专利名称：一种氟氯西林钠脂微球注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种氟氯西林钠的新型注射剂，具体涉及一种氟氯西林钠脂微球注射 剂，属于医药制剂领域。
背景技术：
氟氯西林钠，化学名为423，51 ，610-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基_1，2_恶 唑-4-甲酰]氨基]_3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸 钠盐，属第四代异噁唑类青霉素，其特点是不易被青霉素酶所破坏，对产青霉素酶的耐药金 黄色葡萄球菌有杀菌作用，主要用于耐青霉素葡萄球菌感染。临床上用于治疗耐青霉素金 黄色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继 发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性 中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧 伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤是金黄色葡萄球菌 引起的败血症等。氟氯西林钠已载入英国药典2000年版，目前上市制剂有注射剂和口服制剂，国内 生产厂家较少，大多存在纯度差致使质量不稳定的缺陷，不能满足有效期的质量要求。现有技术对氟氯西林钠和阿莫西林钠的组合物采用过脂质体包封的技术，但是缺 陷也是显而易见地，例如脂质体的包封率较低，渗漏率偏高，而且脂质体的靶向定位释药只 是对具体部位作用突出。本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，应用脂微球技术通过喷雾干燥 分装制成注射剂，能够解决氟氯西林钠质量不稳定的问题，获得更好的临床使用效果，由此 完成了本发明。
发明内容
本发明的目的就是为了克服氟氯西林钠制剂不稳定的缺陷，先采用脂微球对氟氯 西林钠包裹进行保护，再通过喷雾干燥和无菌分装制成脂微球注射剂，大大增加了氟氯西 林钠的稳定性，制备工艺简单，收率高，复溶良好。本发明解决的技术方案一种氟氯西林钠脂微球注射剂，主要由氟氯西林钠、聚山梨酯80、甘氨胆酸钠、明 胶、甘油和氯化钠制成，各组分重量份数为氟氯西林钠 1份
聚山梨酯80 2-16 份
甘氨胆酸钠 0.1-7 份
明胶 2.5-20 份
甘油 1-12 份
氯化钠0. 1-5 份。作为本发明一优选实施方案，氟氯西林钠脂微球注射剂各组分重量份数为
氟氯西林钠 1份
聚山梨酯80 4-8份
甘氨胆酸钠0.5-5 份
明胶 3-10 份
甘油 2-9份
氯化钠 0. 5-3 份。上述所述的组分中，其中聚山梨酯80和甘氨胆酸钠作为乳化剂，极大提高了氟氯 西林钠的溶解性，使其复溶良好，澄清；明胶是作为脂微球的载体，是形成脂微球的基质； 甘油作为助乳化剂，增加了脂微球的形成和稳定性；氯化钠作为稀释剂，起到一定的稀释和 骨架作用，使形成的脂微球外观圆整，复溶更快。本发明还提供了一种氟氯西林钠脂微球注射剂的制备方法，其中采用喷雾干燥法 制备脂微球，具体步骤为(1)将氟氯西林钠、甘油和氯化钠溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将聚山梨酯80、明胶和甘氨胆酸钠溶于适量的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min， 然后转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的 白色脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。上述所述的制备方法，其中混合溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、异丙醇、 丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的两种或两种以上的 混合物，优选为正己烷和异丙醇的混合溶剂，二者体积比为1 1。上述所述的制备方法，其中水相向油相中的滴加速度为3-8ml/min。上述所述的制备方法，其中喷雾条件为进口温度为80-90°C，出口温度约 50-60°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速2_6ml/min，压缩气流速度5_12L/min。上述所述的制备方法制得的脂微球粒径在300-600nm之间，药物氟氯西林钠收率 为 88-95% ο作为本发明另一优选实施方案，所述的氟氯西林钠脂微球注射剂的制备方法，具体步骤为(1)将氟氯西林钠、甘油和氯化钠溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将聚山梨酯80、明胶和甘氨胆酸钠溶于适量的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为3_8ml/ min，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次，转速12000r/min，每 次5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为80-90°C，出口 温度约50-60°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速2-6ml/min，压缩气流速度5-12L/min，喷雾 干燥，得到形状均一的白色脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。本发明的另一个目的是提供一种采用本发明的氟氯西林钠脂微球注射剂治疗耐 青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治 疗感冒继发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节 炎、急慢性中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤 口感染、烧伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤是金黄 色葡萄球菌引起的败血症等的方法。本发明制备的氟氯西林钠脂微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在(1)稳定性好，主要成分氟氯西林钠被包埋于脂微球内，大大提高了制剂的稳定 性；(2)脂微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的脂微球，包封率 相比于其他方法和组分大大提高；(3)制备工艺简单，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低；(4)复溶良好；(5)本发明提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。
具体实施例方式实施例1氟氯西林钠脂微球注射剂的制备处方(100瓶)
氟氯西林钠 聚山梨酯80 甘氨胆酸钠 明胶 甘油
氯化钠制备过程(1)将50g氟氯西林钠、IOOg甘油和25g氯化钠溶于2000ml注射用水中，得水相；
50g 200g 25g 150g IOOg
25g
(2)将200g聚山梨酯80、150g明胶和25g甘氨胆酸钠溶于2000ml体积比为1 1
的正己烷和异丙醇的混合溶剂中，得油相； (3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为3ml/ min,滴完后搅拌lOmin，然后转移至高速勻质机中高速搅拌3次，转速12000r/min，每次 5min，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为90°C，出口温度 约60°C，喷嘴大小1mm，喷液流速2ml/min，压缩气流速度5L/min，喷雾干燥，得到形状均一 的白色脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。实施例2氟氯西林钠脂微球注射剂的制备处方(100瓶)
氟氯西林钠50g
聚山梨酯80400g
甘氨胆酸钠250g
明胶500g
甘油450g
氯化钠150g制备过程(1)将50g氟氯西林钠、450g甘油和150g氯化钠溶于4000ml注射用水中，得水 相；(2)将400g聚山梨酯80、500g明胶和250g甘氨胆酸钠溶于4000ml体积比为1 1
的正己烷和异丙醇的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为8ml/ min,滴完后搅拌30min，然后转移至高速勻质机中高速搅拌5次，转速12000r/min，每次 lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为80°C，出口温度 约50°C，喷嘴大小0. 5mm,喷液流速6ml/min，压缩气流速度12L/min，喷雾干燥，得到形状均 一的白色脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。实施例3氟氯西林钠脂微球注射剂的制备处方(100瓶)
制备过程(1)将IOOg氟氯西林钠、200g甘油和50g氯化钠溶于3000ml注射用水中，得水 相；(2)将400g聚山梨酯80、300g明胶和50g甘氨胆酸钠溶于3000ml体积比为1 1
的正己烷和异丙醇的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5ml/ min,滴完后搅拌20min，然后转移至高速勻质机中高速搅拌4次，转速12000r/min，每次 8min，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为85°C，出口温度 约50°C，喷嘴大小0. 8mm,喷液流速4ml/min，压缩气流速度8L/min，喷雾干燥，得到形状均 一的白色脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。实施例4氟氯西林钠脂微球注射剂的制备处方(100瓶)
氟氯西林钠IOOg
聚山梨酯80800g
甘氨胆酸钠500g
明胶IOOOg
甘油900g
氯化钠300g制备过程(1)将IOOg氟氯西林钠、900g甘油和300g氯化钠溶于5000ml注射用水中，得水 相；(2)将800g聚山梨酯80、IOOOg明胶和500g甘氨胆酸钠溶于5000ml体积比为 1 1的正己烷和异丙醇的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为8ml/ min,滴完后搅拌lOmin，然后转移至高速勻质机中高速搅拌3次，转速12000r/min，每次 8min，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为80°C，出口温度约50°C，喷嘴大小1mm，喷液流速2ml/min，压缩气流速度5L/min，喷雾干燥，得到形状均一 的白色脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。实施例5氟氯西林钠脂微球注射剂的制备处方(100瓶)
权利要求
1.一种氟氯西林钠脂微球注射剂，其特征在于主要由氟氯西林钠、聚山梨酯80、甘氨 胆酸钠、明胶、甘油和氯化钠制成，各组分重量份数为氟氯西林钠1份聚山梨酯802-16份甘氨胆酸钠0.1-7份明胶2. 5-20份甘油1-12份氯化钠0.1-5份。
2.根据权利要求1所述的氟氯西林钠脂微球注射剂，其特征在于各组分重量份数为 氟氯西林钠1份聚山梨酯804-8份甘氨胆酸钠0.5-5份明胶3-10份甘油2-9份氯化钠0.5-3份。
3.一种制备权利要求1或2所述氟氯西林钠脂微球注射剂的制备方法，其特征在于采 用喷雾干燥法制备脂微球，包括如下步骤(1)将氟氯西林钠、甘油和氯化钠溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将聚山梨酯80、明胶和甘氨胆酸钠溶于适量的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后 转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色 脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述混合溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己 烷、甲苯、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺中的 两种或两种以上的混合物，优选为正己烷和异丙醇的混合溶剂，二者体积比为1 1。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，其中步骤C3)中水相向油相中的滴加 速度为 3-8ml/min。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，其中喷雾条件为进口温度为80-90°C，出 口温度约50-60°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速2_6ml/min，压缩气流速度5_12L/min。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的制备方法制得的脂微球粒径在 300-600nm 之间。
8.一种氟氯西林钠脂微球注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将氟氯西林钠、甘油和氯化钠溶于适量的注射用水中，得水相；(2)将聚山梨酯80、明胶和甘氨胆酸钠溶于适量的混合溶剂中，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为3-8ml/min， 滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速勻质机中高速搅拌3_5次，转速12000r/min，每次 5-lOmin，得到均一的白色乳状液；(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件进口温度为80-90°C，出口温度 约50-60°C，喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速2-6ml/min，压缩气流速度5-12L/min，喷雾干 燥，得到形状均一的白色脂微球；(5)将得到的脂微球分装至西林瓶，得到氟氯西林钠脂微球注射剂。
9.根据权利要求1-8所述的氟氯西林钠脂微球注射剂在制备治疗治疗耐青霉素金黄 色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继发 细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性中 耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧伤 感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤是金黄色葡萄球菌引 起的败血症等的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种氟氯西林钠脂微球注射剂，主要是由氟氯西林钠、聚山梨酯80、甘氨胆酸钠、明胶、甘油和氯化钠制成，其克服氟氯西林钠制剂不稳定的缺陷，先采用脂微球对氟氯西林钠包裹进行保护，再通过喷雾干燥和无菌分装制成脂微球注射剂，大大增加了氟氯西林钠的稳定性，制备工艺简单，收率高，复溶良好，本发明提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。
文档编号A61K31/431GK102133181SQ20111006619
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司