专利名称：一种1,6-二磷酸果糖在制备抗癌药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属制药领域，涉及一种1，6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备抗癌药物 中的应用。
背景技术：
与正常细胞相比，肿瘤细胞最稳定和最显著的变化之一是能量代谢的改 变。肿瘤细胞的能量代谢改变突出表现为糖酵解通路的激活和线粒体功能不全或缺 失[Warburg O. On the origin of cancer cells. Science 1956; 723:309 14 ；. sidoro A, Martinez M，Fernandez PL, Ortega ADj Santamaria G，Chamorro M， Reed JCj Cuezva JM. Alteration of the bioenergetic phenotype of mitochondria is a hallmark of breast, gastric, lung and oesophageal cancer. Biochem J. 2004;378(Pt 1):17-20 ；Lopez-Rios F，Sanchez-Arago M，Garcia-Garcia E，Ortega ADj Berrendero JRj Pozo-Rodriguez F， Lopez-Encuentra A， Ballestin C， Cuezva JM. Loss of the mitochondrial bioenergetic capacity underlies the glucose avidity of carcinomas. Cancer Res. 2007 ； 67 (19) : 9013-7 ]。这种能量代谢的改变 可能对肿瘤细胞的快速分裂和永生至关重要。已有研究证明，肿瘤细胞的繁殖有赖于高度 活化的糖酵解通路提供细胞分裂的能量和材料[Chesney J，Mitchell R，Benigni F， Bacher Mj Spiegel L，Al-Abed Y，Han JHj Metz C，Bucala R. An inducible gene product for 6-phosphofructo-2_kinase with an AU—rich instability element: role in tumor cell glycolysis and the Warburg effect. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96(6) :3047-52]。所以，肿瘤细胞的能量代谢特征为有效遏制肿瘤提供了有效安全的 新作用靶点。也就是说，调控肿瘤细胞的能量代谢可能安全有效地控制肿瘤的生长。1，6_ 二磷酸果糖(fructose-l，6-bisphosphate，FDP)为糖酵解过程的中 间产物。目前有FDP多种药物制剂用临床上用于治疗心血管疾病，其治疗原理认为 是FDP作为能量底物为细胞提供能量物质三磷酸腺苷(ATP)。 然而，对于中枢神经系 统，FDP不作为能量底物被利用而是起到调节胶质细胞的糖代谢利用的作用iKelleher JA, Chan PH, Chan TY, Gregory GA. Energy metabolism in hypoxic astrocytes: protective mechanism of fructose-1，6-bisphosphate. Neurochem Res. 1995 Jul;20 (7):785-92 ； Espanol MTj Litt L，Hasegawa K，Chang LHj Macdonald JMj Gregory G，James TLj Chan PH. Fructose-1,6-bisphosphate preserves adenosine triphosphate but not intracellular pH during hypoxia in respiring neonatal rat brain slices. Anesthesiology. 1998 Feb; 88 G) : 461-72.]，对缺氧引起的胶质细 胞损伤具有显著的对抗作用[]并由此产生神经保护作用[Kelleher JAj Chm TY，Chm PHj Gregory GA. Protection of astrocytes by fructose 1,6-bisphosphate and citrate ameliorates neuronal injury under hypoxic conditions. Brain Res. 1996 Jul 8; 726 (1-2) :167-73.],使用的有效剂量2-6mM，常用3. 5mM。发明人于国际首次研究发现了 FDP 的抗癫痫作用[Xiaoluan Lian, Firdous A. Khan, Janet L. Stringer. Fructose—l, 6—bisphosphate has anticonvulsant activity in models of acute seizures in adult rats. Journal of Neuroscience, 2007； 27:12007-11],并公布了 此化合物防治癫痫和治疗癫痫并发症的医用用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种1，6_ 二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗及预防肿 瘤的药物中的应用。本发明涉及的肿瘤包括消化系统肿瘤、脑瘤、肉瘤、白血病、肺癌、男性 (前列腺癌)和女性肿瘤(乳腺癌)。1，6- 二磷酸果糖结构式I为
权利要求
1. 一种1，6_ 二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用，所 述肿瘤包括消化系统肿瘤、脑瘤、肉瘤、白血病、肺癌、前列腺癌和乳腺癌，1，6- 二磷酸果糖 结构式为
2.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗及预防 肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述盐是指化合物带负电荷的部分，例如磷酸根，与正 电荷的碱例如铵，或者碱土金属例如钠、钾、钙、镁、锰、铜形成的一盐、二盐或者三盐，或者 与带正电荷的有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺所成的盐，还可以是由化合物带正电荷的部 分，与具有相反电性的带负电荷的有机或者无机酸，例如丁酸、乙酸、二氯乙酸、盐酸、氢溴 酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或者马来酸的酸根加成的盐。
3.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤 的药物中的应用，其特征在于，所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂或载体。
4.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿 瘤的药物中的应用，其特征在于，所制备的药物含有其他的抗肿瘤药物，及药物赋形剂或载 体。
5.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤 的药物中的应用，其特征在于，所述其他的抗肿瘤药物为丁酸钠、乙酸钠、二氯乙酸钠、5-氟 脲嘧啶、环磷酰胺、羟基喜市树碱类、吉西他滨、氨甲喋呤中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤 的药物中的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式包括液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶 丸、胶囊、滴丸剂或注射剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式包括口服给药或注 射给药。
全文摘要
本发明提供一种1，6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗肿瘤及预防肿瘤的药物中的应用。本发明涉及的肿瘤包括消化系统肿瘤、脑瘤、肉瘤、白血病、肺癌、男性(前列腺癌)和女性肿瘤(乳腺癌)。本发明提供的1，6-二磷酸果糖一是毒性低安全，二是经体外试验证实对人源和肿瘤细胞均有一定程度的细胞毒性、对肠癌和胶质瘤尤其敏感，与其它能量代谢相关抗肿瘤药物合用后活性进一步加强。因此1，6-二磷酸果糖制备的药物不仅适合肿瘤急性治疗更适合预防癌症病人术后的癌症复发；1,6-二磷酸果糖结构式如下。
文档编号A61K31/7024GK102125569SQ20111006641
公开日2011年7月20日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者张治针, 杨勇, 连晓媛 申请人:浙江大学