专利名称：能够抑制耐药性结核杆菌的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，更具体地，本发明涉及含有烟酸衍生物及其可药用盐或可药用酯的新药物，及其与其他药物联用以治疗肺结核及其它与结核杆菌有关疾病的用途。
背景技术：
结核病(TB)为结核分枝杆菌(Mtb)引起的慢性传染病，目前全世界约有1/3的人受到结核菌感染，每年新发病例800万，死亡人数达200万。结核分枝杆菌可通过空气传染， 如果不及时治疗，平均每个结核病人每年可传染10-15人。结核病是导致死亡人数最多的感染性疾病之一，据WHO估计，目前全球约有20亿人感染过结核杆菌，即约有1/3的人感染过结核杆菌。仅在2008年，全世界又新发现940万感染病例，其中包括140万结核和艾滋病(HIV)双重感染病例，共有180万人死于结核病。长期以来结核病作为已被消灭的流行病为人类所忽视，以致很多国家缺少统一的防治计划来控制该病的蔓延，导致多重耐药结核(MDR-TB)不断出现，加上近年来人口的增长和流动，特别是伴有HIV感染的结核病发病率急剧增加，都给结核病的治疗带来了很大的困难。根据WHO估计，至2020年将约有10亿人感染，3500万人死于结核，而目前标准的结核病疗法由于治疗周期长且较为复杂，且对于免疫抑制的患者效果不好，所以迫切需要发现能有效治疗MDR-TB和潜伏性结核杆菌感染、 缩短治疗周期的药物。然而现在的结核病疗程长，患者依从性差，不断出现多重耐药结核甚至广泛耐药结核(extensively drug resistant tuberculosis)，力口之近年来人口的增长和流动，HIV/TB双重感染发病率急剧上升，给结核病的治疗提出了新的挑战。因此，开发出能有效治疗多重耐药结核、广泛耐药结核和潜伏性结核杆菌感染、并能缩短治疗周期的抗结核药物显得非常迫切。结核菌耐药是随抗结核化学药物疗法的开展而出现，起初以单药耐药为主，后渐泛滥，发展为耐2药、耐3药，多重耐药，后者试分为4种。4种多重耐药结核病包括一、耐多药结核病(MD-RTB)、耐异烟胼(INH，H)，耐利福平(RFP，R)及其它一、二种或以上的抗结核药，发病最多，居多重耐药结核病之首；二、多耐药结核病(PDR-TB)，耐INH及RFP 二者之一和耐其它二、三种或以上的抗结核药，为近几年来部分学者所提出，知之者较少，并未得到广泛公认，一些学者将之混同于MDR-TB之中；三、严重耐药结核病O(DR-TB)，国际上于2006年开始提出，2007年WHO公布 )(DR-TB界定范围在MDR-TB基础上，对一种氟喹诺酮类(FQs)，或对氨基糖苷类(卡那霉素KM;阿米卡星AMK，即丁胺卡那霉素)以及卷曲霉素(CPM)耐药。在我国，以现有MDR-TB 的20万例推算，为7000-42000余例，不会构成突发性威胁，严重的问题在于如果合并HIV/ AIDS,则病死率高达98%，而且其中70%死亡在30天以内。我国AIDS疫情较低，当不至于发生，但亦应未雨绸缪；四、全耐药结核病(TDR-TB)，诊断依据有二 一为对现有能力作药敏测试的抗结核药全都耐药；二为治疗M个月，痰菌转阴率为零。耐药性结核在WHO所调查的109个国家都存在，全球每年有30万MDR-TB新病例。 MDR-TB的产生直接影响到结核病化疗的成败。在新发肺结核(PTB)病人中至少耐一种药物的流行范围从乌拉圭的1. 到爱沙尼亚的36. 9%。多耐药流行率从0-14. 1%。复治病人中至少耐一种药物的流行范围从芬兰的0到乌拉圭的93. 8%，复治病例多耐药率2005年在也门、伊朗、塔吉克斯坦、拉托维亚、爱托尼亚、乌兹别克斯坦、埃及、中国、俄联邦从最低为36. 6% (中国) 到最高为58. 3% (也门)。估计62%的MDR-TB在中国、印度和俄联邦地区。在每年治疗的病人中出现20%的复治病人，可能有30% 80%产生多耐药结核病 (MDR-TB)。已治疗的病人与未治疗病人比较，耐药率高4倍，MDR-TB高10倍。初治失败患者耐药率和耐多药率最高，分别为90.0%和80.0%，其次为慢性排菌者，其耐药率和耐多药率均为73. 3% ；耐药率和耐多药率均随用药时间的增加呈升高趋势。在一些东欧国家耐多药结核病已占1/4，美国纽约市也达到19%。我国结核杆菌培养及利福平(RFP)、异烟胼 (INH)、链霉素(SM)和乙胺丁醇(EMB)这4种药物的初始耐药率是14. 8% (浙江)-42. 1% (辽宁)；获得性耐药率为33. 7% (广东)-66.0% (河南)。在我国每年发生的425000例新MDR-TB病例中，有多达14%的病例使用标准药物治疗无效。2006年南非首次报告广泛抗药性结核O(DR-TB)爆发，2008年有49个国家报告 )(DR-TB，估计每年有4万例。目前人们还没找到针对它的有效药物。)(DR-TB的死亡率高达 64%，在美国的治愈率是31 %，在南非98%的死亡发生在就医后30天以内。结核杆菌的耐药分子机制，大致有三种类型即降低细胞膜的通透性和外排泵机制，产生降解或灭活酶类，药物靶位的改变。结核杆菌无法通过质粒的介导从其他细菌获得耐药性，因此染色体介导的耐药性是结核杆菌产生耐药的主要基础。结核杆菌的耐药机制与其药物敏感性基因的突变、缺失和插入有关。结核杆菌基因组约有22种细胞色素P-450 酶，该酶在耻垢分枝杆菌、偶然分支杆菌、龟型分枝杆菌和结核杆菌H37Rv中均存在，与抗性有关。目前已发现耐EMB株中可有21处不同的密码子突变，其中embB基因就存在多位点突变(以第306、3 、406、497位的4个密码子多见)，导致2个以上不同的氨基酸被置换而致耐药。此外，embB 306位氨基酸置换与EMB耐药水平有关。结核杆菌gyrA基因突变与其对喹诺酮类药物耐药有关，且gyrA基因突变在药敏实验高、低浓度区均可发生。结核杆菌基因gyrA (编码DNA回旋酶A亚单位)的喹诺酮耐药决定区中第67-106位氨基酸密码子突变产生高水平耐药。结核杆菌PncA基因突变，使吡嗪酰胺酶活性降低或消失，不能将 PZA转变为活性型而导致耐药。结核分枝杆菌耐SM的主要分子机制是编码小亚基的S12蛋白的rpsL基因和编码16SrRNA的rrs基因突变。两种耐SM基因rpsL和rrs总的突变率为91%。目前临床分离的SM耐药菌株中，约1/3其耐药机制尚不清楚，说明还存在其他的耐药机制。结核杆菌rpoB基因Slbp热点区的变异与RFP抗性有关，RFP抗性株和92. 9% 的MDR株在rpoB热点区存在变异。结核杆菌rpoB基因耐药决定区发生突变，其中456位丝氨酸和451位组氨酸是最常见的突变位点导致对RFP耐药。结核杆菌pncA基因的突变造成Phse活性降低或丧失导致对吡嗪酰胺耐药。韩春喜等研究发现，结核杆菌86. 81 % 的INH耐药株存在katG基因的点突变和/或单碱基插入。KatG基因编码过氧化氢酶过氧化物酶，如katG基因发生突变，则INH活化效率降低或不能活化，导致结核杆菌对INH发生不同程度的耐药。其他INH耐药相关基因突变也参与INH耐药，如inhA、ahpC、oxyR、kasA等，其中inhA是活化的INH作用靶位，InhA与kasA参与分枝杆菌酸的生物合成，ahpC参与
氧化-应激应答。目前，还没有一种通用的可靠或可行的办法可以解决结核杆菌耐药的难题。一旦出现耐药，临床上通常只能换用敏感药物，然而，目前已经出现部分患者几乎无敏感药物可用，这些患者通常在很短时间内将出现生命危险。因而，有必要开发出新型广谱的、安全的对抗耐药结核杆菌的药物。
发明内容
本发明经过深入的研究，发现了如下定义的本发明的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用酯，在与多种已知的抗结核药物联用时能够明显抑制结核杆菌耐药性的发生， 极大地增强结核菌对于已知的抗结核药物的敏感性和所述药物的疗效，并对已知的抗结核药物引发的毒副反应具有良好的抑制作用，
权利要求
1. 一种用于治疗结核病的药物组合物，所述药物组合物包括 (i) 一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯，
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物的可药用酯具有式(II)所示的结构
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物选自烟酸、烟酰胺、5-氟烟酸和4-氯烟酸中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述式(II)化合物选自烟酸肌醇酯、维 E烟酸酯、烟酸甘露醇酯、烟酸季戊四醇酯、烟呋糖酯、3，3，4_三甲基环己烟酸酯和四烟酸-2-羟环己_1，1，3，3-四甲酯中的一种或多种。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述已知的抗结核药物选自下列药物中的一种或多种链霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素；卷曲霉素；利福平、利福喷丁、利福霉素、利福霉素钠、利福定；雷米封(异烟胼)、帕司烟胼、卫菲宁、卫非特、异烟腙、乙胺丁醇，对氨基水杨酸(PAQ、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺及类似物黄硫异烟胺，氨硫脲；安痨息、紫霉素、环丝氨酸、疗肺宁和石吊兰素(岩豆素)。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述结核病包括肺、骨、颈淋巴、脑膜、腹膜、 肠、皮肤和骨结核。
7.用于治疗结核病的联用药物，所述联用药物包括 (i) 一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯
8.式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯用于制备治疗结核病的药物的用途
9.如权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的用途。
10.一种组合药盒，所述组合药盒包括使用相同容器或不同容器容纳的治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯以及一种或多种已知的抗结核药物。
全文摘要
本发明提供了一种用于治疗耐药结核菌引起的结核病的药物组合物，所述药物组合物包括(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯，其中X表示O或NR3；R2表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3表示H、C1-C6烷基；(ii)一种或多种已知的抗结核药物。本发明还提供了上述的式(I)化合物在制备治疗结核病的药物中的用途。
文档编号A61K31/455GK102357249SQ20111033051
公开日2012年2月22日 申请日期2011年10月26日 优先权日2011年10月26日
发明者熊良钟 申请人:广州赫尔氏药物开发有限公司