专利名称：结肠靶向包衣系统、结肠靶向口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体涉及结肠靶向包衣系统、结肠靶向口服制剂及其制备方法。
背景技术：
在所有给药途径中，口服途径是最传统、方便和易于被患者接受的给药方式。但是针对某些病症，需要药物在结肠释放、被吸收，由于胃肠道环境因素十分复杂，受这些复杂环境因素的影响，普通口服制剂口服后在到达结肠前就会被吸收或降解，特别是多肽、蛋白质等大分子类药物，胃肠道中的酶和酸性环境是其吸收的主要障碍。在结肠，大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收，提供了有效途径，再者结肠部位PH条件温和，代谢酶少，蠕动相对缓慢，转运时间长，可作为需结肠部位局部给药的药物及多肽、蛋白质类药物的主要吸收部位，大大提高了这类易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去活性的药物的生物利用度。而直肠给药不仅使用不便而且药物在结肠分布不均，个体差异大，药物到达不了横结肠和升结肠，无法达到结肠给药的目的， 升结肠和大部分横结肠只有通过口服途径方能接收到药物的有效成分，口服结肠靶向给药后药物在上消化道不释放，在回盲部才开始崩解或溶蚀并释放出来，从而使药物在人体大肠发挥局部或全身治疗作用。基于上述现状，发明人欲提供一种结肠靶向制剂，实现药物在结肠部位被释放、吸收。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种结肠靶向制剂，该制剂的关键是利用制剂的包衣系统，实现药物在结肠部位被释放、吸收的目的。本发明结肠靶向包衣系统，包括内包衣层和外包衣层；内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2 5% (g/ml)的包衣液，包衣至增重3 9% ；其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂 1-2份；包衣至增重3 15%。其中，外包衣层的成膜剂可采用乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)中的一种或两种的混合物，其重量配比关系为乙基纤维素1-4份、醋酸纤维素4-5份；外包衣层的致孔剂可采用PVP (K30)、Eudragit S (聚丙烯酸树脂S)、Eudragit L (聚丙烯酸树脂L)中的一种或两种的混合物。根据剂型的需要，还可加入增塑剂，用量为水蛭结肠靶向口服制剂的5 25% (w/ w)，如PEG400、柠檬酸三乙酯(TEC)，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)等。本发明解决的第二个技术问题是提供一种结肠靶向口服制剂，即以本发明结肠靶向包衣系统施用到包衣前中间体上。所述的“施用”是指以包裹、喷涂等常规形式包衣；所述的包衣前中间体是指含有活性成分，按照常规方法制成的片心、含药微丸心、含药滴丸心、颗粒(用于装胶囊)等。包衣前中间体作为包衣的前体，包裹或喷涂包衣系统后，实现将制剂运载至结肠部位，再在结肠被释放、被吸收的目的。本发明结肠靶向口服制剂可制成结肠靶向片剂、结肠靶向胶囊齐 U、结肠靶向微丸或结肠靶向滴丸。如本发明结肠靶向微丸的制备方法为将淀粉或糊精(优选淀将粉与糊精按质量比 2 3比例混合)制成空白微丸心；溶解活性成分后喷于空白微丸心上；配制内包衣层溶液，包衣至增重5 % ；取成膜剂、致孔剂按适宜比例混合，加乙醇溶解(还可加入增塑剂混勻)，调整含量百分比和包衣增重比例，包衣至增重8 12%，即得。本发明结肠靶向片剂的制备方法为Α、取活性成分与填充剂，压片制成片心(可采用乙醇以湿法制粒压片)；B、配制内包衣层溶液，包衣至增重4 6% ；C、取成膜剂、致孔剂按适宜比例混合，加乙醇溶解(还可加入增塑剂混勻)，调整含量百分比和包衣增重比例，包衣至增重6 8 %，即得。本发明结肠靶向胶囊剂的制备方法为取活性成分与填充剂，制粒(优选加乙醇以湿法制粒)；配制内包衣层溶液，包衣至增重3 5%;取成膜剂、致孔剂按适宜比例混合， 加乙醇溶解(还可加入增塑剂混勻)，调整含量百分比和包衣增重比例，包衣至增重4 6 %，填充于肠溶胶囊壳内，即得。本发明结肠靶向滴丸的制备方法为取活性成分溶于熔融的基质中使混合均勻， 将混合物滴于冷却剂中制成含有滴丸心；配制内包衣层溶液，包衣至增重4 6% ；取成膜齐U、致孔剂按适宜比例混合，加乙醇溶解(还可加入增塑剂混勻)，调整含量百分比和包衣增重比例，包衣至增重5 8%，即得。本发明结肠靶向包衣系统配制简便，本发明结肠靶向口服制剂可实现大生产化， 并且在释放度及生物利用度方面均较优，为临床制备结肠靶向口服制剂提供了一种全新的途径。
具体实施例方式本发明结肠靶向制剂的关键改进在于包衣系统，该包衣系统采用了内包衣层和外包衣层的设计，使得制剂在胃肠道系统特别的PH环境和酶系环境中，在胃部、小肠部分不释放或少量释放，在结肠部位大量释放、吸收，实现在大肠部位发挥局部或全身治疗作用。本发明包衣系统的关键点是内包衣层，发明人初步研究发现内包衣层采用的种类以及比例对药物的结肠靶向性影响较大，以体外释放度为评价指标，筛选内包衣层的试验如下以重组水蛭素为活性成分，分别按照常规方法制成片剂、胶囊剂、滴丸和微丸的包衣前中间体(即片心、胶囊的颗粒、含药滴丸心、含药微丸心)，以成膜剂与致孔剂的混合物为外包衣层；以体外释放度为评价指标，考察、比较以瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物为内包衣层的配比比例进行比较。
权利要求
1.结肠靶向包衣系统，其特征在于包括内包衣层和外包衣层；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为 2 5%的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。
2.根据权利要求1所述的结肠靶向包衣系统，其特征在于所述的外包衣层的成膜剂为乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求2所述的结肠靶向包衣系统，其特征在于所述的乙基纤维素和醋酸纤维素混合物，其重量配比关系为乙基纤维素1-4份、醋酸纤维素4-5份。
4.根据权利要求1所述的结肠靶向包衣系统，其特征在于所述外包衣层的致孔剂为 PVP、聚丙烯酸树脂S、聚丙烯酸树脂L中的一种或两种的混合物。
5.根据权利要求1所述的结肠靶向包衣系统，其特征在于包衣系统中加入增塑剂，用量为5 25%。
6.结肠靶向口服制剂，以权利要求1-5任一项所述的结肠靶向包衣系统施用到包衣前中间体上。
7.根据权利要求6所述的结肠靶向口服制剂，其特征在于所述的包衣前中间体是含有活性成分，按照常规方法制成的片心、含药微丸心、含药滴丸心或颗粒。
8.根据权利要求6所述的结肠靶向口服制剂，其特征在于是结肠靶向片剂、结肠靶向胶囊剂、结肠靶向微丸或结肠靶向滴丸。
9.结肠靶向口服制剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤A、取活性成分，按照常规制剂方法制成包衣前中间体；B、在包衣前中间体上施用结肠靶向包衣系统即得；其中，所述结肠靶向包衣系统由内包衣层及外包衣层组成；所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2 5%的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。
10.结肠靶向片剂，其特征在于它是由下述方法制备A、取活性成分，按照常规制剂方法制成片心；B、在片心上包裹结肠靶向包衣系统即得；其中，所述结肠靶向包衣系统由内包衣层及外包衣层组成；所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2 5%的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。
11.权利要求10所述的结肠靶向片剂的制备方法，其特征在于它是由下述方法制备Α、取活性成分与填充剂，压片制成片心；B、配制内包衣层溶液包步骤A所得片心，包衣至增重4 6%；C、配制外包衣层溶液包步骤B所得片心，包衣至增重6 8%，即得；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为 2 5%的包衣液；其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉 1-3 份；所述的外包衣层溶液为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、 致孔剂1-2份。
12.结肠靶向胶囊剂，其特征在于它是由下述方法制备A、取活性成分，按照常规制剂方法制成颗粒； B、在颗粒上包裹结肠靶向包衣系统后，装肠溶胶囊，即得；其中，所述结肠靶向包衣系统由内包衣层及外包衣层组成；所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2 5%的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。
13.权利要求12所述的结肠靶向胶囊剂的制备方法，其特征在于它是由下述方法制备A、取活性成分与填充剂，制粒；B、配制内包衣层溶液包步骤A所得颗粒，包衣至增重3 5%；C、配制外包衣层溶液包步骤B所得颗粒，包衣至增重4 6%；D、将步骤C所得颗粒填充至肠溶胶囊，即得；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为 2 5%的包衣液；其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉 1-3 份；所述的外包衣层溶液为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、 致孔剂1-2份。
14.结肠靶向微丸，其特征在于它是由下述方法制备A、取活性成分，按照常规制剂方法制成含药微丸心；B、在含药微丸心上包裹结肠靶向包衣系统即得；其中，所述结肠靶向包衣系统由内包衣层及外包衣层组成；所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2 5%的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。
15.权利要求14所述的结肠靶向微丸的制备方法，其特征在于它是由下述方法制备Α、将淀粉或糊精制成空白微丸心，根据活性成分特性，溶解活性成分后喷于空白微丸心上，得含药微丸心；B、配制内包衣层溶液包步骤A所得含药微丸心，包衣至增重5 7%；C、配制外包衣层溶液包步骤B所得含药微丸心，包衣至增重8 12%，即得；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为 2 5%的包衣液；其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉 1-3 份；所述的外包衣层溶液为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、 致孔剂1-2份。
16.结肠靶向滴丸，其特征在于它是由下述方法制备A、取活性成分，按照常规制剂方法制成含药滴丸心；B、在含药滴丸心上包裹结肠靶向包衣系统即得；其中，所述结肠靶向包衣系统由内包衣层及外包衣层组成；所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2 5%的包衣液，包衣至增重3 9%;其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3 15%。
17.权利要求16所述的结肠靶向滴丸的制备方法，其特征在于它是由下述方法制备A、取活性成分溶于熔融的基质中使混合均勻，将混合物滴于冷却剂中制成含药滴丸心；B、配制内包衣层溶液包步骤A所得含药滴丸心，包衣至增重4 6%；C、配制外包衣层溶液包步骤B所得含药滴丸心，包衣至增重5 8%，即得；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为 2 5%的包衣液；其中，混合物的重量配比关系为瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉 1-3 份；所述的外包衣层溶液为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、 致孔剂1-2份。
全文摘要
本发明属于制药领域，具体涉及结肠靶向包衣系统、结肠靶向口服制剂及其制备方法。本发明的关键是在于结肠靶向包衣系统施用于包衣前中间体，实现药物在结肠部位被释放、吸收的目的。该包衣系统包括内包衣层和外包衣层；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2～5％的包衣液，包衣至增重3～9％，其中，瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3～15％。本发明结肠靶向包衣系统配制简便，本发明结肠靶向口服制剂可实现大生产化，并且在释放度及生物利用度方面均较优，为临床制备结肠靶向口服制剂提供了一种全新的途径。
文档编号A61K9/52GK102342918SQ201110138850
公开日2012年2月8日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者张海燕, 曾新, 甘奇志 申请人:重庆时珍阁普生药业有限公司