专利名称：包含阿伐他汀衍生物的药物组合物的制作方法
包含阿伐他汀衍生物的药物组合物
本发明专利申请是国际申请号为PCT/IB2006/003152，国际申请日为2006年11月 8日，进入中国国家阶段的申请号为“200680041614. 8”，发明名称为“包含阿伐他汀衍生物的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。发明领域
本发明涉及包含至少一种新型取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物的复合产品(combination product)或药物。本文还提供了包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、 抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体的复合产品或药物。本文还提供了用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物以治疗有效量的复合药物组合物，其中复合药物组合物包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
发明背景
心血管疾病及其相关的疾病、机能异常和并发症是导致残疾和死亡的主要原因。 导致这个病理生理过程的一个明显的特异性因素是动脉粥样硬化，一般认为，就死亡率和医疗支出而言，它是我们遇到的主要卫生保健问题。
动脉粥样硬化的特征是脂质沉淀，主要是胆固醇，导致动脉壁的内表面形成斑块以及动脉的退行性改变。
现在已经确定心血管疾病包括心肌梗塞、冠心病、高血压和低血压；脑血管疾病包括休克、脑血栓形成和因休克而引起的记忆丧失；外周血管疾病和肠梗塞都是由动脉粥样斑块阻塞动脉和小动脉引起的。动脉粥样斑块的形成是由多种因素导致的。许多研究表明， 低血浆浓度的高密度脂蛋白(HDL)是动脉粥样硬化发生的一个主要危险因素。HDL是一类主要的脂蛋白，其功能在于通过血液运送脂质。与HDL相关的脂质主要是胆固醇；胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。血液中存在的其他类脂质有低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。由于低水平的HDL胆固醇可增加动脉粥样硬化的风险，因此升高血浆HDL胆固醇的方法将有益于动脉粥样硬化以及与血管内脂质积聚有关的其他疾病的治疗。
文献中已经描述了治疗疾病如动脉粥样硬化和心血管疾病的组合治疗方法，这类疾病都受低水平的HDL-胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯的影响。例如，美国专利6，586，448公开了包含CETP抑制剂和其他治疗药物如HMG-COA还原酶抑制剂、PPAR 激动剂或贝特类药物的药物组合物组合物，用于治疗因低水平的HDL-胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯而恶化的疾病。美国专利6，462，091公开了用于治疗心血管症状的CETP抑制剂和HMG-COA还原酶抑制剂的复合。CETP抑制剂和HMG-COA还原酶抑制剂的复合还见于PCT出版物WO 04/004778、WO 04/056359或WO 04/098583 ；美国专利申请20040053842或20040132771的描述。美国专利6，534，088公开了 HMG-COA还原酶抑制剂和贝特类药物的复合，用于治疗血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症以及相关疾病的患者。贝特类药物和HMG-COA还原酶抑制剂的复合还见于美国专利6，511，985 ；PCT出版物 WO 2005/034908, WO 03/013607、WO 01/37831 的描述。美国专利 6，420，417 描述了回肠胆汁酸转运抑制剂苯并噻吩和HMG-COA还原酶抑制剂的复合，用于治疗高脂血症。回肠胆汁酸转运抑制剂苯并噻吩和HMG-COA还原酶抑制剂的复合还见于美国专利6，642，268和 6，268, 392的描述。PCT出版物WO 03/080070描述了 HMG-COA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素致敏剂的复合。描述这种复合的其他参考文献有欧洲专利申请0753^8、 1510208、1523316 ;PCT 出版物 WO 2005/018626。PCT 出版物 WO 03/088962 公开了利用 PPAR激动剂和其他治疗药物如HMG-COA还原酶抑制剂、胆汁酸多价螯合剂或CETP抑制剂的组合治疗方法。描述这种组合的其他参考文献有PCT出版物03/013608 ；美国专利申请 2005/003^78。PCT出版物WO 04/004777公开了 CETP抑制剂和抗高血压药以及任选的 HMG-COA还原酶抑制剂。
炎性疾病的共有特征是存在补充和活化不同炎症细胞的介质，这些细胞可释放酶或氧自由基，导致症状出现，炎症持续，当转为慢性时会破坏或分解正常组织。
已有文献描述了治疗炎性疾病的组合疗法。例如美国专利出版物2002/0052312A1 公开了利用毒蕈碱受体拮抗剂结合β 2-激动剂、止咳剂、皮质类固醇、解充血剂、组胺Hl拮抗剂(抗组胺剂)、多巴胺拮抗剂、白三烯拮抗剂、5-脂质加氧酶(5-lipooxygenase)抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、VLA-4拮抗剂和茶碱治疗慢性阻塞性肺病的组合疗法。PCT出版物WO 2005/009340描述了利用环氧化酶_2抑制剂结合毒蕈碱受体拮抗剂及其组合物治疗或预防呼吸系统疾病的方法。美国出版物2005/0063911公开了福莫特罗和抗胆碱药的组合处方。PCT出版物WO 04/019985公开了包含特异性抗胆碱药、β 2-激动剂和皮质类固醇的药学上可接受的产物和组合物。PCT出版物WO 02/096422公开了用于治疗阻塞性呼吸道和其他炎性疾病的多巴胺D2-受体激动剂和噻托溴铵或其衍生物的复合。PCT出版物 WO 03/066063 公开了包含 17 β -硫代甲酸酯雄烧(17 β -carbothiate androstane)的 17 α-呋喃酯和毒蕈碱受体拮抗剂的组合物。美国出版物2004/0097555公开了包含一种或多种ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂和/或TNF- α合成抑制剂和选自如下一种或多种药物的药物 ⑴非甾体抗炎药，⑵疾病调节的抗风湿药，⑶抗细胞因子药，⑷免疫调节剂，(5)类固醇和(6)c-JimN-端激酶抑制剂组合，这种药物据说可用作风湿病、关节炎和其他疾病的预防性或治疗性药物。PCT出版物WO 95/289 公开了用于治疗多发性硬化症的药物组合物，其中包括有效量的PDE IV抑制剂和抗炎药或免疫调节剂的组合以及药学上可接受的载体。PCT出版物WO 01/13953和美国出版物20040034087公开了用于治疗呼吸道疾病的 PDE抑制剂和β 2肾上腺素受体激动剂的组合疗法。PCT出版物WO 01/32127公开了通过给予磷酸二酯酶4抑制剂结合抗炎药皮质类固醇来治疗肺疾病如慢性阻塞性肺病的方法。 PCT出版物W02004/067006公开了利用PDE IV抑制剂和TNF- α拮抗剂的组合来治疗PDE IV相关疾病和TNF-α相关疾病的方法。PCT出版物WO 2005/041864公开了用于预防和/ 或治疗呼吸系统炎症，特别是哮喘和C0PD，的方法，特别是用于需要进行这种预防或治疗的患者，该方法包括给予患者环氧合酶-2抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂。
虽然存在用于治疗或预防心血管疾病或炎性疾病的这种组合，但是依然需要找到安全有效的组合产品或药物来治疗或预防心血管疾病或炎性疾病。
发明概述
本文提供了用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的包含至少一种新型取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物的复合产品或药物。
本文还提供了包含如下药物的药物组合物a)治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物，任选的混合至少一种药学上可接受的载体，以及b)治疗有效量的一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，任选的混合至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了一种简单药物组合物，其包含至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了包含简单组合物的药物包装，其中的简单组合物包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了包含第一药物组合物和第二药物组合物的药物包装，其中的第一药物组合物包含治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和任选的至少一种药学上可接受的载体，以及第二药物组合物包含一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，和任选的至少一种药学上可接受的载体。不同的组合物可分别、同时或先后给药。
本文还提供了包含简单组合物、处方信息和容器的药盒，其中的简单组合物包含治疗有效量至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，以及任选的至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了包含第一药物组合物、第二药物组合物、处方信息和容器的药盒，其中的第一药物组合物包含至少一种取代的吡咯衍生物和任选的至少一种药学上可接受的载体；第二药物组合物包含一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，和任选的至少一种药学上可接受的载体。不同的组合物可分别、同时或先后给药。 这些不同的组合物可同时、分别或先后使用。
本文还提供了用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物以治疗有效量的上述任一复合药物组合物，其中复合药物组合物包含至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
本发明的其他方面将在随后随附的详细说明中描述，通过描述这些方面将是显而易见的或者可被本领域的技术人员所知晓。然而，应当理解的是，下面的详细描述只是以说明的方式的阐释的，因为本领域的技术人员可以理解本发明的精神和范围内的各种变化和修改，这些变化和修改也在本发明的范围之内。
发明详述
用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的复合产品或药物、药物组合物、药物包装、药盒和方法，其涉及治疗有效量的至少一种取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
取代的吡咯衍生物为具有式I所示结构的化合物，
权利要求
1. 一种复合产品或药物，其包含至少一种具有式I所示结构的取代的吡咯衍生物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、前药、代谢物、多形体、互变异构体、外消旋
2.如权利要求1所述的产品或药物，其特征在于(a)脂质代谢障碍药选自胆固醇酯转移蛋白抑制剂、纤维酸衍生物/贝特类药物、抗高血压药、胆汁酸多价螯合剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、MTP抑制剂、转录调节因子、鲨烯环氧酶抑制剂、 LDL受体诱导剂、血小板凝集抑制剂、鱼油、ω 3脂肪酸、法尼酯X受体激动剂、肝脏X受体、 鲨烯合成酶抑制剂、微粒体甘油三酯和没药脂质；(b)减肥药选自5-羟色胺重吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素拮抗剂和重组人睫状神经营养因子；(c)抗高血糖药选自胰岛素致敏剂/PPAR激动剂、磺酰脲类、α葡糖苷酶抑制剂、DPP4 抑制剂和GLP-I激动剂；和(d)抗炎药选自β2激动剂、COX-2抑制剂、5-脂质加氧酶抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、MMP抑制剂、TNF- α抑制剂、胱冬酶抑制剂、ρ38丝裂原活化蛋白抑制剂、VLA-4拮抗剂和PAF拮抗剂。
3.如权利要求2所述的产品或药物，其特征在于胆固醇酯转移蛋白抑制剂选自托彻普、JTT-705或CP 532623 ； 纤维酸衍生物或贝特类药物选自依托贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、苯扎贝特、 环丙贝特、克利贝特或益多脂；抗高血压药选自氨氯地平及其盐和前药、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、贝尼地平、西尼地平、费乐地平、苄普地尔、地尔硫卓、芬地林、尼卡地平、尼莫地平、 尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或尼非地平；胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺、考来替泊、考来维仑、普罗布考或烟酸； 酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂选自F-12511或ΝΤΕ-122 ； 胆固醇吸收抑制剂选自依泽替米贝；MTP抑制剂选自巴马司他(ΒΒ-94)、马马司他(ΒΒ-2516)、普林司他(AG3340)、BAY 12-9566 或 CGS27023A ；5-羟色胺重吸收抑制剂选自氟西汀、非莫西汀、氟西汀、舍曲林或西布曲明； 胰脂肪酶抑制剂选自奥利斯特； 大麻素拮抗剂选自利莫那班； 重组人睫状神经营养因子选自阿索开；胰岛素致敏剂/PPAR激动剂选自吡格列酮、罗格列酮或莫格他唑； 磺酰脲类选自格列本脲；α葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、米格列醇、美格鲁特或伏格列波糖； DPP4抑制剂选自阿卡波糖、米格列醇、美格鲁特或伏格列波糖； GLP-I激动剂选自醋酸艾塞那肽_4、利莱格鲁泰德或CJC-1131 ； β 2-激动剂选自沙丁胺醇、福莫特罗、特布他林、或奥西那林； C0X-2抑制剂选自帕瑞考昔、伐地考昔或罗非考昔； 5-脂质加氧酶抑制剂选自齐留通或艾曲路通； 磷酸二酯酶IV抑制剂选自RBx-11082、西洛司特或罗氟司特。MMP抑制剂选自巴马司他(BB-94)、马马司他(BB-2516)、普林司他(AG3340)、BAY 12-9566 或 CGS27023A ；TNF-α抑制剂选自英夫利昔单抗、依那西普、D2E7或⑶P 571 ； 胱冬酶抑制剂选自普那卡生(Vx-740)；p38丝裂原活化蛋白抑制剂选自Vx-745、BIRB-796、RWJ-67657或SB-239063 ； VLA-4拮抗剂选自克莱弗奈斯特或RBx-7796 ；以及PAF拮抗剂选自阿帕泛、异丁司特、昔帕泛、卢帕他定或银杏苦内酯及其衍生物。
4.如权利要求1所述的复合产品或药物，其特征在于，所述至少一种取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物是分别给药的。
5.如权利要求1所述的复合产品或药物，其特征在于，所述至少一种取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物是同时给药的。
6.如权利要求1所述的复合产品或药物，其特征在于，所述至少一种取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物是先后给药的。
7.一种治疗心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的复合产品或药物。
全文摘要
本发明涉及包含阿伐他汀衍生物的药物组合物。具体而言，本发明涉及包含至少一种新型取代的吡咯衍生物以及一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物的复合产品或药物。本文还提供了包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物，加上任选的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，以及用于治疗或预防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物以治疗有效量的复合药物组合物，该复合药物组合物包含至少一种新型取代的吡咯衍生物和一种或多种脂质代谢障碍药、减肥药、抗高血糖药、抗炎药或其混合物。
文档编号A61P9/00GK102526029SQ20111043024
公开日2012年7月4日 申请日期2006年11月8日 优先权日2005年11月8日
发明者J·A·萨提盖利, V·S·班塞尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司