专利名称：含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及动物生物制药技术领域，具体地说，本发明涉及一种含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物及其制备方法。
背景技术：
硫酸头孢喹厢(Cefquinome Sulfate)是动物专用第四代头孢菌素类抗生素,分子式 C23H24N6O5S2.H2SO4,分子量 626.60。化学名称为(6R，7R) _7_[ (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酰氨基]-3- (5，6，7，8-四氢喹啉甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐。其抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示良好的抗菌活性，尤其对β-内酰胺酶高度稳定。目前已被欧盟批准用于牛、猪的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎的临床治疗。专利W02008025773介绍了硫酸头孢喹肟在治疗哺乳类动物子宫炎的药物组合，其主要成分包括硫酸头孢喹肟、中链甘油三酯、增稠剂和聚乙二醇等。专利W003063877披露了一种用于治疗和预防奶牛乳房炎的药物组合，其主要成分包括硫酸头孢喹肟、油性胶体、二氧化硅等。CN101347407披露了硫酸头孢喹肟注射液及其制备工艺，其主要成分包括硫酸头孢喹肟微粉、脂类或酯类有机溶剂、抗氧剂等。现有硫酸头孢喹肟注射液多为油混悬液，油性混悬液的辅料(为油脂或其他活性载体)成本偏高,造成了注射液的生产成本较高。同时油性辅料的黏度普遍偏大,不易抽针注射，因此使用难度较大，给养殖人员带来管理不便的同时，又造成了人力资源的浪费。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物及其制备方法。利用注射用水作为辅料代替油性辅料制备出硫酸头孢喹肟的混悬注射液，能有效解决目前注射液成本偏高的问题，又能解决目前注射液使用不方便的问题。为此，本发明提供了一种含有硫酸头孢喹肟的混悬注射液组合物，包括硫酸头孢喹肟包合物、水性载体。根据本发明，所述硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物包括硫酸头孢喹肟包合物、水性载体及药学上可接受的添加剂。所述药学上可接受的添加剂包括环糊精助剂、悬浮齐IJ、助悬剂、PH缓冲剂、表面活性剂、注射液添加剂、抗氧化剂及防腐剂。其中硫酸头孢喹肟包合物为硫酸头孢喹肟环糊精优选环糊精包合物微粒。在本发明的一个实施例中，所述硫酸头孢喹肟微粒为无菌微粒，其粒径< 20μπι;所述环糊精为无菌微粒，其粒径< 20 μ m ;所述硫酸头孢喹肟-环糊精包合物微粒粒径为1.8 μ m 50 μ m。优选所述硫酸头孢喹厢_环糊精包合物微粒粒径为2.0 μ m 10 μ m。根据本发明，所述硫酸头孢喹肟包合物的含量为:1% 10% (W/V);优选的含量范围为 1% (w/V),2.5% (w/V),5.0% (W/V)。根据本发明，所述药学上可接受的添加剂按照重量体积比计，其含量为:
环糊精助剂2.0%
悬浮剂5% 25%
助悬剂0.1% 0.5%
pH缓冲剂0.1% 0.5%
表面活性剂0.1% 0.5%
注射液添加剂0.3% 1.5%
抗氧化剂0.01% 0.05%
防腐剂0.05% 0.1%
水性载体加至100%。在本发明的一个优选实施例中，所述环糊精助剂的含量为2.0% (w/v)，所述表面活性剂的含量为0.3% (W/V);所述助悬剂的含量为0.2% 0.4% (W/V)。根据本发明，所述悬浮剂选自葡萄糖、多元醇、柠檬酸钠、水果酸或果酸盐中的一种或几种；所述助悬剂为羧甲基纤维素钠；所述PH缓冲剂为磷酸二氢钾或磷酸二氢钠；所述表面活性剂为非离子表面活性剂，包括胆碱、卵磷脂、泊洛沙姆、司盘或吐温；所述注射液添加剂为聚乙烯吡咯烷酮K30 ;所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂，选自偏亚硫酸氢钠、亚磷酸钠或甲醛次硫酸钠中的一种或几种；所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其混合物；所述水性载体为注射用水。在本发明的一个优选实施例中，所述悬浮剂为葡萄糖、山梨醇、柠檬酸钠中的一种或几种；所述表面活性剂为卵磷脂；所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。本发明还提供了所述注射液组合物的制备方法，包括:步骤A，将硫酸头孢喹肟微粒化，并进行灭菌处理制得无菌硫酸头孢喹肟微粒；步骤B，将环糊精微粒化，并进行灭菌处理制得无菌环糊精微粒；步骤C，制备硫酸头孢喹肟-环糊精包合物；步骤D，将硫酸头孢喹肟-环糊精包合物微粒化，制得硫酸头孢喹肟-环糊精包合物微粒；步骤E，配制含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物；其特征在于:步骤C包括制备30 50°C的饱和环糊精水溶液，将硫酸头孢喹肟微粒与饱和环糊精水溶液混合，经冷藏、过滤、真空干燥制得硫酸头孢喹肟-环糊精包合物，其中硫酸头孢喹肟微粒与饱和环糊精水溶液混合的反应温度为40 50°C，反应时间为I 6h。根据本发明方法，步骤C中真空干燥的条件为:系统压力为533 6666Pa，干燥温度为30 60°C。步骤C中冷藏的条件为:冷藏温度为O 4°C，冷藏时间为24h。在本发明的一个实施例中，步骤E包括将所述悬浮剂、助悬剂、pH缓冲剂溶解于注射用水中，溶解完全后加入表面活性剂，混合均匀后加入环糊精微粒，混合均匀后加入硫酸头孢喹肟-环糊精包合物微粒，混合均匀后加入抗氧化剂和防腐剂，混合均匀，制成含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液。
在本发明的另一个实施例中，将步骤E所制得的含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液进行分装，密封。本发明的注射液可以使用本领域人员公知的无菌操作法，或者最终辐照灭菌法，辐照剂量剂量为I 20kGy，优选2 5kGy，最优选3kGy。本发明通过将硫酸头孢喹肟-环糊精包合物微粒化，使其混悬液拥有了良好的物理稳定性和易抽取、注射性，减小了硫酸头孢喹肟混悬注射液的黏度。通过将环糊精微粒与悬浮剂、助悬剂以及表面活性剂混合所形成的常温下饱和环糊精溶液，完全阻止了硫酸头孢喹肟的环糊精包合物在水性载体中的溶解，使得硫酸头孢喹肟的环糊精包合物均匀悬浮于常温下饱和的 β -环糊精溶液中，解决了硫酸头孢喹肟在水性载体溶液中的稳定性问题。此外，本发明中，以注射用水为载体，降低了成本，另外悬浮剂使硫酸头孢喹肟水性混悬液拥有了良好的悬浮性。根据本发明的注射液黏度小、易抽针、易注射、低成本；工艺简单、易于生产；产品稳定易于贮存，使用方便。
具体实施例方式下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围。实施例实施例1:制备硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物(I)制得硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物微粉化物称取β-环糊精(咸阳西秦生物科技有限公司，批号20100701，经50°C干燥
1.5h) IOg放入烧杯中，加入20mL注射用水,加热至30 50°C溶解,磁力搅拌lh。在磁力搅拌器上缓慢加入4.0g硫酸头孢喹肟超微粉(含头孢喹肟为75%，洛阳惠中兽药有限责任公司)，40°C恒温并且磁力搅拌混匀Ih，静置，5°C冷藏24h，过滤，滤饼于40°C真空干燥箱内干燥3h，微粉化后，制得硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物微粉化物10.4g。(2)硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物载药量测定所制得的含硫酸头孢喹肟的包合物1.0g，加入25±2°C的IOOml注射用水中，搅拌，溶解完全，溶液澄清透明，无不溶物；取所制得的溶液，按照《中华人民共和国进口兽药质量标准》硫酸头孢喹肟含量测定方法，用HPLC测定溶液中硫酸头孢喹肟的含量，测得的硫酸头孢喹肟含量即为1.0g包合物的载药量，测定结果含量为21.3% (W/W以头孢喹肟计)。实施例2:配制1.0 %硫酸头孢喹肟水混悬注射液a:依次称取山梨醇5.0g，聚乙烯吡咯烷酮K300.35g，柠檬酸钠4.0g，磷酸二氢钾0.15g,偏亚硫酸氢钠0.0lg,对轻基苯甲酸甲酯0.0lg,对轻基苯甲酸甲酯0.005g,加入50ml注射用水中，搅拌溶解完全。b:称取羧甲基纤维素钠0.2g，加入20ml水中，缓慢加热至约60°C，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0%羧甲基纤维素钠溶液20ml。c:将含有山梨醇的溶液与1.0%羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀，加入β -环糊精微粒2.0g，搅拌均匀；加入卵磷脂0.3g，然后再加入硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物微粒4.6g(以硫酸头孢喹肟计折纯为1.0g)，混匀，在无菌环境下使用高剪切机充分混匀。注射用水加至100ml，制得硫酸头孢喹肟水混悬注射液；将所制得的注射液混匀，分装，密封。实施例3:配制10%硫酸头孢喹肟水混悬注射液(IOOml)微粉化的硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物10.0g (折纯，以硫酸头孢喹肟计)注射用水加至IOOml制备方法:在注射用水50ml中加入微粉化的硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物46.9g (按照实施例1方法制备折纯，以硫酸头孢喹肟计10.0g)，混匀，在无菌环境下使用高剪切机充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。实施例4:配制5%硫酸头孢喹肟水混悬注射液(IOOml)微粉化的硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物 5.0g (折纯，以硫酸头孢喹肟计)注射用水加至IOOml制备方法:在注射用水80ml中加入微粉化的硫酸头孢喹肟β -环糊精包合物23.4g (按照实施例1方法制备折纯，以硫酸头孢喹肟计5.0g)，混匀，在无菌环境下使用高剪切机充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。实施例5:配制2.5%硫酸头孢喹肟水混悬注射液(IOOml)
微粉化的硫酸头孢喹肟β-环糊精包合物`2.5g (折纯，以
硫酸头孢喹肟计)
葡萄糖5.0g
聚乙烯吡咯烷酮K300.3g
羧曱基纤维素钠0.3g
嶙酸二氢钾0.1g
押橡酸納3.0g
泊洛沙姆0.5g
曱醛次疏酸钠0.0lg
微粉化的β-环糊精2.0g
对羟基苯曱酸曱酯0.0lg
对羟基苯曱酸丙酯0.005g
注射用水加至 IOOml制备方法:无菌环境下依次称取葡萄糖5.0g，聚乙烯吡咯烷酮K300.3g，柠檬酸钠
3.0g，磷酸二氢钾0.lg，泊洛沙姆0.5g，甲醛次硫酸钠0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.01g，对轻基苯甲酸甲酯0.005g,加入50ml水中，搅拌溶解完全。称取羧甲基纤维素钠0.3g，加入30ml水中，缓慢加热至约60°C，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0%羧甲基纤维素钠溶液30ml。将加入葡萄糖的溶液与1.0%羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀，加入微粉化的@-环糊精2.(^，搅拌均匀。然后再加入微粉化的硫酸头孢喹肟β-环糊精包合物
11.7g(折纯，以头孢喹肟计2.5g)，混匀，在无菌环境下使用高剪切机充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。实施例6:硫酸头孢喹肟水混悬注射液的稳定性试验本发明主要采用的对实施例2、实施例3和实施例5制备的样品进行加速稳定性试验(试验条件按照《中华人民共和国兽药典》2005年版二部附录关于稳定性试验指导原则关于稳定性试验的规定。含量测定方法:按照《中华人民共和国进口兽药质量标准》硫酸头孢喹肟含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中硫酸头孢喹肟的含量。稳定性结果见表I和表2。表1、实施例2制备样品进行加速试验结果
权利要求
1.一种含有硫酸头孢喹肟的混悬注射液组合物，包括硫酸头孢喹肟包合物、水性载体。
2.根据权利要求1所述的注射液组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的添加剂，所述药学上可接受的添加剂包括环糊精助剂、悬浮剂、助悬剂、PH缓冲剂、表面活性剂、注射液添加剂、抗氧化剂及防腐剂中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的注射液组合物，其特征在于:所述硫酸头孢喹肟包合物的含量为I 10% (W/V)。
4.根据权利要求2所述的注射液组合物，其特征在于:所述药学上可接受的添加剂按照重量体积比的含量为: 环糊精助剂2.0% ; 悬浮剂5% 25% ； 助悬剂0.1% 0.5% ； pH缓冲剂0.1% 0.5% ； 表面活性剂0.1 % 0.5% ; 注射液添加剂0.3% 1.5% ; 抗氧化剂0.01% 0.05% ; 防腐剂0.05% 0.1% ； 水性载体加至100% 。
5.根据权利要求4所述的注射液组合物，其特征在于:所述表面活性剂的含量为0.3%(W/V);所述助悬剂的含量为0.2% 0.4% (W/V)。
6.根据权利要求4所述的注射液组合物，其特征在于:所述悬浮剂选自葡萄糖、多元醇、柠檬酸钠、水果酸或果酸盐中的一种或几种；所述助悬剂为羧甲基纤维素钠；所述PH缓冲剂为磷酸二氢钾或磷酸二氢钠；所述表面活性剂为非离子表面活性剂，包括胆碱、卵磷月旨、泊洛沙姆、司盘或吐温；所述注射液添加剂为聚乙烯吡咯烷酮K30 ;所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂，选自偏亚硫酸氢钠、亚磷酸钠或甲醛次硫酸钠中的一种或几种；所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其混合物；所述水性载体为注射用水。
7.根据权利要求1所述的注射液组合物，其特征在于:所述悬浮剂为葡萄糖、山梨醇、柠檬酸钠中的一种或几种；所述表面活性剂为卵磷脂；所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。
8.一种根据权利要求1 7中任意一项所述的注射液组合物的制备方法，包括: 步骤A，将硫酸头孢喹肟微粒化，并进行灭菌处理制得无菌硫酸头孢喹肟微粒； 步骤B，将环糊精微粒化，并进行灭菌处理制得无菌环糊精微粒； 步骤C，制备硫酸头孢喹肟-环糊精包合物； 步骤D，将硫酸头孢喹肟-环糊精包合物微粒化，制得硫酸头孢喹肟-环糊精包合物微粒; 步骤E，配制含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物； 其特征在于:步骤C包括制备30 50°C的饱和环糊精水溶液，将硫酸头孢喹肟微粒与饱和环糊精水溶液混合，经冷藏、过滤、真空干燥制得硫酸头孢喹肟-环糊精包合物，其中硫酸头孢喹肟微粒与饱和环糊精水溶液混合的反应温度为40 50°C，反应时间为I 6h。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于:步骤C中真空干燥的条件为:系统压力为533 6666Pa，干燥温度为30 60°C。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于:步骤C中冷藏的条件为:冷藏温度为O 4°C，冷 藏时间为24h。
全文摘要
本发明涉及一种含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物及其制备方法。该注射液是通过微粉化硫酸头孢喹肟经环糊精包合并微粉化后，以注射用水为载体制成。该注射液黏度小、易抽针、易注射、低成本；工艺简单、易于生产；产品易于贮存，使用方便。
文档编号A61K9/10GK103169654SQ20111043039
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者张许科, 刘兴金, 张晓会 申请人:普莱柯生物工程股份有限公司