专利名称：一种雄甾并[17,16-d][1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其合成、应用的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及留体杂环化合物，具体涉及一种雄留并[17，16-d] [1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其合成、应用。杂环化合物广泛存在于自然界，与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物， 例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。大部分临床用药都是化学合成的或天然的含有杂环结构的化合物。杂环化合物，尤其是含氮杂环化合物，在当今医药研制中占据着十分重要的地位。三氮唑并嘧啶类稠杂环衍生物由于其分子结构中同时包含了三唑及嘧啶这两类重要的活性结构单元，因而往往表现广泛的生物活性，尤其是分子中含有1，2，4-三氮唑并 [1,5-a]嘧啶结构的化合物，具有多种药理活性，如抗癌、抗真菌、扩血管、降压、抑制磷酸二酯酶、拮抗人类腺苷A2a和A3受体、抑制双氢乳酸脱氢酶、抑制MDM2-p53蛋白、抗HCV等。 同时，关于1，2，4-三氮唑并[l，5-a]嘧啶类化合物合成方法的研究也有较多报道。留体杂环衍生物是一类重要的留体衍生物，通过化学方法使留体母核与杂环稠合后，得到各种结构新颖的留体杂环衍生物，丰富了留体化合物的种类，为留体药物的研发奠定了基础。已报道与甾体稠合的杂环有吡唑、异恶唑、吡啶、嘧啶、吡咯、哌嗪、吡喃、吡唑并嘧啶等，而甾体并[17，16-d] [1,2, 4]三氮唑并[l，5-a]嘧啶衍生物及其合成方法，国内外尚无相关文献或专利的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种雄甾并[17，16-d] [1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物及其合成、应用。本发明采用以下技术方案
一种雄甾并[17, 16-d] [1,2, 4]三氮唑并[1, 5-a]嘧啶类衍生物，通式为(I )或(II )， 具体如下
权利要求
1. 一种雄甾并[17, 16-d][l，2，4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，其特征在于，通式为(I) (II)或(II)，具体如下
2.合成权利要求1所述的雄甾并[17，16-d][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)在醇溶剂中，以KFAl2O3为催化剂，17-雄留酮和芳香醛进行缩合反应，回流反应30-90min，后处理得到系列16-次甲基芳基-17-雄甾酮；(2) 在醇溶剂中、强碱条件下，16-次甲基芳基-17-雄留酮与3-氨基-1，2，4-三氮唑回流反应对-4他，后处理得到通式(I )、(II)所示化合物；17-雄留酮为4-氮杂-雄留-3，17-二酮时得到通式(I )化合物，17-雄留酮为去氢表雄酮或表雄酮时得通式(II)化合物。
3.如权利要求2所述的雄甾并[17，16-d][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1冲芳香醛与17-雄甾酮的摩尔比为1.0-1. 5 1，催化剂与 17-雄甾酮的摩尔比为0. 6-1. 0 1，Immol的17-雄甾酮所用醇溶剂的量为8_15mL。
4.如权利要求2或3所述的雄甾并[17，16-d][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于步骤(2)中3-氨基-1，2，4-三氮唑与16-次甲基芳基-17-雄甾酮的摩尔比为1.5-3.0 1，Immol的16-次甲基芳基-17-雄甾酮所用醇溶剂的量为 8-15mL，强碱与16-次甲基芳基-17-雄甾酮的摩尔比为1.5-3. 5 1。
5.如权利要求4所述的雄甾并[17，16-d][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的芳香醛为苯甲醛、取代苯甲醛、杂芳环甲醛和取代杂芳环甲醛，步骤(1)或(2)中的醇溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或正丁醇，步骤(2)中的强碱为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.如权利要求5所述的雄甾并[17，16-d][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)的后处理过程为过滤除去催化剂、滤液蒸干、重结晶； 步骤(2)的后处理过程为蒸干、粗品用CH2Cl2或氯仿溶解、过滤除去强碱、溶剂蒸干、柱层析。
7.雄甾并[17，16-d][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
全文摘要
本发明属药物化学领域，涉及甾体杂环化合物，具体涉及一种雄甾并[17,16-d][1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其合成、应用。本发明首次将7位芳基取代的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶活性基团与甾体D环稠合，得到了一种新型的雄甾并[17,16-d][1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类甾体杂环衍生物，具有较好的抗癌活性，能够用于制备抗癌药物。本发明的合成方法简单、操作方便、原料易得。
文档编号A61K31/519GK102399258SQ201110279509
公开日2012年4月4日 申请日期2011年9月20日 优先权日2011年9月20日
发明者何慧丽, 刘宏民, 王俊巍, 王艳广, 郑永飞, 黄利华 申请人:郑州大学