专利名称：2,6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及了一种2，6"吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配位聚合物及其制备方法，以及该化合物在抗癌药物中的应用。
背景技术：
自从Loclchart等首次报道(CH3) 2Sn (O2CCH3) 2的晶体结构以来，有机锡羧酸酯类配合物在药物、催化、有机合成、船舶涂料、木材防腐以及PVC塑料热稳定剂等方面的广泛应用使得众多化学工作者对此类配合物的结构与其独特性质间的关系产生了浓厚的兴趣。20 世纪80年代，通过对金属抗癌药物的研究和筛选，Crowe等发现某些有机锡化合物具有比顺钼更高的抗肿瘤活性，从而极大地推动了对有机锡化合物结构与性能关系的研究。而多种表征技术手段的开发和应用更使有机锡化学获得了空前的繁荣。随着其研究范围的不断扩大，逐渐成为有机化学、生物化学、药物化学、配位化学以及结构化学等众多领域的交叉点，极具发展研究前景。二茂铁单甲酸是含有二茂铁基的最简单的羧酸，其分子大小合适，具有强配位能力以及丰富多样的配位模式，将其与金属离子作用就有可能得到结构新颖功能独特的配合物，因而成为配位化学领域中一类常用的重要配体。二茂铁衍生物具有芳香性、稳定性、低毒性，易于发生取代反应，改善药物活性；具有一定厚度的夹心结构，能阻止二茂铁衍生物接近某些酶的活性部位，具有较强选择性。基于这些特性，二茂铁衍生物具有抗肿瘤、杀菌、 杀虫、治贫血、抗炎、调节植物生长、抗溃疡、酶抑制剂等生理活性，其在生物学、医学、微生物学等领域有广泛的应用前景。有机锡化合物([FcCOOSn(C4H9)20]2 · 4C6H6} (J.X. Tao, W. J. Xiao, Q. C. Yang, J. Organomet. Chem. , 1997，531，223—226·)， [BuSn(O) OC(O) Fe] 6 (V. Chandrasekhar, S. Nagendran, S. Bansal, M. A. Kozee, D. R. Powell, Angew. Chem. Int. Ed., 2000，39，10.), [(Ph2Sn
(V. Chandrasekhar, K. Gopal, S. Nagendran, P. Singh, A. Steiner, S. Zacchini, J. F. Bickley, Chem. Eur. J. , 2005, 11, 5437-5548.)相继被合成，本实验室中曾经合成过四-2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁双甲酸) 三苯基锡配合物，已经申请专利。但是有关二茂铁单甲酸和2，6-吡啶二羧酸混合二酸为配体的有机锡化合物及其生物活性尚未见文献报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配位聚合物，并提供了这个化合物的制备方法与应用。本发明是通过以下技术方案实现的
2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配位聚合物，其结构式如下2，6-吡啶二羧酸_(二茂铁单甲酸)三苯基锡配位聚合物的制备方法，步骤为二茂铁单甲酸，2，6-吡啶二羧酸和三苯基氯化锡的物质的量之比为1. 0-2. 0 1. 0-2. 0 :2. 0-3. 0 (优选的，物质的量之比为1 :1 :2)为宜范围内，溶剂是甲醇，常温搅拌20. 0-22.0 h (优选的， 21h)，滤液在室温下静置，三个月后得红色晶体。该化合物的最高产率达87. 3%。本发明的有机锡化合物经红外光谱分析和X-单晶衍射分析，结果如下
IR (KBr, cnT1) υ = 2984，2930 (Cp), 1591，1474 (COO), 1430 (C=N), 795， 686 (Sn-O), 509 (Sn-C).
晶体学数据该化合物晶系属于单斜晶系，空间群为P2(l)/c， 晶胞参数为a = 10. 2568(8) A, b = 21. 3585(18) A, c = 21.4051(18) K, β = 99.6510(10)。，V = 4622.8(7) A3, Z = 2，D = 1.461 Mg· πΓ3，μ = 1.428mm_1, F(OOO) = 2024，2. 55° < θ <25. 02°，晶体尺寸大小为 0. 49X0. 43X0. 27mm，独立衍射点为 22752，R1=O. 0632， WR2=O. 1861。所述的以2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物在制备治疗慢性粒细胞白血病细胞(K562)、宫颈癌(Hela)的药物中的应用。本发明的有机锡化合物的分子式为C96H74Fii2N2O12Sn4,分子量为2034. 03，这个化合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗慢性粒细胞白血病、人类宫颈癌的药物。与目前普遍使用的钼类抗癌药物相比，本发明的有机锡配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、 成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
具体实施例方式下面结合实施例和实验例对本发明作进一步的说明，但保护范围不被此限制。实施例中所用原料皆可从市场获得。比如所用二茂铁单甲酸、三苯基氯化锡和 2，6-吡啶二羧酸等购自阿法埃莎(天津)化学有限公司，所用三乙胺购自天津市化学试剂三厂，所用甲醇购自莱阳精细化工厂。实施例1:将1.0 mmol FcCOOH (二茂铁单甲酸)，1.0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2.0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶
4液中，常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，即有机锡化合物 1，该化合物产率为86. 5%。所得有机锡化合物，经红外光谱分析和X-单晶衍射分析，结果如下IR (KBr, cnT1) υ = 2984，2930 (Cp), 1591，1474 (COO), 1430 (C=N), 795， 686 (Sn-O), 509 (Sn-C).
晶体学数据该化合物晶系属于单斜晶系，空间群为P2(l)/c， 晶胞参数为a = 10. 2568(8) A, b = 21. 3585(18) A, c = 21.4051(18) K, β = 99.6510(10)。，V = 4622.8(7) A3, Z = 2，D = 1.461 Mg· πΓ3，μ = 1.428mm_1, F(OOO) = 2024，2. 55° < θ <25. 02°，晶体尺寸大小为 0. 49X0. 43X0. 27mm,独立衍射点为 22752，R1=O. 0632, WR2=O. 1861。实施例2:将1.0謹ol FcCOOH (二茂铁单甲酸)，1.5謹ol NEt3 (三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2.0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为87.3%。实施例3:将1.0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，2.0 mmol NEt3(三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2.0 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为86.2%。实施例4 将1. 0 mmol FcCOOH( 二茂铁单甲酸)，1. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3.0 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为76.6%。实施例5:将1.0謹ol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1.5謹ol NEt3(三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3.0 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为76.9%。实施例6:将1 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，2.0 mmol NEt3(三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将Immol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为67.6%。实施例7 将1.0謹ol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1.0謹ol NEt3(三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2.0 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为69. 8 %。实施例8:将1.0謹ol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1.5謹ol NEt3(三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2.0 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为64.2%。实施例9:将1.0謹ol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，2. 0謹ol NEt3(三乙胺)溶于
515ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2.0 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为65.5%。实施例10 将1. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为63.8%。实施例11 将1. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 5 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为64.5%。实施例12 将1. 0 mmol FcCOOffi二茂铁单甲酸)，2.0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于 15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3.0 mmol Wi3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中， 常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为65.8%。实施例13 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为66.5%。实施例14 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 5 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为67.3%。实施例15 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，2. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为65.8%。实施例16 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为66.5%。实施例17 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 5 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为68.3%。实施例18 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，2. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将1.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为67. 0%。
实施例19 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20 h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为62. 8%。实施例20 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 5 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为63.9%。实施例21 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，2. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到2. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为65.9%。实施例22 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌20h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为65.8%。实施例23 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，1. 5 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌21h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为64.6%。实施例24 将2. 0 mmol FcCOOH ( 二茂铁单甲酸)，2. 0 mmol NEt3 (三乙胺)溶于15ml甲醇中，然后将该溶液缓慢滴入到3. 0 mmol Ph3SnCl (三苯基氯化锡)的甲醇溶液中，常温搅拌0.5 h后将2.0 mmol 2，6-吡啶二羧酸逐滴加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌22h。过滤，滤液在室温下静置。三个月后得到红色块状晶体，该化合物产率为63.5%。通过上述实施例I-M反应结束后，发现以二茂铁单甲酸，2，6-吡啶二羧酸和三苯基氯化锡的物质的量之比为1. 0-2. 0 1. 0-2. 0 2. 0-3. 0为宜范围内，常温搅拌20. 0-22. 0 h,产率较高，达到了预期目标。所得的2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物的考核指标如下外观，红色固体；产率最高达87. 3%。实验例本发明的2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物，其体外抗癌活性测定是通过MTT、SRB实验方法实现的，其原理分别为
MTT分析法以代谢还原3-(4, 5-dimethylthiazil-2-yl)-2, 5-diphenyl terrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中存在于NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的i^ormazan，死细胞无此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解R)rmazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。SRB分析法SRB是一种蛋白质结合燃料，在弱酸条件下可与蛋白质中的碱性氨基酸结合。在弱碱溶液中，SRB可被溶解，其本身呈现的粉红色的深浅反应了与蛋白质结合的量，该量与96孔板上成活的细胞呈线性关系。以MTT分析法对小鼠慢性粒细胞白血病K562细胞株进行分析，以SRB分析法对人宫颈癌Hela细胞株进行分析，测定其IC50值，并与顺钼对K562细胞株、Hela细胞株的IC50值(参考文献分别是张大永，李子元，施连勇，吴晓明，华维一· Chinese Journal of Organic Chemistry. 2008, 28(11), 1911-1917 ；庞荣清，王力，陈戬等.临床肿瘤学杂志.2003，8(5)，332-334)进行比较，结果如表1所示，结论为由表中数据可知，本发明的抗癌药物，对小鼠慢性粒细胞白血病细胞、人宫颈癌的抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。 表1 以2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物抗癌药物体外活性测试数据
慢性粒细胞白血病细胞宫颈癌化合物 1 IC50 ( μ g/mL)1. 2710. 0962顺铂 IC50 ( μ g/mL)2. 0184. 998方法MTTSRB细胞株K562Hela
权利要求
1.2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物，其特征是，结构式如下
2.权利要求1所述的2，6-吡啶二羧酸_(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物的制备方法， 其特征在于在二茂铁单甲酸、2，6-吡啶二羧酸和三苯基氯化锡的物质的量之比1. 0-2. 0 1.0-2. 0:2. 0-3.0的范围内，以甲醇为溶剂，常温搅拌20. 0-22.0 h,滤液在室温下静置， 三个月后得红色晶体，即为2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物。
3.权利要求1所述的2，6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物在制备治疗慢性粒细胞白血病、人类宫颈癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种2,6-吡啶二羧酸-(二茂铁单甲酸)三苯基锡配合物及其制备方法和应用。本发明配合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备小鼠慢性粒细胞白血病、人类宫颈癌的药物，与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的有机锡配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点。
文档编号A61P35/00GK102391314SQ20111038487
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月29日 优先权日2011年11月29日
发明者李大成, 李媛媛, 窦建民 申请人:聊城大学