专利名称：取代喹喔啉胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属化合物制备，涉及一类取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
随着全球人口的不断增加和人口老龄化趋势的不断加深，同时也因为包括吸烟在内的各种不健康生活方式的广泛存在，肿瘤已经成为了发达国家威胁人类健康的头号杀手和发展中国家威胁人类健康的第二号杀手。(A. Jemal, et al. , CA Cancer J. Clin., 2011，61，69-90)。除了传统的化学治疗药物如烷化剂、抗代谢物等，针对信号通路中的关键激酶或蛋白而设计的抗肿瘤药物正在肿瘤治疗领域取得邻人鼓舞的效果。从早期的 Gleevec, Iressa, Tarceva,到近年上市的 iTorisel JasignaJotrient，这些针对靶点的抗肿瘤药物不仅降低了药物的毒性、提高了治疗指数，而且有可能实现个体化治疗。因此开发新型的以信号通路上的关键激酶或蛋白为作用靶点的抗肿瘤药物越来越受到人们的关注(W. W. Ma, et al. , CA Cancer J. Clin. , 2009，59，111—137)。W. Bajjalieh, et al.报道了一类具有抗肿瘤作用2，3_ 二取代的喹喔啉类化合物，药理活性表明该类化合物是通过抑制PII信号通路上的关键位点，如PI3K、mT0R，从而产生抗肿瘤活性的(W0 2007/044729 k2)。D. T. Aftab, et al报道了合用这类喹喔啉类PII抑制剂和其他MEK抑制剂用于肿瘤治疗的方法(W0 2008/021389 A2)。构效关系研究表明喹喔啉母核上的氮原子和分子2位或3位存在的氮、氧原子与相应受体间形成的氢键作用对该类化合物PI3K抑制活性的保持有重要作用。该类喹喔啉类PI3K抑制剂中的代表化合物XL-765和XL-147由于其显著的活性和良好的药代动力学性质，这在作为抗肿瘤药物进行各种临床研究。
发明内容
本发明的目的是提供一类取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物及其盐，具有如下结构通式
权利要求
1. 一种取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物及其盐，其特征在于，具有以下结构通式
2.根据权利要求1的化合物，选自 N- (4-氟苯基)-3-(苯磺酰)喹喔啉-2-胺N-(4-氟苯基)-3-(对甲苯磺酰)喹喔啉-2-胺 3- (4-溴苯磺酰)-N- (4-氟苯基)喹喔啉-2-胺 N- (4-氟苯基)-3- (4-甲氧苯磺酰)喹喔啉-2-胺 NL(3-(甲苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，4- 二胺 N1-(3-(对甲苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，4- 二胺 N1-(3- (4-溴苯磺酰)喹喔啉_2_基)苯-1，4- 二胺 N1-(3-(4-甲氧苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，4- 二胺 ^-(3-(苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，3-二胺 N1-G-对甲苯磺酰喹喔啉-2-基)苯-1，3- 二胺 N1-(3- (4-对溴苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，3- 二胺 N1-(3-(4-甲氧苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，3- 二胺 N-苯基-3-(苯磺酰)喹喔啉-2-胺 N-苯基-3-对甲苯磺酰喹喔啉-2-胺 3- (4-溴苯磺酰)-N-苯基喹喔啉-2-胺( 3- (4-甲氧苯磺酰)-N-苯基喹喔啉-2-胺 3-(苯磺酰)-N- (三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-胺 3-对甲苯磺酰-N-G-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-胺 3- (4-溴苯磺酰)-N- (三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-胺 3-(4-甲氧苯磺酰)-N-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-胺 3- (3-(苯磺酰)喹喔-2-基氨)苯酚 3-(3-对甲苯磺酰喹喔-2-基氨)苯酚 3- (3- (4-溴苯磺酰)喹喔-2-基氨)苯酚3-(3-(4-甲氧苯磺酰)喹喔-2-基氨)苯酚N-环己基-3-(苯磺酰)喹喔啉-2-胺N-环己基-3-对甲苯磺酰喹喔啉-2-胺3- (4 -溴苯磺酰)-N-环己基喹喔啉-2-胺N-环己基-3-(4-对甲氧苯磺酰)喹喔啉-2-胺N- (4-甲氧苯基)-3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-胺N- (3，5- 二甲氧苯基)-3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-胺3- (4-硝基苯磺酰)-N- (3，4，，5-三甲氧苯基)喹喔啉-2-胺N1-(3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，4- 二胺N1-(3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，3- 二胺3- (4-氟苯磺酰)-N- (4-甲氧苯基)喹喔啉-2-胺N- (3，5- 二甲氧苯-3- (4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-胺N-(3，4，5-三甲氧苯-3-(4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-胺N1-(3- (4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，4- 二胺N1-(3- (4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-基)苯-1，3- 二胺2- (4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-对甲苯磺酰喹喔啉2- (4-溴苯磺酰基)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉2- (4-甲氧苯磺酰基)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉1-(3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-基)哌啶-4-醇1-(3-对甲苯磺酰喹喔啉-2-基)哌啶-4-醇1-(3- (4-溴苯磺酰基)喹喔啉-2-基)哌啶-4-醇1-(3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉-2-基)哌啶-4-醇1-(3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-基)哌啶-3-醇1-(3-对甲苯磺酰喹喔啉-2-基)哌啶-3-醇1-(3- (4-溴苯磺酰基)喹喔啉-2-基)哌啶-3-醇1-(3- (4-对甲苯磺酰基)喹喔啉-2-基)哌啶-3-醇1-(4- (3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮144-(3-对甲苯磺酰喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮1-(4- (3- (4-溴苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮1-(4- (3- (4-甲氧苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮1-(3-(苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-4-羰基胺1-(3-对甲苯磺酰喹喔啉-2-基)哌啶-4-羰基胺1-(3- (4-溴苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-4-羰基胺1-(3-(4-甲氧基苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-4-羰基胺2-(苯磺酰)-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉 2-(哌嗪-1-y 1)-3-对甲苯磺酰喹喔啉2- (4-溴苯磺酰)-3-(哌嗪-Ι-yl)喹喔啉 2-(4-甲氧苯磺酰)-3-(哌嗪-Ι-yl)喹喔啉2- (3-甲基哌嗪1-基)-3-(苯磺酰)喹喔啉2-(3-甲基哌嗪1-基)-3-对甲苯磺酰喹喔啉2- (4-溴苯磺酰)-3- (3-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉2- (4-甲氧苯磺酰)-3- (3-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉4- (3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-基)吗啉2- (4-甲基哌嗪-1-基)-3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉2- (4-硝基苯磺酰)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉2- (4-硝基苯磺酰)-3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉1-(4- (3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮1- (3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-4-羰基胺1-(3- (4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-3-醇1-(3-(4-硝基苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-4-醇 4- (3- (4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-基)吗啉2-(4-氟苯磺酰)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉 2- (4-氟苯磺酰)-3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉2- (3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-3- (4-氟苯磺酰基)喹喔啉2- (4-氟苯磺酰)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉1-(3- (4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-4-醇1-(3- (4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-3-醇1-(4- (3- (4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮1-(3-(4-氟苯磺酰)喹喔啉-2-基)哌啶-4-羰基胺2-(4-氟苯磺酰)-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉2- (4-氟苯磺酰)-3- (3-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉6-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)-2-对甲氧苯磺酰基喹喔啉6-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-对甲氧苯磺酰基喹喔啉1-(4-(7-甲氧基-3-对甲氧苯磺酰喹喔啉-2-基)哌嗪-1基)乙酮N’ - (3- (3，5- 二甲氧基苯胺)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胼4-甲基-N’ -(3-(3，4，，5-三甲氧基苯胺)喹喔啉-2-基)_4_甲基苯磺酰胼N’ - (3- (4-氯苯胺)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胼。
3.权利要求1所述的一种取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物及其盐的制备方法， 其特征在于，化合物Iva通过以下步骤实现2，3- 二氯喹喔啉类化合物I与取代的苯磺酰胼类化合物II在过量醇溶液中回流反应得2-氯-3-(芳磺酰基)喹喔啉化合物III，化合物III在惰性溶剂苯，甲苯或二甲苯中和苯类化合物发生缩合反应得到目标化合物Iva，反应温度为80-130 ，所的目标化合物IV 经过柱层析可得纯产物，化合物IVa再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐，反应式为
4.权利要求3所述的一种取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物的制备方法，其特征在于，化合物III在醇溶剂中和胺类化合物经微波反应得目标化合物Iva。
5.权利要求1所述的一种取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物的制备方法，其特征在于，化合物IVb通过以下步骤实现化合物I和水合胼在室温下反应得2-氯-3-胼基喹喔啉类化合物V，化合物V与芳磺酰氯类化合物在室温下发生取代反应得化合物VI，化合物VI在惰性溶剂苯，甲苯或二甲苯中和胺类化合物发生缩合反应得到目标化合物IVb，反应温度为80-130 ，所得目标化合物IVb经过柱层析可得纯产物，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐；反应式为
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物选用苯胺、环己基胺、由氟原子、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基取代的苯胺，或环二级胺类化合物，包括吗啉、吡咯烷、吡啶、四氢异喹啉、哌嗪、3或4-甲基哌嗪、3或4-羟基哌啶、4-乙酰基哌嗪、哌啶-4-酰胺。
7.根据权利要求1所述的化合物及其盐在制备治疗与PI!3K/Akt信号通路抑制有关的肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂、载体。
全文摘要
本发明提供一类N-取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物，是以喹喔啉类化合物为先导物，分别在喹喔啉母核的2位和3位引入不同的取代氨基和芳基，从而合成N-取代-3-取代喹喔啉-2-胺类化合物。本发明提供的化合物及其盐，经药理实验证实对肿瘤细胞有显著的体外抑制活性，IC50达到μM级，药理实验表明该类化合物的抗肿瘤活性和其对PI3K/Akt信号通路的抑制有关。本发明设计合理，制备方法简便，适于实用，可在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明结构通式为。
文档编号A61K31/5377GK102250022SQ20111013883
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者伍鹏, 何俏军, 刘晓雯, 刘韬, 张蕾, 杨波, 胡永洲, 苏毅 申请人:浙江大学