专利名称：PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及PII和mTOR双重抑制剂类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常， 细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损至死亡。肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66. 7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PII信号通路的重要激酶。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP； )来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使PlI 与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORCl (雷帕霉素的作用靶点)和 mT0RC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。诺华专利W0200612^06和辉瑞专利W02010038165中，均报道了 PI3K/mT0R双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无Pi:3K/mT0R双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PII/mTOR双重抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。
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发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种PII和mTOR双重抑制剂。本发明的技术方案如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中R1为未被取代或被1-3个R8a取代的C3_8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；R2为未被取代或被1-3个R8b取代的芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；R3 为氧，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b, -(CH2)nNR9aS(O)mRltl,或未被取代或被 1-3 个商素、羟基、羧基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R4 为氢，^f素，氰基，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b, -(CH2)nNR9aS(O)mRltl,或未被取代或被 1-3 个卤素、羟基、羧基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R5为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的CV6烷基；R6、R7分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的CV6烷基，或者R6与R7相互连接形成C3_6环烷基或3-7元饱和的单杂环基；R8a 和 R8b 分别独立的为羟基，^f 素，-(CH2)nNR9aR9b, -(CH2)nC(O)R10, -(CH2)nS(O) mR10，-(CH2)nS (O)mNR9aR9b, -(CH2)nNR9aS(O)mR10, -(CH2)nC(O) (CH2)nNR9aR9b, -(CH2)nOC(O) R10, - (CH2) nC (0) OR10, - (CH2) nNR9aC (0) R10, - (CH2) nNR9aC (0) NR9aR9b,或未被取代或被 1-3 个 R11 取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的Cp6烷基； R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基、芳基、5-7 元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；R11为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，Cp6烷基，C2_8烯基，C2_8炔基，Cp6烷氧基，C3_8环烷基，芳基，5-7元饱和或不饱和的单杂环基，9-10元饱和或不饱和的稠杂环基，或-(CH2) nNR12aR12b ；R12a和Ria分别独立的为氢，C1^6烷基，C3_8环烷基，芳基，5-7元饱和或不饱和的单杂环基，或9-10元饱和或不饱和的稠杂环基； X 为 0，S，或 NH;Y 为 0，或 S; m为1或2;n为0 4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中 R1为未被取代或被1-3个R8a取代的C3_7环烷基、苯基、5-6元饱和或不饱和的单杂环基；R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、萘基、5-6元饱和或不饱和的单杂环基、9-10 元饱和或不饱和的稠杂环基； R3、R4、R6、R7分别为氢；R5为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的CV6烷基；R8a 为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b, -(CH2)nC(O)R10, -(CH2)nC(O)NR9aR9b, -(CH2)n0C(O)R10, -(CH2)nC(O)OR10, -(CH2)nNR9aC(O)R10, C3_7 环烷基，5_6 元饱和或不饱和的单杂环基，或未被取代或被1-3个R11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基；俨为羟基，商素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b, -(CH2)nC(O)R10, -(CH2)nC(O)NR9aR9b, -(CH2) n0C (0) R10, - (CH2) nC (0) OR10, - (CH2) nNR9aC (0) R10,或未被取代或被 1-3 个 R11 取代的。烷基、(V6烷氧基；R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的Cp6烷基； R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； Rn为羟基，^f素，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12V12b ； 广和Ria分别为氧，或CV6烷基； X为0 ;Υ为S ； η为0 2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、批啶基、嘧啶基、吡唑基；R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；R3、R4、R6、R7分别为氢； R5为氢，或CV6烷基；R8a 为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b, -(CH2)nC(O)R10, -(CH2)nC(O)NR9aR9b, -(CH2) n0C (0) R10, - (CH2)nC (0) OR10, - (CH2)nNR9aC (0) R10,环戊烷基，环己烷基，哌嗪基，咪唑基，吡唑基，三唑基，或未被取代或被1-3个R11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基；俨为羟基，商素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b, -(CH2)nC(O)R10, -(CH2)nC(O)NR9aR9b, -(CH2) n0C (0) R10, - (CH2) nC (0) OR10, - (CH2) nNR9aC (0) R10,或未被取代或被 1-3 个 R11 取代的。烷基、 (V6烷氧基；R9a和R9b分别独立的为氢，或CV6烷基；R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； Rn为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aRia ； 广和Ria分别为氧，或CV6烷基； X为0 ;Y为S ； η为0 2。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基；R2为未被取代或被1-3个R8取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；R3、R4、R6、R7分别为氢； R5为氧，甲基，乙基，或丙基；R8a 为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b, - (CH2)nC (0) R10, - (CH2)nC (0) NR9aR9b, - (CH2) n0C (0) R10, - (CH2) nC (0) OR10, - (CH2) nNR9aC (0) R10,环己烷基，哌嗪基，咪唑基，吡唑基，或未被取代或被1-3个R11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基；R8b 为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b, -(CH2)nC(O)R10, -(CH2)nC(O)NR9aR9b, -(CH2) nNR9aC (0) R10,或未被取代或被1-3个R11取代的CV6烷基、C^6烷氧基； R9a和R9b分别独立的为氢，甲基，或乙基； R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； Rn为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aRia ； 广和Ria分别为氧，甲基，或乙基; X为0 ;Y为S ； η为0 2。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基；R2为未被取代或被1-3个广取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、喷唑基、喷哚基、吡唑并吡啶基；R3、R4、R6、R7分别为氢； R5为氧，甲基，乙基，或丙基；R8a 为羟基，氟，氯，三氟甲基，-NR9aR9b, -C(O)R10, -C(O)NR9aR9b, -OC(O)R10, -C(O) OR10, -NR9aC (0) R10, -NR9aC (0) NR9aR9b,哌嗪基，或未被取代或被 1-3 个 R11 取代的 C^4 烷基、C1^烷氧基；R8b为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b, C1^4烷基，或CV4烷氧基；R9a和R9b分别独立为氢，甲基，或乙基；R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的CV4烷基；Rn为羟基，氰基，或三氟甲基；X为0 ;Y为S ；η为 或1。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3‘ ,2' 5,6] 吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，(R) -1- [1- (2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-8- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4- 二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，8- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，2-[4-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3‘，2' :5，6] 吡啶并[4，3-d]嘧啶-1 OH)-基]苯基]-2-甲基丙腈，1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，4-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3' ,2' :5，6]吡啶并W，3-d]嘧啶-1 OH)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3‘， 2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，2-羟基-N46-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩[3‘， 2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1 OH)-基]-4-(三氟甲基)批啶_3_基]丙酰胺，1-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5- 二甲基环己基]-8- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3， 4-二氢噻吩并[3' ,2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3‘， 2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1 OH)-基]苯基]丙腈，(R)-I-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，1-(1-2-羟基乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8- (6-甲基吡啶-3-基)_3，4- 二氢噻吩并 [3' ,2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，4-[3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3',2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1 OH)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢噻吩并[3'， 2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3‘,2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，2-羟基-N46-[3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3‘， 2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1 OH)-基]-4-(三氟甲基)吡啶_3_基]丙酰胺，1-[4-(2-羟基乙氧基)_3，5-二甲基环己基]-3-甲基-8-(6-甲基吡啶_3_基)_3， 4-二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，3-甲基-l-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-8-(1Η-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)_3，4-二氢噻吩并[3‘ ,2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(1Η-吡唑[3，4_b]吡啶_5_基)-3，4-二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1 QH)-基]苯基]丙腈，(R)-l-[l-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-8-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基)_3，4-二氢噻吩并[3‘，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，1-(1-2-羟基乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8-(IH-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)-3，4- 二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，4-[3_甲基-2-氧代-8-(1Η-吡唑[3，4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢噻吩并[3‘,2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1 OH)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8-(1Η-吡唑[3,4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，3-甲基-1-哌啶-4-基-8-(1Η-吡唑[3,4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢噻吩并[3'， 2' 5,6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮，2-羟基-N-W-[3-甲基-2-氧代-8-(1Η-吡唑[3,4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢噻吩并[3'，2' :5，6]吡啶[4，3-d]嘧啶-1 QH)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺， 或144-(2-羟基乙氧基)-3，5_ 二甲基环己基]-3-甲基-8-(1Η-吡唑[3，4_b]吡啶-5-基)_3，4-二氢噻吩并[3‘ ,2' :5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮。
8.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗; 为有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；为金属钼类，选自卡钼、顺钼、奥沙利钼；为拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；为免疫抑制类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；为嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；为抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素；为钼配合物，选自顺钼、卡波钼；为肾上腺皮质抑制剂类，选自氨鲁米特。
10.权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病， 所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、 胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、 甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、 脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK102399233SQ20111027926
公开日2012年4月4日 申请日期2011年9月8日 优先权日2010年9月15日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司