专利名称：一种新型棘白菌素类抗真菌药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗真菌制剂，尤其涉及一种新型棘白菌素类抗真菌药物组合物。
背景技术：
1974年，人们发现了棘球白菌素类化合物具有良好的抗菌活性，因此，人们研究了许多半合成的棘球白菌素类化合物的药理活性。其中，米卡芬净(Micafimgin)是其中一种，已经用作制备治疗或预防抗真菌制剂。美国专利US5376634，US5569646、W09611210和 W09940108公开了该化合物及其制备方法。
发明内容
本发明提供了一种稳定的药物组合物，其包含(1)米卡芬净或其药学上可用的盐；(2)缓冲液及适量氢氧化钠或盐酸调节pH调节剂；(3)有效形成冻干饼状物的药学上可接受的赋形剂。其中，所述的米卡芬净药学上可接受的盐优选米卡芬净钠，所述赋形剂为山梨醇、 甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖或者其混合物，优选甘露醇与乳糖的混合物。所述缓冲剂为醋酸钠、硫酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸钠、乳酸钠或其混合物，优选醋酸钠。另外，本发明提供了一种可通过冻干如上所述的本发明药物组合物获得的冻干粉。该冻干粉适合于再溶解成静脉注射的液体组合物。本发明还提供了制备含米卡芬净的药学上可接受的盐的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤(1)将赋形剂或赋形剂的组合物溶于水中；(2)向步骤(1)中获得的水溶液中加入米卡芬净或其药学上可接受的盐，并将其溶解；(3)向步骤⑵中获得的水溶液中加入PH调节剂，达到所需PH值；(4)过滤并冷冻干燥步骤(3)制备的溶液。按照上述方法制备的药物组合物比现有制剂稳定，并且制备方法更简便。
具体实施例方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例1表1-1实施例1组合物配方
组分用量米卡芬净50mg/ml甘露醇30mg/ml山梨醇20mg/ml磷酸二氢钠20πιΜ盐酸适量，调至卩11至5.2其制备过程如下向2500ml烧杯中加入75g甘露醇，50g山梨醇，1750ml水，加入米卡芬净，至其最终的定容浓度为50mg/ml，加入磷酸二氢钠至其浓度为20mM，并且用IN盐酸将PH调节至5. 2。加注射用水定容。在过滤前，注射液中加入12. 5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0. 22 μ m钛棒过滤器过滤，再经0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤。每瓶以1. 25ml的量填充入IOml玻璃小瓶，冷冻干燥，压塞，扎盖，获得注射用米卡芬净制剂。由实施例1制得注射用米卡芬净制剂1000支，通加速试验对其稳定性进行了考察。通过动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对局部刺激性进行了考察。通过与常用输液配伍，观察其外观、有关物质及含量变化考察了其在常用输液中的稳定性。加速试验上市对照品与实施例1样品对比分别将市售的注射用米卡芬净制剂对照品和实施例1的一批样品放入温度为 40 士 2°C、相对湿度为75 % 士 5 %的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1-2和表1-3。表1-2市售对照品加速试验结果
时间有关物质批号(月)外观色泽PH溶液含量(％)澄清度单个杂质总杂质1006050白色饼状固体6.4澄清0.181.3499.71白色饼状固体6.3澄清0.493.6395.22白色饼状固体6.9澄清1.507.0388.33微黄色饼状固体7.3澄清1.537.7287.46微黄色饼状固体6.1澄清2.619.8583.7
表1-3实施例1样品加速试验结果
权利要求
1.一种米卡芬净注射制剂组合物，其特征在于包括米卡芬净或其药学上可用的盐 5-200mg/ml、赋形剂5_250mg/ml、缓冲液10_250mM及适量氢氧化钠或盐酸调节pH值为 4. 0-7. 0，其中缓冲剂为醋酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物。
2.根据权利要求1所述的米卡芬净注射制剂组合物，其中所述的米卡芬净药学上可接受的盐为与碱金属加成盐，所述的碱金属选自钠、钾、钙、镁等。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述的米卡芬净药学上可接受的盐为米卡芬净钠。
4.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其中所述的米卡芬净或其药学上可接受的盐含量优选为40-100mg/ml。
5.根据权利要求1所述的米卡芬净注射制剂组合物，其特征在于所述赋形剂为山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖或者其混合物。
6.根据权利要求5所述的米卡芬净注射制剂组合物，其特征在于所述赋形剂优选甘露醇与乳糖的混合物，含量优选50-70mg/ml。
7.根据权利要求1所述的米卡芬净注射制剂组合物，其特征在于所述缓冲剂为醋酸钠、硫酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸钠、乳酸钠或其混合物。
8.根据权利要求1所述的米卡芬净注射制剂组合物，其特征在于所述缓冲剂优选醋酸钠，含量优选10-50mM。
9.根据权利要求1所述的米卡芬净注射制剂组合物，其特征在于pH值优选5.0-7. 0。
10.制备权利要求1所述的米卡芬净注射制剂组合物的方法，该方法包括下列步骤(1)将赋形剂或赋形剂的组合物溶于水中；(2)向步骤(1)中获得的水溶液中加入米卡芬净或其药学上可接受的盐，并将其溶解；(3)向步骤⑵中获得的水溶液中加入PH调节剂，达到所需PH值；(4)过滤并冷冻干燥步骤( 制备的溶液。
全文摘要
本发明属于药用制剂技术领域，提供一种米卡芬净为有效成分的注射制剂组合物。这种注射制剂组合物，包括米卡芬净或其药学上可用的盐5-200mg/ml、赋形剂5-250mg/ml、缓冲液10-250mM及适量氢氧化钠或盐酸调节pH值为4.0-7.0。
文档编号A61P31/10GK102512379SQ20111042778
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者姚志勇, 支钦, 李新宇 申请人:深圳市健元医药科技有限公司