一种治疗肝炎的中药组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗肝炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗肝炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
我国是肝病高发国家，近年来病毒性肝炎、肝纤维化、脂肪肝、酒精性肝病变及肝癌等越来越成为威胁国人健康的主要疾病。从卫生部公布的数据来看，肝炎发病率仍旧保持居高和增长的势头，1. 2亿肝炎患群体支撑着巨大的肝药市场容量。随着患病人数的增加，护肝药市场也在持续增长，1999年到2004年之间每年增长率超过15%，2004年销售规模已达观.7亿元，据业内专家估计，目前国内护肝药市场容量在100亿元左右，其中中成药制剂占到20多亿元。然而化学药物毒副作用大，易造成肝脏过重的解毒负担，形成严重的药物性肝病， 而中药以多活性成分、安全有效为特色，治疗、预防及调理病态生理功能为特点，并可供长期服用。因此，发扬中医药传统优势，特别是民族药物，把其开发成制剂稳定，质量可控，安全有效的中药制剂具有重要的意义。中药复方制剂治疗肝炎具有以下独特的优势1、保肝护肝，现代研究证明，中药复方中的有效成分在保护肝细胞、改善肝功能、 降低转氨酶等方面具有显著的作用。2、活血化瘀，中医学认为脂肪肝是由痰湿内停、瘀血阻络、肝失条达、脂质沉积于肝脏而发病，研究证明，中药护肝制剂能够明显改善血液流变学，具有一定的活血化瘀的效^ ο3、抗病毒，中药抗病毒研究一直受到中医学界的关注并取得一定的成果，经研究证明，中药抗病毒不会产生耐药性，可经长期服药，逐渐降低病毒数量，以达到抗病毒效果。中国专利申请201010171271. 5 一种治疗肝病的药物，由以下重量份的药物组成 柴胡1份，百样解4份，十大功劳1. 25份，枸杞2. 25份，五味子1. 75份，丹参1. 25份，山楂3. 5份，槟榔2. 5份，甘草0. 5份；经过实验证实，该药物对乙肝总有效率89%，甲肝总有效率为91. 8%，药物性肝损伤总有效率为86. 2 %，酒精性肝损坏总有效率为88. 6%，有健脾舒肝，活血止痛，保肝利胆之功能，其中槟榔所起到的抗病毒作用与所含鞣质有关，但大量鞣质会导致味觉减退，食欲增进，牙齿动摇等，而且所含的槟榔碱可能引起流涎、呕吐、利尿、昏睡及惊厥等；山楂其主要功能为防治心血管疾病，具有扩张血管、强心、增加冠脉血流量、改善心脏活力等作用；百样解则来源稀少。中国专利申请201010159231. 9公开了一种中药组合物及其制备方法，该中药组合物由包括下述重量份的组分制成柴胡100-400份，灵芝50-300份，丹参50-400份，五味子100-450份。本发明的中药组合物具有清热解毒，利尿排毒，保肝降酶，活血化淤，健脾利湿；能恢复正常肝功，彻底清除病毒等疗效。其中灵芝是价格比较昂贵的药物，无形之中增加了治疗肝炎的成本。因此，需要提供一种来源广，价格适中，且疗效确切的抗肝炎的药物。
本发明的目的在于提供一种有效治疗肝炎的中药，该药具有保肝利胆、补肝益肾、 清肝解毒、活血化瘀的疗效，能最大限度的防止与治疗甲、乙型肝炎及其他原因所致的肝损伤，从而改善肝炎患者的生活质量及延长生命。本发明的另一个目的在于提供一种新的中药制剂的制备工艺，为了更好的富集有效成分，减少用药量，本工艺采用水提后再用大孔树脂进行分离，从而更多的去除无效成分，富集有效成分，使剂型的有效成分含量更高，达到减少药物服用剂量的目的。本发明提供的一种治疗肝炎的中药组合物，该中药组合物由下列重量份的中药制成五味子30-70份，柴胡20-50份，十大功劳8-20份，枸杞6_20份，当归5_20份，丹参5_15 份，甘草5-10份，白芍5-10份。优选地，该中药组合物由以下列重量份的中药制成五味子40-60份，柴胡25-35 份，十大功劳8-15份，枸杞10-18份，当归10-18份，丹参5_10份，甘草5_8份，白芍5_8份。进一步优选地，该中药组合物由以下列重量份的中药制成五味子40份，柴胡30 份，十大功劳10份，枸杞10份，当归10份，丹参8份，甘草5份，白芍5份。本发明提供的治疗肝炎的中药组合物，是固体或液体制剂，所述固体制剂为片、胶囊、颗粒或丸剂；所述液体制剂为口服液或注射剂，所述注射剂为注射液、注射用冻干粉针或注射用无菌粉末。本发明的还提供了一种制备治疗肝炎的中药组合物的方法，该方法包括以下步骤取上述8味原料药，加水煎煮三次，滤过药液，上柱吸附，静置后用乙醇进行洗脱， 收集洗脱液，过滤并浓缩，获得浓缩浸膏，再加入药学上可接受的载体或稀释剂，制成各种剂型。上述方法中加水煎煮中，水的用量及煎煮时间分别为第一次加水10-15倍量，第二次加水 8-15倍量，第三次加水5-10倍量，每次煎煮1-3小时。所用上柱吸附中的大孔树脂柱为中弱极性的AB-8或D-101或LSA-4型大孔树脂。所述上柱吸附的速度为0. 5-1. 5ml/min。所述洗脱树脂柱的乙醇浓度为10% -50%，流速为0. 5-1. 5mL/min，且乙醇的用量相当于柱体积的3-5倍。具体的，本发明提供的制备方法包括以下步骤1)按照配比称取药材，加水煎煮三次，第一次加水10-15倍量，煎煮2小时；第二次加水8-15倍量，煎煮1. 5小时；第三次加水5-10倍量，每次煎煮1小时；三次煎煮后过滤，合并滤液；2)大孔树脂的前处理用95%的乙醇溶液分别浸泡大孔树脂，待浸泡充分溶胀以后进行大孔树脂的装柱，然后仍用95%的乙醇溶液洗涤，至洗涤液用水稀释后无混浊现象时为止，最后用无菌水洗涤至无酒精味，备用；3)将步骤1)得到的滤液以0. 5-1. 5ml/min的流速进入大孔树脂，然后静置2_5小时，使有效成分充分吸附到大孔树脂上，然后用10-50%的乙醇以0. 5-1. 5mL/min的洗脱速度进行洗脱，乙醇的用量相当于柱体积的3-5倍，收集洗脱液，过滤并浓缩，获得浓缩浸膏， 并控制浸膏相对密度在1. 25-1. 30范围之内。4)将浓缩浸膏加纯化水加热至70-85°C，然后与药学上可接受的载体或稀释剂混合均勻，制成各种剂型。上述方法中所述药学上可接受的载体或稀释剂是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、 粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。其中所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等；所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁；所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等；所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素或糖精钠。本发明还提供了上述中药组合物在制备治疗肝炎的药物中的应用，优选地，用于甲肝、乙肝及其他原因所致的肝损伤。本发明提供的中药组合物具有以下优点1、五味子是多年生落叶藤本，属木兰科植物，主产于山西、陕西、云南、四川等地。 其有效成分木脂素类如五味子素，五味子酯甲具有消炎作用，可制止肝脏损伤，激活合成代谢过程以促进受损肝细胞的修复，并能增强脱氧核醣核酸(DNA)合成物和鸟胺酸脱羧酶的活性，再生肝脏细胞。研究证明，五味子对于患有因病毒所引起之慢性肝炎者(包括A型、B 型、C型、D型和E型)尤其有效，而且中国的一项临床试验报告显示，它在治疗肝炎病人方面有76 %成功率，没有任何副作用。柴胡为多年生草本植物，主产于我国东北、华北、西北、华东各地，主要含柴胡皂苷，甾醇，挥发油、脂肪酸和多糖等。具有解热、抗炎、促进免疫功能、抗肝损伤等多种功效。十大功劳为小檗科植物，有阔叶与狭叶十大功劳两种，主要分步于我国南方各地。 主要含小檗碱、掌叶防己碱、药根碱、木兰碱。具有清热解毒、止咳化痰之功效，主治细菌性痢疾、胃肠炎、传染性肝炎、支气管炎、咽喉肿痛、结膜炎、烧伤、烫伤等症。枸杞为常用的营养滋补佳品，它含有胡萝卜素、甜菜碱、维生素A、维生素Bi、维生素B2、维生素C和钙、磷、铁等，具有增加白细胞活性、促进肝细胞新生的药理作用，还可降血压、降血糖、血脂。当归为多年生草本植物，在中国分布于甘肃、云南、四川等地，其根可入药，是最常用的中药之一，其含有水溶性的当归素，在镇痛、解热、抗炎、保肝护肝等具有显著的功效。丹参、甘草、白芍在补脾益气，清热解毒、促进肝组织的修复与再生，改善肝微循环等方面都具有显著的作用。
上述诸药合用，利用名族药物独到的配方理论和治疗原则，合理组方，以纯中药口服制剂治疗甲、乙型肝炎及其他原因所致的肝损伤，安全、有效。2、与现有技术相比，本发明所用的药方是在傣族独特的“未病先解、先解后治”理论指导下形成的，而且药材地道、工艺简便、疗效确切、无毒副作用，同时具有民族传统药物特色。另外，本发明在普通的水提工艺的基础之上增加了大孔树脂提取技术，能够解决现有技术中无效成分含量较多，需要加大剂量才能具有疗效的问题，而且无效成分可能对人体产生副作用。本工艺更大程度的富集有效成分，而且工艺简单、可操作性强。3、本发明提供的组合物经前期药理研究证明在复合因素致大鼠肝纤维化模型中具有保肝降酶、抗肝纤维化作用，本发明提供的组合物效果优于同类阳性对照药；免疫性急性肝损伤实验证明其对免疫性肝损伤也有较好的治疗作用。4、本发明所以的提取工艺是建立在有效成分理化性质的基础之上，采用相似相容的原理进行提取浓缩，能最大程度的富集有效成分，提取率高。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1 治疗肝炎的胶囊剂1、按下列配方取料五味子400g，柴胡300g，十大功劳100g，枸杞100g，当归 IOOg,丹参80g,甘草50g和白芍50g。2、制备工艺1)将上述8位药材净选后，用饮用水清洗干净，备用；2)将上述洗净的药材加水煎煮三次，第一次加12L水，煎煮2小时；第二次加入 IOL水，煎煮1. 5小时；第三次加入8L水，煎煮1小时；过滤后合并滤液；3)大孔树脂的前处理用95%的乙醇溶液分别浸泡AB-8型大孔树脂，待浸泡充分溶胀以后进行大孔树脂的装柱，然后仍用95%的乙醇溶液洗涤，至洗涤液用水稀释后无混浊现象时为止，最后用无菌水洗涤至无酒精味，备用。4)步骤2)所得滤液以0. 8ml/min的流速进入AB-8型大孔树脂，然后静置3小时， 使有效成分充分吸附到大孔树脂上，然后用柱体积3倍的30%乙醇以0. 75mL/min的洗脱速度进行洗脱，收集流出液，过滤并浓缩，获得浓缩浸膏，并控制浸膏相对密度在1. 25-1. 30 范围内，备用。5)将步骤4)所得的浓缩浸膏加纯化水加热至70°C _85°C，然后加入适量的辅料淀粉置喷雾干燥制粒机内，进行湿法制粒，将制的颗粒过筛粉碎，将硬脂酸镁加入粉碎后物料，充分混合后填入胶囊，即得胶囊剂。实施例2 治疗肝炎的片剂或颗粒剂1、按下列配方取料五味子600g，柴胡350g，十大功劳150g，枸杞150g，当归 150g，丹参IOOg,甘草80g,白芍80g。2、制备工艺1)将上述8位药材净选后，用饮用水清洗干净，备用。2)将上述洗净的药材加水煎煮三次，第一次加14L水，煎煮2小时；第二次加入12L水，煎煮1. 5小时；第三次加入8L水，煎煮1小时；过滤后合并滤液。3)大孔树脂的前处理用95%的乙醇溶液分别浸泡AB-8型大孔树脂，待浸泡充分溶胀以后进行大孔树脂的装柱，然后仍用95%的乙醇溶液洗涤，至洗涤液用水稀释后无混浊现象时为止，最后用无菌水洗涤至无酒精味，备用。4)将步骤2、所得滤液以lml/min的流速进入AB_8型大孔树脂，然后静置4小时，使有效成分充分吸附到大孔树脂上，然后用相当于柱体积的5倍的40%乙醇以ImL/ min的洗脱速度进行洗脱，收集流出液，过滤并浓缩，获得浓缩浸膏，并控制浸膏相对密度在 1. 25-1. 30范围内，备用。5)将步骤4)所得的浓缩浸膏加纯化水加热至70°C-85°C，然后在喷雾干燥制粒机内加入适量的辅料淀粉、羧甲基淀粉钠，进行湿法制粒，将制的颗粒过筛粉碎、干燥、整粒过筛，然后将硬脂酸镁加入过筛后物料，充分混合后即得颗粒剂，或者再进行压片、包衣即得片剂。实施例3 治疗肝炎的中药口服液1、按下列配方取料五味子500g，柴胡300g，十大功劳120g，枸杞120g，当归 120g，丹参80g,甘草60g,白芍60g。2、制备工艺1)将上述8位药材净选后，用饮用水清洗干净，备用。2)将上述洗净的药材加水煎煮三次，第一次加12L水，煎煮2小时；第二次加入 IOL水，煎煮1. 5小时；第三次加入8L水，煎煮1小时；过滤后合并滤液。3)大孔树脂的前处理用95%的乙醇溶液分别浸泡AB-8型大孔树脂，待浸泡充分溶胀以后进行大孔树脂的装柱，然后仍用95%的乙醇溶液洗涤，至洗涤液用水稀释后无混浊现象时为止，最后用无菌水洗涤至无酒精味，备用。4)将步骤2、所得滤液以0. 8ml/min的流速进入AB-8型大孔树脂，然后静置3. 5 小时，使有效成分充分吸附到大孔树脂上，然后用750ml30%的乙醇以0. 8mL/min的洗脱速度进行洗脱，收集流出液，过滤并浓缩，获得浓缩浸膏，并控制浸膏相对密度在1. 25-1. 30 范围内，备用。(5)将步骤4)所得的浸膏加适量蔗糖、苯甲酸钠，然后搅拌、滤过，加水至规定量， 即得口服液体制剂。实施例4 治疗肝炎的中药微丸剂1、按下列配方取料五味子300g，柴胡200g，十大功劳80g，枸杞60g，当归50g，丹参50g，甘草50g,白芍50g。2、制备工艺1)将上述8位药材净选后，用饮用水清洗干净，备用。2)将上述洗净的药材加水煎煮三次，第一次加12L水，煎煮2小时；第二次加入 IOL水，煎煮1. 5小时；第三次加入8L水，煎煮1小时；过滤后合并滤液。3)大孔树脂的前处理用95%的乙醇溶液分别浸泡AB-8型大孔树脂，待浸泡充分溶胀以后进行大孔树脂的装柱，然后仍用95%的乙醇溶液洗涤，至洗涤液用水稀释后无混浊现象时为止，最后用无菌水洗涤至无酒精味，备用。4)将步骤2~)所得滤液以0. 8ml/min的流速进入AB-8型大孔树脂，然后静置3. 5小时，使有效成分充分吸附到大孔树脂上，然后用750ml30%的乙醇以0. 8mL/min的洗脱速度进行洗脱，收集流出液，过滤并浓缩，获得浓缩浸膏，并控制浸膏相对密度在1. 25-1. 30 范围内，备用。5)将步骤4)所得的浸膏干燥、粉碎并过60目筛，加入适量的淀粉，用60%的聚乙烯吡咯烷酮制软材，制成的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0. 8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50°C干燥成型，过20目筛，选丸，即得微丸剂。本发明在制备的过程及成药的过程中所有的辅料均为药用辅料，如淀粉为常用的填充剂，硬脂酸镁为常用的润滑剂，聚乙烯吡咯烷酮为常见的粘合剂，且本发明严格按照中药生产的操作规程进行制备，因此本发明制备的中药制剂具有一定的药用价值。为了证明本发明在治疗肝炎病方面的疗效，通过下面的动物实验报告说明。实验例药效实验1、实验材料1. 1实验动物健康Wistar大鼠，雌雄各半。1. 2实验药品与试剂本发明实施例1-4和阳性对照组1、2制备的药品，由蛘埠丰原涂山制药公司提供；实验所用的试剂盒自上海生物制品研究所，其他试剂均为国产分析纯试剂。2、实验方法2. 1实验分组取100只健康大鼠，雌雄各半，适应性喂养1周后，分为正常组、造模组、实施例1低剂量给药组、实施例1中剂量给药组、实施例1高剂量给药组、实施例2组、 实施例3组、实施例4组、阳性对照1组Q01010171271. 5的处方柴胡1，百样解4，十大功劳1. 25，枸杞2. 25，五味子1. 75，丹参1. 25，山楂3. 5，槟榔2. 5，甘草0. 5)、阳性对照2组 (201010159231. 9的优选处方，即柴胡300份、灵芝152份、丹参300份、五味子300份)，每组10只。所制备的胶囊剂，将其以成人推荐剂量的5、10、30倍配制成低QOmg/kg)、中 GOmg/kg)、高(100mg/kg)剂量组，实施例2-4的药物按照40mg/kg的灌胃给药，阳性对照 1、2组也按照40mg/kg给药。2. 2 造模本试验用大鼠静脉注射卡介苗(BCG)加脂多糖(LPQ至免疫性肝损伤模型，其病理改变和肝损伤机制与乙型病毒肝炎相似，因为BCG首先激活致敏T淋巴细胞，尤其是致敏肝内KupfTer细胞和巨噬细胞，大量聚集于肝脏，再注射LPS后进一步激活致敏的巨噬细胞，促使其释放大量细胞因子，如一氧化碳、肿瘤坏死因子等造成肝细胞损害。根据以上原理，在大鼠适应性饲养几天后，尾静脉注射不同剂量的BCG，12天后尾静脉注射不同剂量的LPS，建立大鼠免疫性肝损伤模型，造模后10-16小时取血、肝脏脾脏等组织，以大鼠肝脏功能和肝脏病理学检查等指标作为判断指标，建立接近临床肝炎病发病机制的肝损伤动物模型，根据脏器指数、酶活及大鼠的存活状况可初步判断BCG IXlO7 个活菌数，5 X IO6个活菌数的剂量及LPS 10 μ g的剂量为建立该模型的较合适剂量。3. 3试验方法造模的同时，模型组每天灌胃一定量的生理盐水。其余各剂量组按设定的剂量灌胃给药，每天给药1次，连续2个月。末次给药24h后称重，摘取眼眶取血样检测血清总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)的生化指标量。同时，对大鼠的肝脏进行切片，并通过HE染色显示结果。3、统计学处理所有的实验数据采用SPSS 16. 0统计软件处理，以士 S进行t显著性检验。4、结果4. 1对大鼠肝功能的影响，结果见表1表1 对试验大鼠血清指标的影响(x士 s, η = 12)
权利要求
1.一种治疗肝炎的中药组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的中药制成由五味子30-70份，柴胡20-50份，十大功劳8-20份，枸杞6_20份，当归5_20份，丹参5-15 份，甘草5-10份，白芍5-10份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的中药制成五味子40-60份，柴胡25-35份，十大功劳8-15份，枸杞10-18份，当归10-18份，丹参 5-10份，甘草5-8份和白芍5-8份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由以下列重量份的中药制成五味子40份，柴胡30份，十大功劳10份，枸杞10份，当归10份，丹参8份，甘草 5份，白芍5份。
4.权利要求1-3任一项所述的中药组合物，其特征在于，该中药组合物为固体制剂或液体制剂，所述固体制剂为片、胶囊、颗粒或丸剂；所述液体制剂为口服液或注射剂，所述注射剂为注射液、注射用冻干粉针或注射用无菌粉末。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的中药组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤取上述8味原料药，加水煎煮三次，滤过药液，上柱吸附，静置后用乙醇进行洗脱，收集洗脱液，过滤并浓缩，获得浓缩浸膏，再加入药学上可接受的载体或稀释剂，制成各种剂型。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，加水煎煮三次中，第一次加水10-15倍量， 第二次加水8-15倍量，第三次加水5-10倍量，每次煎煮1-3小时。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述上柱吸附中使用的大孔树脂为中弱极性的AB-8或D-101或LSA-4型大孔树脂。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述药液上述的速度为0.5-1. 5ml/min。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱树脂的乙醇浓度为 10% -50%，流速为0. 5-1. 5mL/min，且乙醇的用量相当于柱体积的3_5倍。
10.权利要求1-4任一项所述的中药组合物在制备治疗肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肝炎的中药组合物及其制备方法，该组合物由以下重量份的中药制成五味子30-70份，柴胡20-50份，十大功劳8-20份，枸杞6-20份，当归5-20份，丹参5-15份，甘草5-10份，白芍5-10份。本发明作为肝炎患者的治疗和预防用药，以特色的名族药物配方理论及治疗原则，合理组方，以纯中药治疗肝炎，安全有效。
文档编号A61P1/16GK102389496SQ20111036363
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月16日 优先权日2011年11月16日
发明者余宏燕, 王艳 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司