和调节剂的混合物溶 解/混悬在生物可降解控释辅料溶液中，冻干，制备成作为长效注射制剂的组合物的无菌 制剂，注射前先用复溶/复悬溶液复溶或者复悬制备成无菌注射溶液/混悬液，所述复溶/复悬溶液为灭菌生理盐水、林格液、平衡液、葡萄糖溶液、添加有补充成分的生理盐水或者 添加有补充成分的葡萄糖水溶液。
8.一种留体5 α -还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物的制备方法，其特征在于，所述 制备方法包括以下步骤步骤10 将生物可降解控释辅料溶解在油相溶剂中，得到生物可降解控释辅料溶液； 步骤20 将留体5 α -还原酶抑制剂或者留体5 α -还原酶抑制剂和调节剂的混合物溶 解/混悬在生物可降解控释辅料溶液中制成油相；步骤30 将乳化剂加入水相溶剂中配制和油相不相容的水相； 步骤40 将油相和水相混合进行高速乳化后，冻干，整粒制备成长效注射制剂的组合 物，注射前先用复悬溶液复悬制备成无菌注射混悬液，所述复溶/复悬溶液为灭菌生理盐 水、林格液、平衡液、葡萄糖溶液、添加有补充成分的生理盐水或者添加有补充成分的葡萄 糖水溶液。
9.一种留体5 α -还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物的制备方法，其特征在于，所述 制备方法包括以下步骤步骤10 将生物可降解控释辅料溶解在油相溶剂中，得到生物可降解控释辅料溶液； 步骤20 将留体5 α -还原酶抑制剂或者留体5 α -还原酶抑制剂和调节剂的混合物溶 解/混悬在生物可降解控释辅料溶液中制成油相；步骤30 将乳化剂加入水相溶剂中配制和油相不相容的水相，所述长效注射制剂的组 合物包括步骤20的油相和步骤30的水相；步骤40 注射前将油相和水相混合，再进行高速乳化后直接制备成无菌注射混悬液。
10.一种留体5α-还原酶抑制剂长效注射制剂的组合物在治疗前列腺相关疾病、肿 瘤、心血管疾病和皮肤病的应用。
全文摘要
本发明涉及一种甾体5α-还原酶抑制剂长效注射制剂及其制备方法。所述甾体5α-还原酶抑制剂长效注射制剂包含作为药物有效成分的甾体5α-还原酶抑制剂、药学可接受的、生物可降解控释辅料和溶剂。本发明长效注射剂可以免除长时间口服给药带来的不便或用药差错，将每日两次或每日一次用药改成数周一次或数月一次用药，使人体内血药浓度能够数周或数月维持在有效浓度范围内而不用频繁用药，顺应行动不便、每日用药多、健忘的老年患者、吞咽困难患者或卧床患者的用药需求。
文档编号A61P13/08GK102133180SQ201110066860
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者黄芳 申请人:黄芳