专利名称：D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物及其制备、应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种氮苷类似物，具体涉及一种D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物及其制备、应用。癌症是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，在我国癌症在前十名主要疾病排名中列第二。因此，研制高效、副作用小的抗癌药物一直以来受到各国科研机构和制药公司的极大关注。核苷类似物(nucleoside analogue，ΝΑ)是一类重要的抗癌化疗剂，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷类似物家族主要是一类抗代谢物，通过干扰肿瘤细胞DNA合成和DNA合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成从而抑制了肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，以及以细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒性。虽然人们对核苷类药物进行了大量的研究，但由于病毒变异，耐药性和药物的副作用的原因，新型的具有潜在生物活性的核苷类似物的合成引起了化学家尤其是药物化学家的广泛关注。核苷类似物的抗肿瘤及抗病毒活性与核苷类似物分子中糖基部分密切相关，糖基的修改改造可筛选出有更高活性的药物和改进已知药物的药效、药理性质，并降低毒副作用。大部分临床应用的核苷类药物都是糖基改造的衍生物，糖基部分改造的核苷类化合物包括杂环(糖)核苷衍生物、碳苷衍生物、开环核苷衍生物、脱氧核苷衍生物、不饱和(糖)核苷衍生物和L-核苷衍生物以及(糖)环外取代基的引入等多种形式。糖基改造的嘌呤和苷类似物氟达拉滨(Fludarabine)和克拉曲滨(Cladribine)已经作为治疗慢性淋巴血友病等血液癌症药物应用于临床，其他一些糖基改造的核苷如L-I-OddU等也被批准进行临床试验，如下化合物
权利要求
1.一种D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物，其特征在于具有以下通式O、ΛΒ
2.制备权利要求1所述的D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)化合物b的合成取3-羟基-雄甾-17-酮溶解于二氯甲烷，再加入甲醇和蒸馏水，室温搅拌下向反应体系中加入氧化剂，此后第Mh、第48h时分别加一次氧化剂，最后一次加氧化剂后室温继续反应停止反应，后处理得化合物b ；(2)化合物c的合成将化合物b溶于二氯甲烷，随后加入三乙胺，酰氯用二氯甲烷稀释后在-10-10°C条件搅拌下滴加，滴加完毕后，-10-10°C下继续搅拌3- 停止反应，后处理得化合物c ；(3)化合物d的合成将化合物c溶于叔丁醇中，再加入NaBH4,升温至70_100°C，搅拌下滴加甲醇，滴加完毕后继续回流反应1. 0-4. Oh停止反应，后处理得化合物d ；(4)化合物e的合成将化合物d和氧化剂溶于二甲基亚砜后，室温搅拌反应1. (Γ4. Oh，加水淬灭，冷却至室温，后处理得化合物e ；(5)D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的合成向化合物e的乙酸乙酯溶液中加入催化剂，然后再加入碱基，回流反应18-35小时，然后将体系温度降至室温，后处理得D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物。
3.如权利要求2所述的制备D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物的方法，其特征在于步骤(1)中每次加入氧化剂与3-羟基-雄留-17-酮的摩尔比为1-4，每克3-羟基-雄甾-17-酮使用二氯甲烷8-12mL，V二氯甲烧/ V甲醇/ V蒸溜水为1 / 3-8 / 1-3 ；步骤(2)中三乙胺与化合物b的摩尔比为1-3，酰氯与化合物b的摩尔比为1-2，每克化合物b溶解时使用二氯甲烷8-12mL，每克酰氯稀释时使用二氯甲烷4-6mL ；步骤(3)中化合物c与NaBH4的摩尔比为1 1-4,每克化合物c使用叔丁醇、甲醇分别为 25-35、4-6mL ；步骤(4)中氧化剂与化合物d的摩尔比为1-3，每克化合物d使用二甲基亚砜8-12mL ；步骤(5)中催化剂与化合物e的摩尔比为1-10，碱基与化合物e的摩尔比为1_10，每克化合物e使用乙酸乙酯40-60mL。
4.如权利要求2或3所述的制备D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物的方法，其特征在于所述步骤(1)中的氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁盐六水化合物、间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧苯甲酸；步骤(4)中的氧化剂为邻碘酰苯甲酸或MnA ；步骤(5)中催化剂为三氟乙酸、三氟乙酸酐、冰醋酸或醋酸酐，碱基为6-氯嘌呤、2，6-二氯嘌呤、2-氟-6-氯嘌呤、 6-苄氨基嘌呤、三氮唑或取代三氮唑。
5.如权利要求4所述的制备D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物的方法，其特征在于 所述步骤(1)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥，所述步骤(2)的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤(3)的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤(4)的后处理过程为抽滤、 干燥，所述步骤(5)的后处理过程为减压蒸馏、干燥。
6.D环为二氢吡喃环的留体氮苷类似物在制备抗肿瘤药物上的应用。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种氮苷类似物，具体涉及一种D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物及其制备、应用，该D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物对多种肿瘤细胞株如前列腺癌、人神经母细胞瘤等细胞株具有显著的抑制作用，能够用于制备抗肿瘤药物；本发明的D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物制备时经氧化、羟基保护、还原、选择性氧化、苷化五步反应制得，制备方法简单，条件温和。
文档编号A61P35/00GK102391356SQ201110279508
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月20日 优先权日2011年9月20日
发明者刘宏民, 王艳广, 赵兵, 郑永飞, 黄利华 申请人:郑州大学