专利名称：一种阿奇霉素肠溶胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂的制备，特别涉及一种阿奇霉素肠溶胶囊及其制备。
背景技术：
肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于PH6. 8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的肠溶制剂，并包括在规定的酸性介质与pH6. 8磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7. 5 8. 0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂。阿奇霉素为氮杂内酯类抗生素。其作用机理是通过与敏感微生物的50s核糖体的
亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成(不影响核酸的合成)。其化学结构式为体外试验和临床研究均表明，阿奇霉素对以下病菌有效(1)革兰阳性需氧微生物金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等。( 对耐红霉素的革兰阳性菌有交叉耐药性。( 大多数粪链球菌(肠球菌)以及耐甲氧西林葡萄球菌对本品耐药。(4)革兰阴性需氧微生物流感嗜血杆菌、卡他摩拉菌、沙眼衣原体。( 脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌也有效。(6)性传播疾病微生物梅毒螺旋体、淋病奈瑟菌、杜克嗜血杆菌。(7)其他微生物包括特南包柔螺旋体(Lyme病体)、肺炎支原体、人型支原体、解脲支原体、沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫、鸟分枝杆菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。阿奇霉素是在红霉素化学结构上修饰后得到的第一个15元环大环内酯类抗生素。其结构使其具有独特的药代动力学特点，口服后迅速吸收，生物利用度为37%，单剂日服后，达峰时间2. 5 2. 6小时，血药峰浓度(Cmax)为0. 4 0. 45mg/L。虽然阿奇霉素与红霉素比较，其耐酸性有较大改善，但通过大量试验研究发现，阿奇霉素在较低PH值条件下，稳定性仍有一定变化。结合正常人体胃液PH值范围为0.9 1. 5，虽然存在个体差异，并受食物等因素影响，但胃液始终是酸性较强，而在此条件下，阿奇霉素并不稳定，本公司在大量试验的基础上，成功研制出阿奇霉素肠溶胶囊制剂，其为普通胃溶胶囊内填充肠溶微丸，肠溶微丸在经过胃时，不会被酸性较强的胃液破坏，可在到达小肠时肠溶衣膜溶解，药物被吸收。与现有上市肠溶片相比，制成肠溶微丸，可以提高药物与肠道的接触面积，使药物吸收完全，使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效治疗浓度。同时局部的药物浓度低，也可减少药物对胃肠道的刺激性，降低不良反应。与现有公开阿奇霉素肠溶胶囊(公开号CN101390848A)制备工艺相比，本发明对素丸制备工艺进行变更优化且添加了载药素隔离层包衣，经过长期稳定性考察发现，包隔离层微丸较未包隔离层微丸稳定性更好。
发明内容
本发明提供一种阿奇霉素肠溶胶囊及制备方法。本发明的阿奇霉素肠溶胶囊，含有以下组分
原辅料名称用量(g)
阿奇霉素60-250
乳糖9J6
微晶纤维素35-160
羧甲基淀粉钠35-160
聚维酮K3018-70
聚乙二醇60005-10
药用滑石粉20-80
聚丙烯酸乳胶液87-350
丙二醇2-10本发明的阿奇霉素肠溶胶囊是将阿奇霉素制备成肠溶微丸，然后装入胶囊制成的。本发明的阿奇霉素肠溶微丸，其制备过程中先制备成素丸，再制备成隔离层包衣微丸，最后制备成肠溶衣层包衣微丸。其中，本发明的阿奇霉素素丸，处方如下
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原辅料名称用量(g)
阿奇霉素60-250
乳糖9-
微晶纤维素35-160
羧甲基淀粉钠35-160
聚维酮K3010-45
聚乙二醇60005-10
用适量醇水溶液作为粘合剂制备。 其中，本发明的阿奇霉素隔离层包衣微丸，处方如下
原辅料名称用量(g)
阿奇霉素含药素丸135-500
聚维酮K305-30
药用滑石粉12-45
用适量95%乙醇作为粘合剂制备。 其中，本发明的阿奇霉素肠溶衣层包衣微丸，处方如下
原辅料名称用量(g)
阿奇霉素隔离层包衣微丸150-590
聚丙烯酸树脂乳胶液87-350
药用滑石粉8-30
丙二醇2-10用适量纯化水作为粘合剂制备。本发明还提供了阿奇霉素肠溶胶囊制备方法，步骤如下1)原辅料粉碎、过筛阿奇霉素于粉碎机上粉碎，过80目筛；微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠于振荡筛过80目筛。按处方称量原、辅料。2)湿法混合制粒将称量好的阿奇霉素、微晶纤维素按顺序先后投入湿法制粒机内，低速混合300 秒，后加入处方用量的纯化水，在90秒内加完，继续搅拌30秒，同时开动低速切刀，使成湿粒，出料。
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3)挤出、滚圆、干燥、过筛将湿粒投入旋转颗粒机内，选择孔径为0. 8-1. Omm的筛网，挤出长度、粗度较均勻的条状物。条状物于离心造丸机中造丸(滚圆时如发现湿粒断面滚圆效果不好，可加入适量纯水润湿)。将阿奇霉素湿丸流化干燥，参数设定为风机频率30 45Hz，进风温度 60°C，物料温度40°C，干燥至水分彡3.0%。干燥后的含药微丸过16目和M目筛，收集16 到对目之间的微丸，称重。4)隔离层包衣(隔离层增重率12 15% )处方量的95%药用乙醇投入配液罐，调节搅拌桨转速，使成漩涡并避免卷入过多气体为宜，称取处方量的聚维酮K30，缓慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清后加入处方量的药用滑石粉，继续搅拌15分钟，将混悬液过80目筛，制成隔离层包衣液。设定流化床参数为风机频率30 40Hz，物料温度25 30°C，雾化气压0. 18-0. 22Mpa，喷液频率40 90r/ min,将阿奇霉素含药微丸投入流化床内进行包衣。包衣液喷完后，设定物料温度40°C，继续干燥15-30min，干燥至水分低于3.0%，称重。干燥后的阿奇霉素隔离层微丸过16目和M 目筛，收集16目到M目之间的微丸，称重。5)肠溶衣层包衣(肠衣层增重率30 40% )将处方量的药用滑石粉加入纯水中，同时中速搅拌15分钟，至呈均勻无结块的混悬状态；将混悬液缓缓加入聚丙烯酸树酯乳胶液中，同时中速搅拌10分钟，至呈均勻混悬状态；将丙二醇加入至上述混悬溶液中，中速搅拌10分钟，至呈均勻混悬状态；将混悬液过 80目筛，制得肠溶衣层包衣液。设定流化床参数风机频率35 45Hz，物料温度35°C，雾化气压0. 18-0. 22Mpa,喷液频率35 80Hz，将阿奇霉素隔离层微丸投入流化床内包衣，至包衣液喷完。设定物料温度40°C继续干燥20 30min，干燥至水分低于3. 0%，称重。QA取样检测。将干燥后的阿奇霉素肠溶包衣层微丸过14和20目筛，收集14到20目之间的微丸，称重。6)胶囊填充根据微丸检测结果计算装量，填充于0号胶囊。7)包装、入库铝塑包装、外包装、成品入库。其中包衣所用辅料投料量需根据上一工序生产的中间产品数量按处方比例折算。本发明的阿奇霉素肠溶胶囊其处方是经过筛选获得的，筛选过程如下用阿奇霉素与辅料一起混合制软材，挤出滚圆制丸，为了解决阿奇霉素的溶出度问题，以素丸在缓冲液中的溶出度作为考察指标，对影响溶出的主要因素填充剂与塑形剂的比例进行筛选。塑形剂的量影响丸子的成型性，在粘合剂及崩解剂用量及其他工艺条件确定的情况下，对填充剂与塑形剂的比例不同对丸子的成型性及溶出度作比较进行筛选。1、乳糖纤维素比例筛选填充剂优选乳糖，塑形剂优选微晶纤维素，试验结果见表1。根据表1的试验结果， 乳糖与微晶纤维素的比例为1 4时，丸子成型性及溶出较好。表1乳糖与微晶纤维素的筛选结果
乳糖微晶纤维素挤出滚圆情况PH6.8缓冲液45nin溶出度
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权利要求
1. 一种阿奇霉素肠溶胶囊，含有以下组分原辅料名称用量(g)阿奇霉素60-250乳糖9-36微晶纤维素35-160羧甲基淀粉钠35-160聚维酮K3018-70聚乙二醇60005-10药用滑石粉20-80聚丙烯酸乳胶液87-350丙二醇2-10
2.根据权利要求1的阿奇霉素肠溶胶囊，是将阿奇霉素制备成肠溶微丸，然后装入胶囊制成的。
3.根据权利要求2的阿奇霉素肠溶胶囊，其中所述阿奇霉素肠溶微丸，其制备过程中先制备成素丸，再制备成隔离层包衣微丸，最后制备成肠溶衣层包衣微丸。
4.根据权利要求3的阿奇霉素肠溶胶囊，其所述素丸处方如下 原辅料名称用量(g)阿奇霉素60-250乳糖9-36微晶纤维素35-160羧甲基淀粉钠35-160聚维酮K3010-45聚乙二醇60005-10用适量纯水溶液作为粘合剂制备。
5.根据权利要求3的阿奇霉素肠溶胶囊，其中所述素丸隔离层包衣处方如下 原辅料名称用量(g)阿奇霉素含药素丸135-500聚维酮K305-30药用滑石粉12-45用适量95%乙醇作为粘合剂制备。
6.根据权利要求3的阿奇霉素肠溶胶囊，其中所述微丸肠溶层包衣处方如下阿奇霉素隔离层包衣微丸150-590聚丙烯酸树脂乳胶液87-350药用滑石粉8-30丙二醇2-10 用适量纯化水作为粘合剂制备。
7.根据权利要求1的阿奇霉素肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，步骤如下1)原辅料粉碎、过筛阿奇霉素于粉碎机上粉碎，过80目筛；微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠于振荡筛过80 目筛；按处方称量原、辅料；2)湿法混合制粒将称量好的阿奇霉素、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠按顺序先后投入湿法制粒机内，低速混合300秒，后加入处方用量的纯化水，在90秒内加完，继续搅拌30秒，同时开动低速切刀，使成湿粒，出料；3)挤出、滚圆、干燥、过筛将湿粒投入旋转颗粒机内，选择孔径为0. 8-1. Omm的筛网，挤出长度、粗度较均勻的条状物；条状物于离心造丸机中造丸；将阿奇霉素湿丸流化干燥，参数设定为风机频率30 45Hz，进风温度60°C，物料温度40°C，干燥至水分< 3. 0%；干燥后的含药微丸过16目和M 目筛，收集16到对目之间的微丸，称重；4)隔离层包衣处方量的95 %药用乙醇投入配液罐，调节搅拌桨转速，使成漩涡并避免卷入过多气体为宜，称取处方量的聚维酮K30，缓慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清后加入处方量的药用滑石粉，继续搅拌15分钟，将混悬液过80目筛，制成隔离层包衣液；设定流化床参数为风机频率30 40Hz，物料温度25 30°C，雾化气压0. 18-0. 22Mpa，喷液频率40 75r/min， 将阿奇霉素含药微丸投入流化床内进行包衣；包衣液喷完后，设定物料温度40°C，继续干燥15-30min，干燥至水分低于3. 0%，称重；干燥后的阿奇霉素隔离层微丸过16目和M目蹄，收集16目到M目之间的微丸，称重；5)肠溶衣层包衣将处方量的药用滑石粉加入纯水中，同时中速搅拌15分钟，至呈均勻无结块的混悬状态；将混悬液缓缓加入聚丙烯酸树酯乳胶液中，同时中速搅拌10分钟，至呈均勻混悬状态； 将丙二醇加入至上述混悬溶液中，中速搅拌10分钟，至呈均勻混悬状态；将混悬液过80目筛，制得肠溶衣层包衣液；设定流化床参数风机频率35 45Hz，物料温度35°C，雾化气压 0. 18-0. 22Mpa，喷液频率35 80Hz，将阿奇霉素隔离层微丸投入流化床内包衣，至包衣液喷完；设定物料温度40°C继续干燥20 30min，干燥至水分低于3.0%，称重；QA取样检测； 将干燥后的阿奇霉素肠溶包衣层微丸过14和20目筛，收集14到20目之间的微丸，称重；6)胶囊填充根据微丸检测结果计算装量，填充于胶囊。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，其中包衣时所用辅料投料量，需根据上一工序生产的中间产品数量按处方比例折算。
9.根据权利要求1的阿奇霉素肠溶胶囊， 其中所述素丸处方如下原辅料名称用量(g)阿奇霉素60-250乳糖9-36微晶纤维素35-160羧甲基淀粉钠35-160聚维酮K3010-45聚乙二醇60005-10 用适量醇水溶液作为粘合剂制备； 其中所述隔离层包衣微丸处方如下原辅料名称用量(g)阿奇霉素含药素丸135-500聚维酮K305-30药用滑石粉12-45 用适量95%乙醇作为粘合剂制备； 其中所述肠溶衣层包衣微丸处方如下原辅料名称用量(g)阿奇霉素隔离层包衣微丸150-590聚丙烯酸树脂乳胶液87-350药用滑石粉8-30丙二醇2-10 用适量纯化水作为粘合剂制备。
10.根据权利要求1的阿奇霉素肠溶胶囊， 其中所述素丸处方如下原辅料名称用量(g)阿奇霉素125. 0乳糖18.0微晶纤维素78. 0羧甲基淀粉钠9.0聚维酮K3021.0聚乙二醇60002.8295%药用乙醇60.0纯化水85.0 其中所述隔离层包衣微丸处方如下原辅料名称用量(g)阿奇霉素含药素丸255. 17聚维酮K3010. 0药用滑石粉23. 095%乙醇300. 00 其中所述肠溶衣层包衣微丸处方如下原辅料名称用量(g)阿奇霉素隔离层包衣微丸四3. 4聚丙烯酸树脂乳胶液174. 0药用滑石粉16. 0丙二醇5.0纯化水174.0制备方法如下 1)原辅料粉碎、过筛阿奇霉素于粉碎机上粉碎，过80目筛；微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠于振荡筛过80 目筛；按处方称量原、辅料；2)湿法混合制粒将称量好的阿奇霉素、微晶纤维素按顺序先后投入湿法制粒机内，低速混合300秒，后加入处方用量的纯化水，在90秒内加完，继续搅拌30秒，同时开动低速切刀，使成湿粒，出料；3)挤出、滚圆、干燥、过筛将湿粒投入旋转颗粒机内，选择孔径为0. 8-1. Omm的筛网，挤出长度、粗度较均勻的条状物；条状物于离心造丸机中造丸；将阿奇霉素湿丸流化干燥，参数设定为风机频率30 45Hz，进风温度60°C，物料温度40°C，干燥至水分< 3. 0%；干燥后的含药微丸过16目和M5目筛，收集16到对目之间的微丸，称重；4)隔离层包衣处方量的95%药用乙醇投入配液罐，调节搅拌桨转速，使成漩涡并避免卷入过多气体为宜，称取处方量的聚维酮K30，缓慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清后加入处方量的药用滑石粉，继续搅拌15分钟，将混悬液过80目筛，制成隔离层包衣液；设定流化床参数为风机频率30 40Hz，物料温度25 30°C，雾化气压0. 18-0. 22Mpa，喷液频率40 90r/min， 将阿奇霉素含药微丸投入流化床内进行包衣；包衣液喷完后，设定物料温度40°C，继续干燥15-30min，干燥至水分低于3. 0%，称重；干燥后的阿奇霉素隔离层微丸过16目和M目蹄，收集16目到M目之间的微丸，称重；5)肠溶衣层包衣将处方量的药用滑石粉加入纯水中，同时中速搅拌15分钟，至呈均勻无结块的混悬状态；将混悬液缓缓加入聚丙烯酸树酯乳胶液中，同时中速搅拌10分钟，至呈均勻混悬状态； 将丙二醇加入至上述混悬溶液中，中速搅拌10分钟，至呈均勻混悬状态；将混悬液过80目筛，制得肠溶衣层包衣液；设定流化床参数风机频率35 45Hz，物料温度35°C，雾化气压 0. 18-0. 22Mpa，喷液频率35 80Hz，将阿奇霉素隔离层微丸投入流化床内包衣，至包衣液喷完；设定物料温度40°C继续干燥20 30min，干燥至水分低于3. 0%，称重；QA取样检测； 将干燥后的阿奇霉素肠溶包衣层微丸过14和20目筛，收集14到20目之间的微丸，称重；6)胶囊填充根据微丸检测结果计算装量，填充于胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种阿奇霉素肠溶胶囊，其含有以下组分
文档编号A61P31/04GK102423306SQ20111041553
公开日2012年4月25日 申请日期2011年12月12日 优先权日2011年12月12日
发明者周佳, 张志刚, 王博, 莫泽艺, 陈新民 申请人:珠海润都制药股份有限公司