专利名称：多西他赛pH敏感脂质体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物多西他赛的PH敏感脂质体及其制备方法。
背景技术：
多西他赛(Docetaxel)，属于紫杉类化合物抗肿瘤药，其作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，使肿瘤细胞不能够增殖，抑制肿瘤细胞生长，从而起到抗肿瘤作用。临床主要用于先期化疗失败的晚期或转移乳腺癌的治疗以及使用以顺钼为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。但是该药物经静脉注射后，毒副作用比较大，常见的为骨髓抑制、 水肿、脱发、无力、黏膜炎、关节痛、肌肉痛、低血压以及注射部位反应等。这些毒副作用使多西他赛的临床应用受到了很大限制，因此寻求一种更加有效的药物新剂型，使药物可以在不增加剂量的情况下，延长药物在体内的半衰期及循环时间，提高药物的抗肿瘤效果，减少药物的毒副作用，增强药物的临床应用性迫在眉睫。脂质体是一种靶向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体可以使其包封的药物被巨噬系统吞噬，从而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量，降低药物的毒副作用以及延长药物在体内的循环时间。脂质体的制备为多西他赛药物所面临的问题提供了良好的解决方案，这不仅使得多西他赛药物良好的抗肿瘤性得以保留，还使得该药物在体内靶向不好、不稳定等问题得到了有效的解决。另外，患者的肿瘤组织在局部缺血时，肿瘤间质液会出现异常酸化现象。因此，可以利用肿瘤组织PH(pH为5. 0 6. 5)比正常组织PH低的特性，制备在生理范围内稳定而在PH偏低的环境中不稳定的一种pH敏感型脂质体，以进一步提高该脂质体的靶向性以及实现药物的智能控制释放，使得多西他赛药物的药效被显著提高。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种多西他赛的pH敏感脂质体，并提供了其制备方法。本发明是通过以下技术方案实现的一种多西他赛pH敏感脂质体，是由以下原料组分制成的多西他赛，磷脂酰乙醇胺，胆固醇和油酸，它们之间的重量比为多西他赛磷脂酰乙醇胺胆固醇油酸= (0. 2 1) (0. 5 3) (0. 5 2) (0. 5 3)。所述pH敏感脂质体的粒径为275nm 304nm。所述多西他赛pH敏感脂质体的制备方法为称取5 30mg磷脂酰乙醇胺、5 20mg胆固醇和5 30mg油酸，溶于10 15ml有机溶剂中，加压蒸干混合溶液至形成一层均勻的脂质薄膜；然后加0. 4 aiil pH = 7. 4的多西他赛溶液，多西他赛的浓度为5mg/ml， 溶解后，超声形成均勻悬液，37°C水浴条件下水合30min，即得多西他赛pH敏感脂质体。
所述有机溶剂为氯仿。本发明的发明人经过实验筛选，找到了既能使脂质体中药物持续释放、提高血药浓度、延长药物在血液中循环时间、提高药物的生物利用度，同时又可以降低药物的毒副作用、增强病人的顺应性的有效的药物配方。实际应用时，可将本发明的PH敏感脂质体制成注射液、冻干粉针剂和喷雾剂进行应用。本发明的制备工艺简单，制备的制剂能使脂质体中药物持续释放，提高血药浓度、延长药物在血液中循环时间，提高药物的生物利用度，同时又可以降低药物的毒副作用，增强病人的顺应性，可用于治疗各种肿瘤性疾病。本发明的脂质体药物包封率较高、性能稳定，具有被动靶向性、智能控释等显著特征，而且具有储存稳定性好，药物治疗指数高、毒副作用低等特点。
图1为pH敏感脂质体的电镜照片，其中，A为pH在5.0下的透射电镜照片，B为 PH在7. 4下的透射电镜照片。图2为pH敏感脂质体的粒径分布图。图3为pH敏感脂质体在不同pH的PBS缓冲液中多西他赛的渗漏曲线。图4为载药脂质体和游离药在同一 pH缓冲液中的释放曲线。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是下述实施例只用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员根据下述说明的内容做出的一些非本质的改进和调整都在本发明的保护范围内。实施例1称取30mg磷脂酰乙醇胺、20mg胆固醇、30mg油酸溶于15ml有机溶剂氯仿中，加压蒸干混合溶液至形成一层均勻的脂质薄膜。加anl PH =7. 4的多西他赛的药物溶液(药物浓度为5mg/ml)溶解，超声形成均勻悬液，用pH7. 4的PBS缓冲液补充使最终体积为20ml， 37°C水浴条件下水合30min后即得多西他赛pH敏感脂质体。所制得的多西他赛pH敏感脂质体粒径在277士2nm 303士 lnm，平均粒径为观6. 4nm,透射电镜照片如图1所示，粒径分布如图2所示。实施例2按上述实施例1制得多西他赛pH敏感脂质体。利用动态膜透析法，考察制剂在不同pHPBS中的释放规律，所得释放曲线如图3所示，可见脂质体所包封药物在不同pH环境中释放速率不同，在偏酸性环境中药物释放较快。实施例3利用上述实施例1制得的多西他赛PH敏感脂质体以及以多西他赛原料药配制成的对照液，采用动态膜透析法，考察它们在同一 PH缓冲液中的释放，其释放规律如图4所示，可见将药物制备成脂质体能延缓药物的释放，提高其生物利用度。实施例4称取5mg磷脂酰乙醇胺、5mg胆固醇、5mg油酸溶于IOml有机溶剂氯仿中，加压蒸干混合溶液至形成一层均勻的脂质薄膜。加0.細1 PH= 7. 4的多西他赛的药物溶液(药物浓度为5mg/ml)溶解，超声形成均勻悬液，用pH7. 4的PBS缓冲液补充使最终体积为13ml， 37°C水浴条件下水合30min后即得多西他赛pH敏感脂质体。实施例5称取20mg磷脂酰乙醇胺、15mg胆固醇、20mg油酸溶于15ml有机溶剂氯仿中，加压蒸干混合溶液至形成一层均勻的脂质薄膜。加1.5ml pH= 7. 4的多西他赛的药物溶液 (药物浓度为5mg/ml)溶解，超声形成均勻悬液，用pH7. 4的PBS缓冲液补充使最终体积为 20ml，37°C水浴条件下水合30min后即得多西他赛pH敏感脂质体。
权利要求
1.多西他赛PH敏感脂质体，其特征在于，是由以下原料组分制成的多西他赛，磷脂酰乙醇胺，胆固醇和油酸，它们之间的重量比为多西他赛磷脂酰乙醇胺胆固醇油酸= (0. 2 1) (0. 5 3) (0. 5 2) (0. 5 3)。
2.根据权利要求1所述的多西他赛PH敏感脂质体，其特征在于所述pH敏感脂质体的粒径为275nm 304nm。
3.权利要求1所述的多西他赛pH敏感脂质体的制备方法，其特征在于称取5 30mg 磷脂酰乙醇胺、5 20mg胆固醇和5 30mg油酸，溶于10 15ml有机溶剂中，加压蒸干混合溶液至形成一层均勻的脂质薄膜；然后加0. 4 aiil pH = 7. 4的多西他赛溶液，多西他赛的浓度为5mg/ml，溶解后，超声形成均勻悬液，37°C水浴条件下水合30min，即得多西他赛PH敏感脂质体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为氯仿。
全文摘要
本发明公开了一种多西他赛pH敏感脂质体，是由以下原料组分制成的多西他赛，磷脂酰乙醇胺，胆固醇和油酸，所述pH敏感脂质体的粒径为277±2nm～303±1nm。所述多西他赛pH敏感脂质体的制备方法为称取30mg磷脂酰乙醇胺、20mg胆固醇和30mg油酸，溶于15ml有机溶剂中，加压蒸干混合溶液至形成一层均匀的脂质薄膜；然后加2ml的多西他赛溶液，溶解后，超声形成均匀悬液，37℃水浴条件下水合30min，即得多西他赛pH敏感脂质体。本发明的制备工艺简单，脂质体药物包封率较高、性能稳定；制备的pH敏感脂质体具有被动靶向性、智能控释等显著特征，而且具有储存稳定性好，药物治疗指数高、毒副作用低等特点，可用于治疗各种肿瘤性疾病。
文档编号A61K9/127GK102379849SQ201110340040
公开日2012年3月21日 申请日期2011年11月1日 优先权日2011年11月1日
发明者卢杉杉, 张芳, 李瑞莹, 林贵梅, 牟珍珍, 路侠 申请人:山东大学