专利名称：：治疗胃肠道病症的方法和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗各种病症，包括腹泻，过敏性肠综合症，特别是腹泻为主的过敏性肠综合症和胃肠活动紊乱的方法和组合物。
背景技术：
：过敏性肠综合症(IBQ为仅在美国就影响2000-6000万个体的常见慢性肠病(LehmanBrothers，GlobalHealthcare-Irritablebouledsyndromeindustryupdate，1999年9月)。IBS为肠胃科医生诊断的最常见病症(占检查患者的)并且占初级保健医师随访的12%(Camilleri2001，Gastroenterologyl20:652-668)。在美国，据估计IBS对每年通过卫生保健应用的直接费用和工作缺勤的间接费用的经济影响在250亿美元(Talley1995,Gastroenterologyl09:1736-1741)。患有IBS的患者有三次以上的缺勤，并且报告生活质量下降。患者可能不能够和不愿意参加社会活动，维持就业或甚至短距离的旅游(Drossman1993，DigDisSci38:1569-1580)。因几乎不存治疗IBS的处方选择而导致在对该群体的医疗需求未能得到巨大满足。具有IBS的患者患有腹痛和紊乱的肠型。已经基于主要的大便习惯(bowllhubit)定义了IBS患者的三种亚型便秘为主(c-IBS)，腹泻为主(d-IBQ或两者之间交替的形式(a-IBS)。患有c-IBS的个体的估计值占IBS患者的20-50%，其中所述患者有30%频繁发生。与具有类似性别比例的另外两种亚型相反，c-IBS在女性中更常见(31的比例)(Talley等1995，AmJEpidemioll42:76-83)。已经将IBS的定义和诊断标准成为正式临床实践中可充分接受的"罗马标准〃(Drossman等1999，Gut45=SupplII:1_81)。简言之，该标准规定受治疗者在前12个月中至少有12周(连续或不连续)经历腹部不适或疼痛，其中必须发生下列三种特征中的至少两种(1)因排便而缓解；(与粪便频繁改变相关的发作，和(与粪便形式(外观)改变相关的发作。罗马II型标准还明确累积支持过敏性肠综合症诊断的症状包括异常排便频繁(可以将"异常"定义为每天多于3次的排便或每周少于3次的排便)，异常粪便形式(团块/硬的或疏松/水样粪便)，异常粪便(紧张，迫切或不完全排空感觉)，粪便中排除粘液和胃气胀或腹胀感。然而，解剖的异常或代谢改变已经无法解释症状的复杂性。这导致将IBS分类为功能性GI紊乱，它基于罗马标准和有限的评价进行诊断以排除器质性疾病(Ringel等2001，AnnuRevMed52:319-338)。将IBS视为因三种相互作用机制组合导致的"生物心理社会学"病症肠活动性改变，肠或结肠对疼痛刺激的敏感性增加(内脏敏感性)和精神社会因素(Camilleri2001,Gastroenterology120:652-668)近来，有关IBS病因学中的炎症作用的证据增加。报告显示IBS患者亚群具有少而明显的结肠炎症和肥大细胞增加，诱导性一氧化氮(NO)和合酶(iNOQ增加和炎性细胞因子表达改6变(由Talley综述2000，MedscapeCoverageofDDffweek)。概述本发明的特征在于用于治疗IBS和其它病症和疾患(例如某些胃肠活动紊乱，炎性肠病(IBD)，克罗恩病，十二指肠胃返流，消化不良，功能性消化不良，无溃疡性消化不良，功能性胃肠紊乱，功能性胃灼热，胃食管返流疾病(GERD)，胃轻瘫，溃疡性结肠炎，慢性腹泻和与腹泻相关的病症和疾患(例如家畜腹泻病，与功能性消化紊乱相关的腹泻，渗出性腹泻，非-渗出性腹泻，吸收减少性腹泻，非吸收减少性腹泻，炎性腹泻，非炎性腹泻，分泌性腹泻，非分泌性腹泻，与早期化疗相关的腹泻，与晚期化疗相关的腹泻，药物诱发的腹泻，细菌-诱发的腹泻，病毒诱发的腹泻，原生动物诱发的腹泻，HIV相关性腹泻，高活性抗反转录病毒疗法相关性腹泻，抗生素相关性腹泻，鼻胃管灌食相关性腹泻，与快速麻醉性脱毒相关的腹泻和与神经内分泌肿瘤相关的腹泻)以及本文所述的其它疾患和病症的组合物和相关方法。本文所述的方法需要给药鸟苷3'，5'-环一磷酸(cGMP；CASRegistryNo.7665-99-8)，已知它的各种其它名称，包括，例如3'，5'-GMP；3'，5'-环GMP;环GMP;环鸟苷3'，5'-环一磷酸；鸟苷3'，5'_(磷酸氢酯)；鸟苷3'，5'-环磷酸；鸟苷3'，5'-—磷酸；和鸟苷环-一磷酸。CGMP的结构如下式I中所示。权利要求1.治疗人患者胃肠道病症的方法，包括向该患者给药包含有效量的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐的组合物。2.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物包含鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。3.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物主要由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。4.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述的胃肠道病症选自过敏性肠综合症，过敏性肠病，胃肠活动紊乱，克罗恩病，十二指肠胃返流，消化不良，功能性消化不良，无溃疡性消化不良，功能性胃肠紊乱，功能性胃灼热，胃食管返流疾病，胃轻瘫和溃疡性结肠炎。6.权利要求1-5中任一项所述的方法，还包括给药式II的化合物或其药学上可接受的盐7.权利要求6所述的方法，其中R1和&均为H。8.减少排粪便频率的方法，包括向人患者给药包含有效量的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐的组合物。9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中通过口服给药所述的组合物。10.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中通过直肠给药所述的组合物。11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有过敏性肠综合症。12.权利要求11所述的方法，其中所述的患者患有腹泻为主的过敏性肠综合症。13.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有胃肠活动紊乱。14.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有克罗恩病。15.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有十二指肠胃返流。16.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有消化不良。17.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有功能性消化不良。18.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有无溃疡性消化不良。19.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有功能性胃肠紊乱。20.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有功能性胃灼热。21.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有胃食管返流疾病。22.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有胃轻瘫。23.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有术后腹泻。24.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有溃疡性结肠炎。25.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述的患者患有腹泻。26.权利要求25所述的方法，其中所述的患者患有选自如下的病症家畜腹泻病，与功能性消化紊乱相关的腹泻，渗出性腹泻，非渗出性腹泻，吸收减少性腹泻，非吸收减少性腹泻，炎性腹泻，非炎性腹泻，分泌性腹泻，非分泌性腹泻，与早期化疗相关的腹泻，与晚期化疗相关的腹泻，药物诱发的腹泻，细菌诱发的腹泻，病毒诱发的腹泻，原生动物诱发的腹泻，HIV相关性腹泻，高活性抗反转录病毒疗法相关性腹泻，抗生素相关性腹泻，鼻胃管灌食相关性腹泻，与快速麻醉性脱毒相关的腹泻和与神经内分泌肿瘤相关的腹泻。27.权利要求25所述的方法，其中所述的腹泻因传染原引起。28.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少1重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。29.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少5重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。30.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少10重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。31.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少50重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。32.治疗患有结肠癌的患者的方法，包括向该患者给药包含有效量的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐的组合物。33.权利要求32所述的方法，其中所述的组合物包含鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。34.权利要求32所述的方法，其中所述的组合物主要由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。35.权利要求32所述的方法，其中所述的组合物由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。36.权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少1重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。37.权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少5重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。38.权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少10重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。39.权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述的组合物包含至少50重量％的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐。40.治疗人患者胃肠道病症的方法，包括向该患者给药包含有效量药物的组合物，所述的药物选自i)鸟苷3'，5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐或ii)鸟苷3'，5'-环一磷酸类似物或其药学上可接受的盐，该方法包括(a)鉴定患者患有胃肠道病症；和(b)给药一定量的所述药物。41.治疗人患者胃肠道病症的方法，包括向该患者给药包含有效量的鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐的组合物。42.权利要求40所述的方法，其中所述的鸟苷3',5'-环一磷酸类似物选自8-(4-氯苯硫基)鸟苷3'，5'-环一磷酸，二丁酰基鸟苷3'，5'-环一磷酸(dbcGMP)，8-溴-鸟苷3'，5'-环一磷酸(8-溴cGMP)，8-(4-氯苯硫基)-鸟苷3'，5'-环一磷酸(8-(4-氯苯硫基)cGMP，Rp-鸟苷3‘,5'-环一磷酸(Rp-cGMP)和Sp-鸟苷3‘,5'-环一磷酸(Sp-cGMPS)，环鸟苷-3',5'-三磷酸，环鸟苷-3',5'-二磷酸，环鸟苷,5'-三磷酸，环脱氧鸟苷-3'，5'-—磷酸，环脱氧鸟苷-3'，5'二磷酸，环脱氧鸟苷-3'，5'-三磷酸，环鸟苷-2'，3'-—磷酸，环鸟苷-2'，3'-二磷酸，环鸟苷-2'，3'-三磷酸，环2-(N-甲基)-鸟苷-3',5'-一磷酸，环2-(N-甲基)-鸟苷-3',5'-二磷酸，环2-{N-甲基}-鸟苷-3'，5'-三磷酸，环2-(N-甲基)-脱氧鸟苷-3'，5'-—磷酸，环2-(N-甲基)-脱氧鸟苷-3'，5'-二磷酸，环2-(N-甲基)-脱氧鸟苷-3'，5'-三磷酸，环2-(N-甲基)-鸟苷-2',3'-一磷酸，环2-(N-甲基)-鸟苷-2',3'-二磷酸，环2_(N_甲基)-鸟苷-2',3'-三磷酸，环7-(N-甲基)-鸟苷-3',5'-一磷酸，环7-(N-甲基)-鸟苷-3'，5'-二磷酸，环7-(N-甲基)-鸟苷-3'，5'-三磷酸，环7-(N-甲基)-脱氧鸟苷-3',5'-一磷酸，环7-(N-甲基)-脱氧鸟苷-3',5'-二磷酸，环7-(N-甲基)-脱氧鸟苷-3',5'-三磷酸，环7-(N-甲基)-鸟苷-2',3'-一磷酸，环7-(N-甲基)-鸟苷-2',3'-二磷酸，环7-(N-甲基)-鸟苷-2',3'-三磷酸，环2，7-(N，N'-二甲基)_鸟苷-3',5'-一磷酸，环2，7-(N，N'-二甲基)-鸟苷-3',5'-二磷酸，环2，7-(N,N'-二甲基)_鸟苷-3',5'-三磷酸，环2，7-(N，N'-二甲基)_脱氧鸟苷_3‘，5'-一磷酸，环2，7-(N，N'-二甲基)-脱氧鸟苷-3'，5'-二磷酸，环2，7-(N，N'-二甲基)_脱氧鸟苷-3'，5'-三磷酸，环2，7-(N，N'-二甲基)-鸟苷-2'，3'-—磷酸，环2，7-(N，N'-二甲基)-鸟苷-2'，3'-二磷酸和环2，7-(N，N'-二甲基)_鸟苷_2'，3'-三磷酸。43.权利要求40所述的方法，其中所述的组合物包含鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。44.权利要求40所述的方法，其中所述的组合物主要由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。45.权利要求40所述的方法，其中所述的组合物由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。46.权利要求40-45中任一项所述的方法，其中所述的胃肠道病症选自过敏性肠综合症，过敏性肠病，胃肠活动紊乱，克罗恩病，十二指肠胃返流，消化不良，功能性消化不良，无溃疡性消化不良，功能性胃肠紊乱，功能性胃灼热，胃食管返流疾病，胃轻瘫和溃疡性结肠炎。47.权利要求40-46中任一项所述的方法，还包括给药第二种治疗剂。48.治疗人患者胃肠道病症的方法，所述的胃肠道病症选自胃肠道疼痛，内脏痛，慢性内脏超敏反应，消化不良或对结肠直肠扩张的超敏反应，该方法包括向所述的患者给药包含有效量药物的组合物，所述的药物选自i)鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐或ii)鸟苷3',5'-环一磷酸类似物或其药学上可接受的盐，该方法包括(a)鉴定患者患有胃肠道疼痛，内脏痛，慢性内脏超敏反应，消化不良或对结肠直肠扩张的超敏反应；和(b)给药一定量的所述药物。49.治疗选自如下的人患者病症的方法胃肠道疼痛，内脏痛，慢性内脏超敏反应，消化不良或对结肠直肠扩张的超敏反应，包括向所述的患者给药包含有效量药物的组合物，所述的药物选自i)鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐或ii)鸟苷3'，5'-环一磷酸类似物或其药学上可接受的盐。50.权利要求49所述的方法，其中所述的组合物包含鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。51.权利要求49所述的方法，其中所述的组合物主要由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。52.权利要求49所述的方法，其中所述的组合物由鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂组成。53.权利要求49-52中任一项所述的方法，还包括给药式II的化合物或其药学上可接受的盐54.权利要求1-53中任一项所述的方法，其中包含有效量选自i)鸟苷3',5'-环一磷酸或其药学上可接受的盐或ii)鸟苷3',5'-环一磷酸类似物或其药学上可接受的盐的药物的组合物不与任何活性组分或药物一起给药。全文摘要本发明的特征在于组合物和治疗IBS和其它胃肠道病症和疾患的相关方法，所述病症和疾患例如胃肠活动紊乱，功能性胃肠紊乱，胃食管返流疾病(GERD)，十二指肠胃返流，克罗恩病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，功能性胃灼热，消化不良(包括功能性消化不良或无溃疡性消化不良)，胃轻瘫。所述方法和组合物使用鸟苷3′，5′-环一磷酸或其药学上可接受的盐。文档编号A61P1/14GK102342953SQ201110204390公开日2012年2月8日申请日期2006年11月22日优先权日2005年11月23日发明者马克·G·柯里申请人:艾恩伍德医药品股份有限公司