专利名称：含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂、靶向脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，以及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
多西他赛(docetaxel)系从欧洲红豆杉(Taxusbaccata L)中提取的前体化合物 10-脱乙酰基浆果赤霉素III经半合成得到的紫杉类化合物。多西他赛的作用机制与紫杉醇类似，抗肿瘤活性是紫杉醇的I. 3 12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等常见肿瘤均有确切疗效。多西他赛结构式为C43H53NO14，分子量为807. 88，结构式如下
权利要求
1.一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于是由包括以下重量份的组分制成的水溶液O. 5 50份，多西他赛O. 5 50份，Iipid-PEG O. 05 20份，磷脂 50 90份；或水溶液O. 5 50份，多西他赛O. 5 50份，Iipid-PEG O. 05 20份，磷脂50 90份，具有肿瘤靶向功能的靶向因子O. 01 10份；是通过以下制备方法制备得到的(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A;或取磷脂、Iipid-PEG和具有肿瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解于水溶液中，得溶液A ;(2)将多西他赛分散于步骤(I)所得的溶液A中，得混悬液B;(3)将混悬液B高速剪切I 3分钟，得初乳C；(4)将初乳C采用高压乳匀法进行乳匀，即得长循环脂质多西他赛纳米混悬剂/靶向脂质纳米混悬剂。
2.根据权利要求I所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂中还包括冻干保护剂，冻干保护剂在脂质纳米混悬剂中的浓度为O. 005 O. 2mg/ml,加入方式为乳勻后加入。
3.根据权利要求I所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述 Iipid-PEG 选自 DSPE-PEG，DOPE-PEG 或 DPPC-PEG。
4.根据权利要求I所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述 lipid-PEG-ligand 选自 DSPE-PEG-FA，DSPE-PEG-NGR 或 DSPE-PEG-R⑶。
5.根据权利要求I所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述磷脂选自大豆卵磷脂、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、二肉豆蘧酰卵磷脂、二月桂酰卵磷脂、二硬酯酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、I-肉豆蘧酰-2-棕榈酰卵磷脂、I-棕榈酰-2-肉豆蘧酰卵磷脂、I-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂、I-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二油酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸、 二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸、脑磷脂酰丝氨酸、脑神经鞘磷脂、二棕榈酰神经鞘磷脂、二硬脂酰神经鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的任一种或任几种的混合。
6.根据权利要求I所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述水溶液选自双蒸水、O. 9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和O. 9%氯化钠的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液或磷酸盐缓冲液中的任一种。
7.根据权利要求I所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述步骤(3)中，高速剪切的速度为20000r/min。
8.根据权利要求I所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述步骤⑷中，高压乳匀法的参数为依次在200bar循环10次、500bar循环10次、 IOOObar 循环 20 次。
9.根据权利要求2所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，其特征在于 所述冻干保护剂选自甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐或聚乙二醇。
10.权利要求I 9中任一项所述的一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂的制备方法，其特征在于步骤如下(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A;或取磷脂、lipid-PEG和具有肿瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解于水溶液中，得溶液A ;(2)将多西他赛分散于步骤(I)所得的溶液A中，得混悬液B;(3)将混悬液B高速剪切I 3分钟，得初乳C；(4)将初乳C采用高压乳匀法进行乳匀，即得长循环脂质多西他赛纳米混悬剂；或乳匀后，加入冻干保护剂，过滤除菌，冷冻干燥去除水分，得干燥的长循环脂质多西他赛纳米混悬剂。
全文摘要
本发明公开了一种含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂，是由包括以下重量份的组分制成的水溶液0.5～50份，多西他赛0.5～50份，lipid-PEG 0.05～20份，磷脂50～90份；或水溶液0.5～50份，多西他赛0.5～50份，lipid-PEG 0.05～20份，磷脂50～90份，具有肿瘤靶向功能的靶向因子0.01～10份；是通过以下制备方法制备得到的(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A；或取磷脂、lipid-PEG和具有肿瘤靶向功能的靶向因子，溶解于水溶液中，得溶液A；(2)将多西他赛分散于步骤(1)所得的溶液A中，得混悬液B；(3)将混悬液B高速剪切1～3分钟，得初乳C；(4)将初乳C采用高压乳匀法进行乳匀，即得。本发明的制剂提高了多西他赛的含量，降低多西他赛的毒副作用。
文档编号A61P35/00GK102579337SQ20121005838
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月7日 优先权日2012年3月7日
发明者冯立霞, 张丽, 张娜, 王丽丽 申请人:山东大学