专利名称：一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种治疗肠道疾病的药物(5-氨基水杨酸) 的缓控释微丸或微粒制剂；此外，本发明还涉及运用多层包衣技术制备上述缓控释微丸或微粒制剂的方法。
背景技术：
美沙拉秦(即5-氨基水杨酸)在临床上主要用于克罗恩氏(Chron’ s)病和溃疡性结肠炎的治疗。但是其服用剂量较高(处方中常常会用至4g)，并且对胃有一定的刺激， 而且所治疗的发病部位在结肠，目前市场上的口服产品多采用缓释、控释的方法制备该产品，以减少服用次数和对人体的刺激，提高疗效。但大多数产品和发明所涉及的技术都不能达到预想的目的，原因主要是剂量太高而导致在制剂工艺中的辅料应用空间比较低，难以同时达到缓释和肠道定位的目的。微丸是一种新型的多元给药系统，与常规制剂相比受生理影响小；胃肠道分布面积大，可提高生物利用度和减少局部刺激；释药行为易于控制(如结肠定位、缓释等)，个体差异小等优点。目前比较理想的美沙拉秦(即5-氨基水杨酸)缓释微丸制剂采用的常规工艺包括主药与缓释高分子材料和其他辅料进行混合、制粒、挤出、滚圆以及干燥等，然后对得到的微丸进行肠溶包衣，使得药物不会在胃液中提前释放，并继而进入肠道后才开始释药，有利于降低主药对胃的刺激以及增加病灶部位(结肠)的药物浓度。然而，上述工艺运用在以5-氨基水杨酸为活性成分的制剂生产过程中存在明显不足。在大生产过程中，保证主药和辅料的混合均勻是确保产品质量的关键因素。如果处方中主药比例比较高，所使用辅料的比例较低，而这些辅料中又包括了对药物控制释放起关键作用的材料，那么主药与辅料混合的均勻度就成了生产工艺中的关键。在一般的制剂生产工艺中，很难保证缓释高分子材料与主药以及其他辅料混合均勻，因而容易影响药物的释放效果，影响药品的质量。专利号为CN00808889. 6的中国专利亦存在上述缺陷，并且无法达到肠道定位释放的目的；专利号为CN200410020455.6的中国专利公开了一种结肠定位的微丸系统，但是其在缓释功能和提高载药量方面明显不足；而CN200480010790. 6的专利所公开的内容亦不能解决胃液中的提前释放问题；CN20081023^58. 5的专利公开了一种结肠靶向的片剂制备技术，而美沙拉秦服用剂量较高，所生产的片剂规格一般较大(若是小片则病人需要服用的片数就会大大增加)，从临床角度说，由于大规格片剂在服用之后所受到胃排空的影响较大(尤其在通过幽门时)，所以很容易引起个体差异较大，影响疗效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法，其运用多层包衣技术，使得药物和缓释包衣材料均勻地分散在小丸或小珠(beads)表面，可以有效地解决辅料与主药混合均一性的问题。为了解决上述技术问题，本发明提供一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂， 该制剂的主要活性成份为5-氨基水杨酸，该制剂包括a)含药丸芯包含5-氨基水杨酸及辅料；b)隔离层本层主要作用是使小粒表面趋于光滑圆整，并阻止药物渗透到缓释包衣层影响释放效果，增加药物的稳定性，该层主要使用材料包括水溶性高分子和合适的抗黏剂的一种或几种；所述水溶性高分子指强亲水性的高分子材料，能溶解或溶胀于水中形成水溶液或分散体系；所述抗黏剂为防止在包衣过程中产生粘连的一类物质；C)缓释包衣层本层主要作用是使药物持续缓慢地释放，可以通过喷洒不同包衣液的量来调节本层的厚度(一般在0. 5 12%的包衣增重水平)以达到不同的释药水平； 该层主要使用缓释材料；所述缓释材料指一些高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率、释放时间以及释放部位的作用。d)肠溶包衣层本层主要作用是避免主药在胃液中的提前释放，减少主药对胃的刺激，提高药物在病灶部位的局部浓度；该层主要使用高分子肠溶材料。所述高分子肠溶材料是缓释材料中的一类PH依赖型高分子材料，在胃液中(ρΗ<0不溶解，而在较高pH条件下(如肠液中)可以快速溶解。所述含药丸芯采用空白丸芯上药工艺或者挤出滚圆工艺制得；所述辅料包括以下辅料的一种或几种聚维酮PVP、羟丙甲纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠CMC-Na、甲基纤维素 MC、羟丙基纤维素HPC、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、 硬脂酸镁、水。优选的，所述含药丸芯采用空白丸芯上药工艺制备，所述辅料包括以下辅料的一种或几种蔗糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮PVP、羟丙基纤维素HPC、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、羟丙甲纤维素HPMC、滑石粉。所述含药丸芯采用挤出滚圆工艺制备，所述辅料包括成型剂或稀释剂、粘合剂以及润滑剂，优选为微晶纤维素、聚维酮PVP和硬脂酸镁。所述含药丸芯中5-氨基水杨酸含量为50 99 %，优选为70 85 %，微晶纤维素含量为5 % 40 %，优选为10 22 %，聚维酮PVP含量为1 15%，优选为4 9%，硬脂酸镁含量为0 8%，优选为0. 1 1. 5%。所述隔离层的使用材料包括以下的一种或几种滑石粉、二氧化钛、高岭土、聚维酮PVP、羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC、聚乙烯醇PVA、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 HPMCP、聚乙二醇 PEG。所述缓释包衣层的使用材料包括以下的一种或者几种纤维素类衍生物、丙烯酸树脂类衍生物，以及其他可用的缓释材料。所述纤维素类衍生物是指纤维素高分子中的羟基与化学试剂发生酯化或醚化反应后的生成物；所述丙烯酸树脂类衍生物是指甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的总称。所述肠溶包衣层使用的高分子肠溶材料包括以下的一种或者几种丙烯酸树脂类聚合物、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯CAP、及其他可用的肠溶材料、以及可选择的抗黏剂、增塑剂、溶剂。所述丙烯酸树脂类聚合物也称为丙烯酸树脂类衍生物，是指甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的总称。所述抗黏剂为制剂包衣工艺过程中防止在包药丸生粘连的一类物质；所述增塑剂是指为提高包衣膜柔韧性的一类化合物；所述虫胶是肠溶包衣材料的一种，为紫胶虫科昆虫紫胶虫在树枝上所分泌的胶质。优选的，所述隔离层使用的辅料为滑石粉和聚维酮PVP，其重量比例为1 2 5 1，优选3 1，包衣水平达到增重0 15%，优选2 5% ；所述缓释包衣层主要使用的辅料为乙基纤维素和滑石粉，固体重量比例为2 1 10 1，优选5 1 7 1，包衣水平达到增重0. 5 12%，优选1 4% ；所述肠溶包衣层主要使用的辅料为丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉、乙醇、丙酮、水，优选辅料为丙烯酸树脂，包衣水平达到增重5 32%，优选11 沘％。此外，本发明还提供一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂的制备方法，包括如下步骤(1)制备含药丸芯；(2)将各层辅料溶于水中混勻制成隔离层包衣液、缓释包衣层包衣液、肠溶包衣层包衣液；(3)将步骤(1)制得的含药丸芯置入包衣设备，依次进行隔离层包衣、缓释包衣层包衣和肠溶包衣层包衣。步骤(1)中，所述制备含药丸芯采用空白丸芯上药工艺或者挤出滚圆工艺；所述空白丸芯上药工艺具体为取含药丸芯材料各组分充分搅拌均勻，制备固含量10-20%的混悬液备用；将空白丸芯装入包衣设备并预热，床层温度高于35°C时进行泵入药物的混悬液直至结束，用少量的水润洗容器和管道，干燥，即得含药丸芯；所述挤出滚圆工艺具体为 取含药丸芯材料各组分充分混勻，然后加入适量的水制备软材，将得到的软材进一步挤出制粒，然后使用滚圆机滚圆即可得到合适大小的湿丸芯，此丸芯进一步干燥并筛分，即得含药丸芯。步骤(3)具体为将步骤(1)制备的含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度大于35°C，开始喷洒隔离层包衣液进行隔离层包衣，包衣液流速约1. 5 3. 5g/min, 压力0. 7 2. ^g/m2，床层温度保持在25 35°C，包衣结束后，继续吹热空气干燥20min，继续喷洒缓释层包衣液进行缓释层包衣，包衣液流速约1. 5 3. 5g/min，压力0. 7 2. 5kg/ m2，床层温度保持在25 35°C，包衣完成后继续干燥20min，然后喷洒肠溶层包衣液进行肠溶层包衣，包衣液流速约1. 5 3. 5g/min,压力0. 7 2. 5kg/m2,床层温度保持在25 35°C，然后继续干燥至产品水分低于3%，即得。本发明与现有技术相比，有如下有益效果本发明的一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法，使制剂产品中的主药和功能性辅料可以有效地在小丸或小珠 (beads)表面均勻分布，并使药物以缓控方式释放，可以更加确保产品中的任何组成成分含量的均一性，主要体现在1.通过使用包衣技术或者挤出滚圆工艺，可以制备含量均勻的含药丸芯；2.使用包衣技术在含药丸芯表面包裹一层隔离层，以保证丸芯中的药物不会渗透到缓释包衣层，并使得小丸表面趋于光滑圆整；3.使用包衣技术，通过重复地在所制备的小丸表面喷洒起缓释作用的高分子溶液，可使得这些材料可以均勻地包裹在所制备的小丸表面；4.将起肠溶作用的各种成分喷洒在小丸上，以保证每种成分都能均勻地包裹在小丸表面；
5.在不增加辅料使用比例的高载药量情况下，所制备的药品同时可以达到肠道定位和缓释目的；6.避免药物在胃液中的提前释放，一方面减少药物对胃的刺激，另一方面增加药物由于胃酸引起的不稳定性；7.以小丸的方式给药，受到生理因素影响较小而可以很快进入肠道；进入肠道后，每个小丸可单独作为一个释药单位缓慢释药，达到长效机制，减少服药次数，提高病人服药时的依从性；8.与普通的混合搅拌方法相比，可以更加确保产品中的任何组成成分含量的均一性和释药的稳定性；9.本发明所公开的方法和工艺，亦可以用于其他类似治疗目的的药物(如肠道局部疾病、一些不耐酸的药物等)。
图1是实施例6中微丸在模拟的胃肠道不同PH条件下体外释放曲线结果示意图。
具体实施例方式下面的实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于以下所列实施例实施例1含药丸芯的处方1 美沙拉秦 750g2微晶纤维素 195g空白丸芯3 聚维酮45g4 水适量丸芯制备方法取以上含药丸芯处方组分1、3、4充分搅拌均勻，制备固含量 10-20%的混悬液备用；将组分2空白丸芯装入包衣设备并预热，床层温度高于35°C时进行泵入药物的混悬液直至结束，用少量的水润洗容器和管道，干燥，即得合格的速释含药丸
-I-H 心。
包衣处方
1聚维酮20. Og
2滑石粉7. 5g
3水270g
4乙基纤维素20. Og
5滑石粉2. 5g
6水175g
7甲基丙烯酸215. 0
和甲基丙烯
酸甲酯11
共聚物
8 95% 乙醇860g包衣液的配制首先将聚维酮和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、 3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将乙基纤维素和滑石粉(处方中组分4、幻分散在水溶液(包衣处方中组分6)中，混合并搅拌均勻，过60目筛制成缓释包衣液备用；将组分 7分散在组分8中，并过60目筛制成肠溶层包衣液备用。包衣工艺将制备的含药速释丸芯置入流化床或者其他包衣设备，用热空气预热使得床层温度大于35°C，开始喷洒隔离层包衣液包隔离层，包衣液流速约1. 5g/min，压力 0. 7kg/m2 (床层温度保持在25°C )，包衣结束后，继续吹热空气干燥20min，继续进行缓释包衣(喷洒缓释层包衣液，包衣液流速约1. 5g/min,压力0. 7kg/m2 (床层温度保持在25°C ))， 包衣完成后继续干燥20min然后进行肠溶包衣(喷洒肠溶层包衣液，包衣液流速约1. 5g/ min，压力0. Ag/m2 (床层温度保持在25°C ))，然后继续干燥至产品水分低于3%，即得。实施例2含药丸芯的处方1 美沙拉秦 750g2微晶纤维素 195g3 聚维酮 45g4硬脂酸镁 IOg5 水适量丸芯制备方法取以上各组分充分混勻，可使用不同类型的混合设备或者高剪切湿法制粒机，然后加入适量的水制备软材。将得到的软材进一步挤出制粒，然后使用滚圆机滚圆即可得到合适大小的湿丸芯，此丸芯进一步干燥并筛分，即得合格的含药速释丸芯。包衣处方1 聚维酮25. Og2 滑石粉8. Og3 水270g4 乙基纤维素 16. 9g5 滑石粉4. Ig6 水185. Og7 甲基丙烯酸150g
和丙烯酸乙酯1 1共聚物8 柠檬酸三乙30g酯9 滑石粉50g10 7jC1200g包衣液的配制首先将聚维酮和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、 3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将处方中组分4、5分散在处方组分6的水溶液中， 混合并分散均勻，过60目筛制成缓释层包衣液备用；将组分7、8、9分散在组分10水中，并过60目筛制成肠溶包衣液备用。
包衣工艺将制备的含药速释丸芯置入流化床或者其他包衣设备，用热空气预热使得床层温度大于35°C，开始喷洒隔离层包衣液包隔离层，包衣液流速约3. 5g/min，压力
2.5kg/m2,(床层温度保持在35°C )，包衣结束后，继续吹热空气干燥20min，继续进行缓释包衣(喷洒缓释层包衣液，包衣液流速约3. 5g/min,压力2. 5kg/m2,(床层温度保持在 35°C ))，包衣完成后继续干燥20min然后进行肠溶包衣(喷洒肠溶层包衣液，包衣液流速约
3.5g/min，压力2. 5kg/m2,(床层温度保持在35°C ))，然后继续干燥至产品水分低于3%，即得。实施例3含药丸芯的处方1 美沙拉秦 950g2微晶纤维素 40g3羟丙甲纤维 5g素4硬脂酸镁 5g5 水适量丸芯制备方法取以上各组分充分混勻，可使用不同类型的混合设备或者高剪切湿法制粒机，然后加入适量的水制备软材。将得到的软材进一步挤出制粒，然后使用滚圆机滚圆即可得到合适大小的湿丸芯，此丸芯进一步干燥并筛分，即得合格的含药速释丸芯。包衣处方1 聚维酮15. Og2 滑石粉7.5g3 水2 IOg4 乙基纤维素 15. 9g5 滑石粉2. Ig6 7jC165g7 甲基丙烯酸 250g和甲基丙烯酸甲酯1 2共聚物8 柠檬酸三乙 50g酯9 丙酮IOOOg包衣液的配制首先将聚维酮和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、 3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将包衣处方中组分4、5分散在水溶液(包衣处方中组分6)中，混合并搅拌均勻，过60目筛制成缓释层包衣液备用；将组分7和组分8分散在组分9中并充分分散，过60目筛制成肠溶包衣液备用。包衣工艺将制备的含药速释丸芯置入流化床或者其他包衣设备，用热空气预热使得床层温度大于35°C，开始包隔离层，包衣液流速约2g/min，压力lkg/m2，(床层温度保持在30°C )，包衣结束后，继续吹热空气干燥20min，继续进行缓释包衣(喷洒缓释层包衣液，包衣液流速约2g/min，压力lkg/m2，(床层温度保持在30°C ))，包衣完成后继续干燥 20min然后进行肠溶包衣(喷洒肠溶层包衣液，包衣液流速约2g/min，压力lkg/m2，(床层温度保持在30°C ))，然后继续干燥至产品水分低于3%，即得。实施例4含药丸芯的处方1 美沙拉秦550g2微晶纤维素 355g3 聚维酮45g4硬脂酸镁50g5 水适量丸芯制备方法取以上各组分充分混勻，可使用不同类型的混合设备或者高剪切湿法制粒机，然后加入适量的水制备软材。将得到的软材进一步挤出制粒，然后使用滚圆机滚圆即可得到合适大小的湿丸芯，此丸芯进一步干燥并筛分，即得合格的含药速释丸芯。包衣处方1 羟丙甲纤维 22. 5g素2 滑石粉6. 5g3 水270g4 乙基纤维素 15. 9g5 滑石粉3.8g6 7jC166. 45g7 甲基丙烯酸 125g和丙烯酸乙酯1 1共聚物8 lmol/L NH3 70g9 柠檬酸三乙 62. 5g酯10 水932.5g包衣液的配制首先将羟丙甲纤维素和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分 1、2、；3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用；将处方中包衣处方组分4、5分散在处方组分6 的水溶液中，混合并搅拌均勻，过60目筛制成缓释层包衣液备用；将组分7分散在2/3的组分10中，然后加入组分8并搅拌Ih以上形成丙烯酸树脂混合液；然后将组分9与余下的 1/3的组分10混合均勻然后加入丙烯酸树脂混合液继续搅拌lh，将混悬包衣液过60目筛制成肠溶包衣液备用。包衣工艺将制备的含药速释丸芯置入流化床或者其他包衣设备，用热空气预热使得床层温度大于35°C，开始包隔离层，包衣液流速约3g/min，压力^g/m2，(床层温度保持在30°C )，包衣结束后，继续吹热空气干燥20min，继续进行缓释包衣(喷洒缓释层包衣液，包衣液流速约3g/min，压力2kg/m2，(床层温度保持在30°C ))，包衣完成后继续干燥 20min然后进行肠溶包衣(喷洒肠溶层包衣液，包衣液流速约3g/min，压力^g/m2，(床层温度保持在30°C ))，然后继续干燥至产品水分低于3%，即得。实施例5含药丸芯的处方1美沙拉秦900g2微晶纤维素 90g3聚维酮5g4硬脂酸镁5g5水适量丸芯制备方法取以上各组分充分混勻，可使用不同类型的混合设备或者高剪切湿法制粒机，然后加入适量的水制备软材。将得到的软材进一步挤出制粒，然后使用滚圆机滚圆即可得到合适大小的湿丸芯，此丸芯进一步干燥并筛分，即得合格的含药速释丸芯。包衣处方1 聚维酮 15. Og2 滑石粉7. 5g3 水2IOg4丙烯酸乙酯，105. Og甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯 1 2 0. 1共聚物5柠檬酸三乙 15. Og酯6 滑石粉10. Og7 7jC585g8甲基丙烯酸 250g和甲基丙烯酸甲酯1 2共聚物9柠檬酸三乙 50g酯10 丙酮IOOOg包衣液的配制首先将聚维酮和滑石粉分散在水溶液中(包衣处方中组分1、2、 3)，过60目筛制成隔离层包衣液备用。将包衣处方中组分4、5、6分散在水溶液(包衣处方中组分7)中，混合并搅拌均勻，过60目筛制成缓释层包衣液备用；将组分8和组分9分散在组分10中并充分分散，过60目筛制成肠溶包衣液备用。包衣工艺将制备的含药速释丸芯置入流化床或者其他包衣设备，用热空气预热使得床层温度大于35°C，开始喷洒隔离层包衣液，包衣液流速约3g/min，压力2kg/m2，(床层温度保持在30°C )，包衣结束后，继续吹热空气干燥20min，继续进行缓释包衣(喷洒缓释层包衣液，包衣液流速约3g/min，压力2kg/m2，(床层温度保持在30°C ))，包衣完成后继续干燥20min然后进行肠溶包衣(喷洒肠溶层包衣液，包衣液流速约3g/min，压力2kg/m2， (床层温度保持在30°C ))，然后继续干燥至产品水分低于3%，即得。实施例6对实施例2的微丸进行模拟胃肠道各区段的PH变化的释放度实验，释放条件转速100rpm，900mL溶出介质，温度为37士0. 5°C。0 浊溶出介质为pHl. 0的HCl溶液，第 3小时溶出介质更换为pH6. 8的磷酸盐缓冲液，结果如表1和图1所示表1和图1为实施例2的微丸在模拟的胃肠道不同PH条件下释放结果，SD可说明本方法所制备的微丸释药系统在肠溶和释药稳定性方面的优势表1.三批实施例2所制备的产品在不同时间和pH条件累积释放
权利要求
1.一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，该制剂的主要活性成份为5-氨基水杨酸，其特征在于，该制剂包括a)含药丸芯包含5-氨基水杨酸及辅料；b)隔离层本层主要作用是使小粒表面趋于光滑圆整，并阻止药物渗透到缓释包衣层影响释放效果，增加药物的稳定性，该层主要使用材料包括水溶性高分子和抗黏剂的一种或几种；c)缓释包衣层本层主要作用是使药物持续缓慢地释放，可以通过调节本层的厚度达到不同的释药水平；该层主要使用缓释材料；d)肠溶包衣层本层主要作用是避免主药在胃液中的提前释放，减少主药对胃的刺激，提高药物在病灶部位的局部浓度；该层主要使用高分子肠溶材料。
2.如权利要求1所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述含药丸芯采用空白丸芯上药工艺或者挤出滚圆工艺制得；所述辅料包括以下辅料的一种或几种聚维酮PVP、羟丙甲纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠CMC-Na、甲基纤维素MC、羟丙基纤维素 HPC、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、硬脂酸镁、水。
3.如权利要求2所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述含药丸芯采用空白丸芯上药工艺制备，所述辅料包括以下辅料的一种或几种蔗糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮PVP、羟丙基纤维素HPC、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、羟丙甲纤维素 HPMC、滑石粉。
4.如权利要求2所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述含药丸芯采用挤出滚圆工艺制备，所述辅料包括成型剂或稀释剂、粘合剂以及润滑剂。
5.如权利要求4所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述辅料包括微晶纤维素、聚维酮PVP和硬脂酸镁。
6.如权利要求1所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述隔离层的使用材料包括以下的一种或几种滑石粉、二氧化钛、高岭土、聚维酮PVP、羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC、聚乙烯醇PVA、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、聚乙二醇 PEG。
7.如权利要求1所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述缓释包衣层的使用材料包括以下的一种或者几种纤维素类衍生物、丙烯酸树脂类衍生物，以及其他可用的缓释材料。
8.如权利要求1所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述肠溶包衣层使用的高分子肠溶材料包括以下的一种或者几种丙烯酸树脂类聚合物、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯CAP、及其他可用的肠溶材料、以及可选择的抗黏剂、增塑剂、溶剂。
9.如权利要求1所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述隔离层使用的辅料为滑石粉和聚维酮PVP，所述缓释包衣层主要使用的辅料为乙基纤维素和滑石粉，所述肠溶包衣层主要使用的辅料为丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉、乙醇、丙酮、 水。
10.如权利要求5所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述含药丸芯中5-氨基水杨酸含量为50 99 %，微晶纤维素含量为5 % 40 %，聚维酮PVP含量为 1 15%，硬脂酸镁含量为0 8%。
11.如权利要求10所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述含药丸芯中5-氨基水杨酸含量为70 85% ；所述微晶纤维素含量为10 22% ；聚维酮PVP 含量为4 9% ；硬脂酸镁含量为0. 1 1. 5%。
12.如权利要求9所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述隔离层使用的辅料聚维酮PVP和滑石粉，重量比例为1 2 5 1;包衣水平达到增重0 15%;所述缓释包衣层使用的辅料乙基纤维素和滑石粉，固体重量比例为2 1 10 1， 包衣水平达到增重0. 5 12% ；所述肠溶包衣层使用的辅料为丙烯酸树脂，包衣水平达到增重5 32%。
13.如权利要求12所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，其特征在于，所述隔离层使用的辅料聚维酮PVP和滑石粉，比例为3 1 ；包衣水平达到增重2 5%;所述缓释包衣层使用的辅料乙基纤维素和滑石粉，固体重量比例为5 1 7 1，包衣水平达到增重1 4% ；所述肠溶包衣层使用的辅料为丙烯酸树脂，包衣水平达到增重11 观％。
14.一种如权利要求1-13任一项所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)制备含药丸芯；(2)将各层辅料溶于水中混勻制成隔离层包衣液、缓释包衣层包衣液、肠溶包衣层包衣液；(3)将步骤(1)制得的含药丸芯置入包衣设备，依次进行隔离层包衣、缓释包衣层包衣和肠溶包衣层包衣。
15.如权利要求14所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述制备含药丸芯采用空白丸芯上药工艺或者挤出滚圆工艺；所述空白丸芯上药工艺具体为取含药丸芯材料各组分充分搅拌均勻，制备固含量10-20%的混悬液备用；将空白丸芯装入包衣设备并预热，床层温度高于35°C时进行泵入药物的混悬液直至结束，用少量的水润洗容器和管道，干燥，即得含药丸芯；所述挤出滚圆工艺具体为取含药丸芯材料各组分充分混勻，然后加入适量的水制备软材，将得到的软材进一步挤出制粒， 然后使用滚圆机滚圆即可得到合适大小的湿丸芯，此丸芯进一步干燥并筛分，即得含药丸-I-H心。
16.如权利要求14所述的治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为将步骤(1)制备的含药丸芯置入流化床内，用热空气预热使得床层温度大于35°C，开始喷洒隔离层包衣液进行隔离层包衣，包衣液流速为1. 5 3. 5g/min,压力为0. 7 2. ^g/m2，床层温度保持在25 35°C，包衣结束后，继续吹热空气干燥20min，继续喷洒缓释层包衣液进行缓释层包衣，包衣液流速为1. 5 3. 5g/min，压力为0. 7 2. 5kg/ m2，床层温度保持在25 35°C，包衣完成后继续干燥20min，然后喷洒肠溶层包衣液进行肠溶层包衣，包衣液流速为1. 5 3. 5g/min，压力为0. 7 2. ^g/m2，床层温度保持在25 35°C，然后继续干燥至产品水分低于3%，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂，该制剂包括含药丸芯，包含5-氨基水杨酸及辅料；隔离层，使小粒表面趋于光滑圆整，并阻止药物渗透到缓释包衣层影响释放效果，该层主要使用材料包括水溶性高分子和抗黏剂的一种或几种；缓释包衣层，使药物持续缓慢地释放，可通过调节本层的厚度达到不同的释药水平，该层主要使用缓释材料；肠溶包衣层，避免主药在胃液中的提前释放，减少主药对胃的刺激，提高药物在病灶部位的局部浓度，该层主要使用高分子肠溶材料。此外，本发明还公开了该微粒制剂的制备方法。本发明使药物和缓释包衣材料均匀地分散在小丸表面，可有效解决辅料与主药混合均一性的问题。
文档编号A61P1/04GK102319218SQ201110284698
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月22日 优先权日2011年9月22日
发明者慕晓军, 石宗丰, 赵建成 申请人:贝沃特医药技术(上海)有限公司