专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的新型n-苯基苯甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的N-苯基苯甲酰基氨衍生物或其药学上可接受的盐或药物组合物，単独或任选地与ー种或多种其他药学活性化合物联合用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病，尤其是肿瘤疾病的用途，以及治疗所述疾病的方法。
背景技术：
蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的Y磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。底物蛋白经过这种修饰后可充当调节细胞增殖、活化/分化的分子开关。蛋白质的磷酸化作用导致细胞传导途径的激活，对细胞的生长、代谢、分化和死亡起着关键的作用。蛋白激酶活性的失常，可以引起许多相关的疾病，如癌症、炎症和心血管疾病等。在很多情况下，可以通过体外和体内利用蛋白激酶抑制剂来治疗这类疾病。
Bcr-Abl基因是费城染色体，是由染色体异变产生的，它表达210KD的蛋白质(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有Abl的酪氨酸激酶，它在原型的c-Abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融合蛋白质中被连续地激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在于95%慢性髓性白血病的患者中，以及10-25%急性淋巴细胞白血病的患者中。c-kit是具有酪氨酸激酶活性的一种生长因子受体，是原癌基因c-kit产生的。c-kit及其配体干细胞因子(SCF)对血细胞生成、黑色素生成和生育能力是至关重要的。SCF在血细胞生成发育级序的多重水平上起作用以促进细胞生存、増殖、分化、粘附和功能激活。它在肥大细胞和红细胞系中特别重要的，而且在多重潜在性干细胞和祖细胞、巨核细胞和淋巴祖细胞亚集上起作用。c-kit的自发突变以及SCF/c-kit途径的自分泌/旁分泌激活机制与各种恶性肿瘤有关。通过增强肿瘤生长并且減少细胞凋亡，c-kit激活有助于转移。另外，c-kit经常突变和在胃肠间质瘤中激活，并且配体介导的。c-kit激活存在于某些肺癌当中。c-kit受体也在64%的原发性初治急性髓系白血病和95%的AMLs中的至少10%的胚细胞中表达。c-kit介导AML中的增值和抗-细胞凋亡作用。c-kit表达已经在各种人恶性肿瘤中被证实，包括肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、胃肠道间质瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、急性骨髄性白血病、卵巣癌、幼年型T细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴癌、乳腺癌和前列腺癌等。血小板衍生生长因子受体(TOGFR)是跨膜酪氨酸激酶受体。其配体由两个A链形成，或两个B链形成。或ー个A链和ー个B链的异型ニ聚物形成。I3DGF—旦与配体结合，血小板衍生生长因子受体形成ニ聚，其酪氨酸激酶被激活，向下游区发出信号。血小板衍生生长因子信号与一系列疾病有夫。生长因子信号通路的自分泌激活与某些脑胶质瘤、骨髓增生性疾病、肿瘤、多发性骨髄瘤和肉瘤有夫。旁分泌生长因子信号常见于上皮癌，在那里它引发基质的吸入，并且可能參与上皮细胞间质转型，从而影响肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移。血小板衍生生长因子驱动血管疾病的器质病变反应，如动脉粥样硬化、动脉狭窄、肺动脉高压、视网膜疾病以及肝纤维化的疾病，包括肺间质纤维化、肝硬化、硬皮病、肾小球硬化和心肌纤维化。伊马替尼是ー种特异的酪氨酸抑制剂，它除了抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活力外，对血小板衍化生长因子β (PDGF2 β )受体酪氨酸激酶和干细胞因子(SCF)的c-kit配体酪氨酸激酶活力也存在同等程度的抑制。然而，随后的临床研究表明，BCR-ABL基因发生了包括 Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L248V、Q252H、Y253H和Y253C等15种突变，BCR-ABL基因的突变导致伊马替尼出现耐药性。
鉴于蛋白激酶抑制剂数量之大和増殖性及其他蛋白激酶相关的疾病种类之多，而且现有药物出现了耐药性等问题，我们需要开发新的种类的化合物，以用作蛋白激酶抑制剂，用于治疗这些蛋白激酶相关的疾病。因此，本发明发现了ー种新的N-苯基苯甲酰胺类衍生物，用于预防或治疗与蛋白激酶活性异常或失控相关的疾病，特别是涉及Bcr-Abl，c-kit和TOGF蛋白激酶活性异常的疾病。
发明内容
本发明公开了ー种新型的N-苯基苯甲酰胺衍生物，其具有通式(I)表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药，
权利要求
1.一种有下面通式(I)表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药，
2.根据权利要求I所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，其成盐基团是碱性基团，具有至少ー个碱性基团如游离氨基团、吡嗪基或吡啶基，可以与下列酸生成盐，如无机酸盐酸、硫酸、磷酸；有机羧酸こ酸、丙酸、三氟こ酸、こ醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、各种天然的或合成的氨基酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、扁桃酸、肉桂酸、烟酸、异烟酸；有机磺酸甲磺酸、三氟甲磺酸、こ磺酸、2-羟基こ磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-萘磺酸；当存在多个碱性基团是，可以生成多酸加成盐。
3.根据权利要求I所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，其中 R1可以任意地被氢!原子，轻基，臆基，C^6的烧基，C^6的轻烧基，C1^的氣代烧基，C1^的齒代烧基，C1^的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基，芳基，杂环基，环烧基或杂环烧基所取代；其中所述的芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基可任意地被1、2或3个齒素，羟基，氨基，腈基，C1^3的烷基、烯基、炔基的基团所取代； R2，も可以任意地被氢*原子，齒素，臆基，C^6的烧基，CV6的轻烧基，CV6的氣代烧基，CV6的卤代烷基，CV6的腈代烷基，C2_6的烯基，C2_6的炔基，环烷基或杂环烷基，ORa, SRa, NRbRc,NRbC(O)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, S(O)2NRbRc, C(O)Rd, S(O)2Rd 的基团所取代； R3可以任意地被氢!原子，齒素，轻基，臆基，氣基，C^6的烧基，C^6的轻烧基，C1^的氣代烧基,C^6的齒代烧基，C1^的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基，环烧基或杂环烧基所取代；或者两个も基团和它们连接的原子一起形成3、4、5、6、7兀环的环烧基或杂环烧基，并可任意地被1、2、3个独立选自于羟基，腈基，卤素，C1^6的烷基，CV6的羟烷基，C1^6的氨代烷基，C1^的齒代烧基，C1^的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基，环烧基或杂环烧基，ORa, SRa,NRbRc, NRbC(O)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, S(O)2NRbRc, C(O)Rd, S(O)2Rd 的基团所取代； X选自于咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基，并可任意地被1、2或3个R5所取代； Y选自于咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，苯并咪唑，苯并噻唑，三唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉，吡咯并吡啶，吡咯并嘧啶，吡唑并吡啶，或吡唑并嘧啶，并可任意地被1、2或3个R6所取代； R5可以任意地被氢原子，卤素，羟基，腈基，氨基，CV6的烷基，C1^6的羟烷基，C1^6的氨代烧基，C^6的齒代烧基，C^6的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基，环烧基或杂环烧基，ORa,SRa, NRbRc, NRbC(O)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, S(O)2NRbRc, C(O)Rd, S(O)2Rd 的基团所取代； R6可以任意地被氢!原子，齒素，轻基，臆基，氣基，C^6的烧基，C^6的轻烧基，C1^的氣代烧基，C^6的齒代烧基，C^6的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基，环烧基或杂环烧基，ORa,SRa, NRbRc, NRbC(O)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, S(O)2NRbRc, C(O)Rd, S(O)2Rd 的基团所取代； Ra Rb，R。，Rd可以任意地被氢*原子， 素，轻基，臆基，氣基，C1^的烧基，C1^的轻烧基，C1-S的氣代烧基，CV6的齒代烧基，Ci_6的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基，环烧基或杂环烧基的基团所取代； m，η分别是O到3的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，其中 R1可以任意地被氢!原子，Ci_6的烧基，C1^的轻烧基，C1^的氣代烧基，C1^的齒代烧基，C1-S的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基，芳基，杂环基，环烧基或杂环烧基基团所取代； R2，も可以任意地被氢*原子，齒素，臆基，C^6的烧基，CV6的轻烧基，CV6的氣代烧基，CV6的卤代烷基，C1^6 的腈代烷基，ORa, SRa, NRbRc, NRbC(O)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, S(O)2NRbRc,C(O)Rd, S(O)2Rd的基团所取代； R3可以任意地被氢!原子，齒素，轻基，臆基，氣基，C^6的烧基，C^6的轻烧基，C1^的氣代烧基，C1^的齒代烧基，C^6的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基所取代； X选自于咪唑基，三唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基，并可任意地被1、2或3个R5所取代； Y选自于咪唑基，苯并咪唑，三唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉，吡咯并吡啶，吡咯并嘧啶，吡唑并吡啶，或吡唑并嘧啶，并可任意地被1、2或3个R6所取代； R5可以任意地被氢原子，卤素，羟基，腈基，氨基，CV6的烷基，C1^6的羟烷基，C1^6的氨代烧基，C1^的齒代烧基，C^6的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基所取代； R6可以任意地被氢!原子，齒素，轻基，臆基，氣基，C^6的烧基，C^6的轻烧基，C1^的氣代烧基，C1^的齒代烧基，C^6的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基所取代； Ra Rb，R。，Rd可以任意地被氢*原子， 素，轻基，臆基，氣基，C1^的烧基，C1^的轻烧基，C1-S的氣代烧基，C1^的齒代烧基，C^6的臆代烧基，C2_6的稀基，C2_6的块基所取代；m，η分别是O到2的整数。
5.根据权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，其中 R1是氢，甲基，こ基，丙基，羟甲基，羟こ基，或羟丙基； R2, R4可以任意地被氢原子，甲基，こ基，或丙基所取代； R3是氢原子； X选自于吡嗪基，三嗪基，嘧啶基，或吡嗪基； Y选自于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，或喹唑啉； m，η分别是O到I的整数。
6.根据权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，其中所述化合物优选自 4-[(4-甲基-1-高哌嗪基)甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]苯基}苯甲酰胺， 4-[(4-こ基-1-高哌嗪基)甲基]-Ν-{4-甲基-3-[4-(3_吡啶基)-2-嘧啶基氨基]苯基}苯甲酰胺， 4-[ (4-羟こ基-I-高哌嗪基)甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]苯基}苯甲酰胺， 4-[ (4-异丙基-I-高哌嗪基)甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]苯基}苯甲酰胺， 4- {4- (3-羟丙基)-I-高哌嗪基]甲基}-N- {4-甲基-3- [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]苯基}苯甲酰胺，或 4-[(4-甲基-1-高哌嗪基)甲基]-N-{4-こ基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]苯基}苯甲酰胺。
7.根据权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐或其前药，式I化合物所成的盐为甲磺酸盐。
8.—种药物组合物，包括权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药，和至少ー种药学上可接受的载体。
9.一种调节蛋白激酶活性的方法，其中包括所述蛋白激酶与权利要求1-7任ー项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药接触，其中所述蛋白激酶选自Abl，Bcr-Abl,c-kit 和 PDGFR。
10.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗与蛋白激酶活性相关或与细胞增殖异常相关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I所表示的一类新的N-苯基苯甲酰胺类衍生物，或其在药学上可接受的盐或其前药，作为蛋白激酶抑制剂。本发明还提供了制备这类化合物的方法，含有它们的药物组合物，以及任选地与一种或多种其他药学活性化合物组合用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病、尤其是肿瘤疾病的用途以及治疗所述疾病的方法。
文档编号A61P9/10GK102675289SQ20111006672
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者王建国, 王建平 申请人:浙江大德药业集团有限公司