碳酸钙D₃泡腾片及其制备方法

专利名称：碳酸钙D₃泡腾片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种碳酸钙D3泡腾片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
钙是人体最丰富的矿物质元素，參与人体整个生命过程，是人体的生命之本。从骨骼形成、肌肉收缩、心脏跳动、神经及大脑思维活动，直至人体的生长发育、消除疲劳、健脑益智和延缓衰老等都离不开钙，每天摄入足量的钙，才能維持人体正常的新陈代谢，增强人体对生活环境的适应力。人体缺钙的原因首先是因为人体对钙的需要量比较大，容易导致摄入量小于需要量；其次是人体对钙吸收较难，钙容易与ー些弱酸结合生成不溶于水的盐，较难被人体吸收，有些人维生素D缺乏，也会影响人体对钙的吸收而导致缺钙。维生素D3的药理作用如下(I)对钙磷调节作用①对小肠的作用1，25 ニ羟基维 生素D3可使小肠内存在的钙结合蛋白前体转变为钙结合蛋白质，促进钙的吸收，也可直接促进磷的吸收。②对骨骼的作用1，25 ニ羟基维生素D3既可提高破骨细胞对甲状旁腺素的敏感性，使原有骨质吸收，也可促进骨后软骨细胞的成熟、退化和有秩序的排列，使成熟的软骨细胞储积磷酸钙颗粒，形成在X线上所见的预备钙化线。(2)对肾脏的作用1，25 ニ羟基维生素D3促进肾小管对钙磷的吸收。(3)免疫调节作用近年来发现I，25 ニ羟基维生素D3有免疫调节作用，如1，25 ニ羟基维生素D3能诱导单核细胞分化，抑制T细胞产生IL-2，从而抑制B细胞合成并分泌免疫球蛋白。已知正常外周血中“休止” T细胞并无1，25 ニ羟基维生素D3受体，只有经PHA和ConA等刺激后才能表达。同样，只有受EB病毒感染的B细胞才能有此受体。1，25 ニ羟基维生素D3与感染EB病毒的B细胞受体结合，并抑制产生免疫球蛋白。经PHA刺激的T细胞获得受体后，再与1，25 ニ羟基维生素D3结合，也可使T细胞功能受抑制。因此，1，25 ニ羟基维生素D3对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。碳酸钙作为补钙产品的原料，它的优势是无可比拟的，价格低廉，含钙率最高，毒性最小兼具。但也有其缺点，首先碳酸钙颗粒较粗，表面积小，其普通制剂是利用碳酸钙与胃酸反应，生成钙离子被人体吸收，这样会消耗大量的胃酸，对胃酸缺乏者来说，钙的吸收很不理想，且长期服用会引起消化不良；其次碳酸钙ロ感较差，有苦涩的感觉，服用者难以接受。补钙的关键在于吸收，影响钙吸收的因素很多，包括年龄、饮食结构、胃酸分泌情况、个体差异等。补钙制剂产品的研究应该从成分的有效性和安全性方面着手，专利CN200510041366. 4公开了ー种补充人体营养元素的维精钙泡腾片制剂及其制备方法，每片用量维生素CO. 05 O. 55g、精氨酸O. 05 O. 80g、乳酸钙O. 10 L 25g、柠檬酸O. 60
2.50g、碳酸氢钠 O. 80 2. 50g、瓜儿胶 O. 02 O. 20g、PVP10% こ醇溶液 O. 50 2. 50ml、PEG60000. 06 O. 20g、蛋白糖O. 01 O. 20g、固体氯化钠O. 01 O. 20g、柠檬黄色素
O.05 O. 55g、可溶性水果调味粉O. 01 O. 08g。使用的是维生素C，并且组合物中还有大量的碳酸氢钠和固体氯化钠等还有钠离子的物质，容易摄入过多钠离子而对心脏和血管造成负担，缺乏安全性。市场上的补钙产品日益增多，广告铺天盖地，消费者不知如何选择，这也使人们对于补钙产品的消费趋于理性化。所以致力于吸收好、价格适中、服用方便、口味良好的补钙产品的研究，是补钙产品发展的大方向。

发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供ー种碳酸钙D3泡腾片及其制备方法。本发明的技术方案如下ー种碳酸钙D3泡腾片，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下
碳酸钙0.5—1.5g
维生素 D310IU—800IU
酸源0.6 — 1.8g
稀释剂0.5—1.8g
润滑剂0.02—0.4g
粘合剂0.01 — 0.4g
香精0.0001—0.03g
甜味剂0.0001—0.03g。根据本发明优选的，一种碳酸钙D3泡腾片，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下
碳酸钙0.7 — 1.3g
维生素 D340IU—600IU
酸源0.8—1.7g
稀释剂0.6 — 1.6g
润滑剂0.15—0.35g
粘合剂0.05—0.3g
香精0.002—O.Olg
甜味剂0.002—0.02g所述的酸源为苹果酸、柠檬酸、酒石酸或富马酸中的ー种或几种。所述的稀释剂为乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇中的ー种或几种。所述的润滑剂为聚こニ醇、滑石粉、DL-亮氨酸的ー种或几种。所述的粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙甲纤维素或无水こ醇的ー种或几种。进ー步优选的，ー种碳酸钙D3泡腾片，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下
碳酸钙0.75g

维生素D3400IU
苹果酸1.3g
乳糖0.3g
甘露醇Ig
DL-亮氨酸0.3g
羟丙基纤维素0.22g
苹果香精0.004g
阿斯巴甜0.003g。 进ー步优选的，ー种碳酸钙D3泡腾片，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下
碳酸钙0.75g
维生素D380IU
苹果酸0.8g
酒石酸0.5g
甘露醇0.9g
蔗糖0.5g
聚こニ醇0.2g
羟丙基纤维素0.22g
草莓香精0.003g
甜菊糖0.005g。本发明的碳酸钙D3泡腾片的制备方法，包括以下步骤将碳酸钙、酸源、稀释剂、粘合剂和维生素D3混合，用无水こ醇制成软材；制粒，干燥，整粒；取润滑剂、香精、甜味剂，与颗粒混合均匀，压片，真空包装，即得。本发明的技术特点如下本发明的目的是提供ー种崩解时间短、吸收率高且安全有效的碳酸钙D3泡腾片。本泡腾片由碳酸钙、维生素D3、酸源、粘合剂、润滑剂、香精、甜味剂组成，由于泡腾片的制备所用的碱源为碳酸钙，碳酸钙与弱酸反应不剧烈，且容易产生不溶于水的弱酸钙盐沉淀或络合物，所以酸源的选择受限，若不选用合适的润滑剂、粘合剂，在压片过程中容易产生粘冲现象，泡腾片的崩解时间和水溶液的澄清度都会收到影响。本发明综合考虑个方面因素，经过筛选，采用苹果酸、柠檬酸、酒石酸或富马酸中的一种或几种作为酸源；采用乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇中的一种或几种作为稀释剂；采用聚こニ醇、滑石粉或DL-亮氨酸中的ー种或几种作为润滑剤；采用羟丙基纤维素、羧丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素或无水こ醇ー种或几种作为粘合剤；颗粒成型性好，最終的泡腾片崩解度和澄清度均可以达到理想效果。本发明碳酸钙队泡腾片与其他产品相比较，具有如下优点(I)本发明所制备的泡腾片，不含有传统泡腾片使用的含钠离子的碳源、引湿剂或崩解剂，避免了摄入过多钠离子而对心脏和血管造成负担，适合人群广；(2)制法采用酸碱共同制粒的湿法制粒，与常规的酸碱分别制粒再混合的方法相比，酸源与碳源接触面积更大，混合更充分，利于缩短泡腾片的崩解时间；(3)在将本发明制备好的药片投入温水形成溶液过程中，碳酸钙变成活性钙，因此
钙吸收率高，提高了生物利用度；
(4)主药使用维生素D3，整个组方以“钙吸收”为中心，组方精简而目的性强；(5) ロ感好、便于服用、携帯方便。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进ー步的说明，但不限于此。以下各实施例中的组分
用量均以1000粒为例。实施例I.碳酸钙D3泡腾片
成分质量
碳酸钙750g
维生素 D3400000IU
苹果酸1300g
乳糖300g
甘露醇IOOOg
DL-亮氨酸300g
羟丙基纤维素220g
苹果香精4g
阿斯巴甜3g制备方法称取碳酸钙、苹果酸、乳糖、甘露醇、羟丙基纤维素，备用；精密称取维生素D3，备
用；用羟丙基纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、苹果酸、乳糖、甘露醇的混合物制成软
材；制粒、干燥、整粒；按处方量称取DL-亮氨酸、苹果香精及阿斯巴甜，与颗粒混合均匀；压
片，即得；用真空铝塑包装机包装。实施例2.碳酸钙D3泡腾片成分质量
碳酸钙750g
维生素D380000IU
苹果酸800g
酒石酸500g
甘露醇900g
蔗糖500g
聚こニ醇200g
羟丙基纤维素220g
草莓香精3g
甜菊糖5g制备方法称取碳酸钙、苹果酸、酒石酸、甘露醇、蔗糖、羟丙基纤维素，备用；精密称取维生素
D3，备用；用羟丙基纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、苹果酸、酒石酸、甘露醇、蔗糖的混
合物制成软材；制粒、干燥、整粒；称取聚こニ醇、草莓香精及甜菊糖，与颗粒混合均匀；压
片，即得；用真空铝塑包装机包装。实施例3.碳酸钙D3泡腾片
成分质量
碳酸钙IOOOg
维生素 D3200000IU
柠檬酸IOOOg
富马酸500g
山梨醇3 OOg
乳糖500g
聚こニ醇350g
羟丙基纤维素260g
苹果香精5g
阿斯巴甜4g制备方法称取碳酸钙、柠檬酸、富马酸、山梨醇、乳糖、羟丙基纤维素，备用；精密称取维生素
D3，备用；用羟丙基纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、柠檬酸、富马酸、山梨醇、乳糖的混
合物制成软材；制粒、干燥、整粒；称取聚こニ醇、苹果香精及阿斯巴甜，与颗粒混合均匀；
压片，即得；用真空铝塑包装机包装。实施例4.碳酸钙D3泡腾片成分质量
碳酸钙750g
维生素D340000IU
柠檬酸1400g
蔗糖600g
甘露醇600g
DL-亮氨酸200g
羧丙基纤维素220g
草莓香精4g 甘草甜素4g制备方法称取碳酸钙、柠檬酸、蔗糖、甘露醇、羧丙基纤维素，备用；精密称取维生素D3,备
用；用羧丙基纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、柠檬酸、蔗糖、甘露醇的混合物制成软
材；制粒、干燥、整粒；称取DL-亮氨酸、草莓香精及甘草甜素，与颗粒混合均匀；压片，即得；
用真空铝塑包装机包装。实施例5.碳酸钙D3泡腾片
成分质量
碳酸钙750g
维生素D380000IU
苹果酸900g
富马酸400g
乳糖300g
甘露醇IOOOg
滑石粉3 OOg
聚维酮50g
薄荷香精4g
甜蜜素3g制备方法称取碳酸钙、苹果酸、富马酸、乳糖、甘露醇、聚维酮，备用；精密称取维生素D3，备
用；用聚维酮こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、苹果酸、富马酸、乳糖、甘露醇的混合物制成软
材；制粒、干燥、整粒；称取滑石粉、薄荷香精及甜蜜素，与颗粒混合均匀；压片，即得；用真
空铝塑包装机包装。实施例6.碳酸钙D3泡腾片成分质量
碳酸钙700g
维生素D340000IU
柠檬酸800g
富马酸500g
蔗糖1200g
山梨醇3 OOg
DL-亮氨酸150g
羟丙基纤维素200g
草莓香精3g
甜菊糖3g制备方法称取碳酸钙、柠檬酸、富马酸、蔗糖、山梨醇、羟丙基纤维素，备用；精密称取维生素
D3，备用；用羟丙基纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、柠檬酸、富马酸、蔗糖、山梨醇的混
合物制成软材；制粒、干燥、整粒；称取DL-亮氨酸、草莓香精及甜菊糖，与颗粒混合均匀；压
片，即得；用真空铝塑包装机包装。实施例 .碳酸钙D3泡腾片
成分质量
碳酸钙IOOOg
维生素 D3600000IU
苹果酸1400g
乳糖800g
甘露醇700g
聚こニ醇300g
羟丙甲纤维素90g
草莓香精4g
甘草甜素6g制备方法称取碳酸钙、苹果酸、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素，备用；精密称取维生素D3，备
用；用羟丙甲纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、苹果酸、乳糖、甘露醇的混合物制成软
材；制粒、干燥、整粒；称取聚こニ醇、草莓香精及甘草甜素，与颗粒混合均匀；压片，即得；
用真空铝塑包装机包装。实施例8.碳酸钙D3泡腾片成分质量
碳酸钙1300g
维生素 D3600000IU
柠檬酸1200g
苹果酸500g
乳糖600g
滑石粉200g 羟丙基纤维素350g
柠檬香精3g
甜蜜素5g制备方法称取碳酸钙、苹果酸、柠檬酸、乳糖、羟丙基纤维素，备用；精密称取维生素D3,备
用；用羟丙基纤维素纤こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、苹果酸、柠檬酸、乳糖的混合物制成软
材；制粒、干燥、整粒；称取滑石粉、柠檬香精及甜蜜素，与颗粒混合均匀；压片，即得；用真
空铝塑包装机包装。实施例9.碳酸钙D3泡腾片
成分质量
碳酸钙750g
维生素D380000IU
苹果酸1400g
山梨醇600g
甘露醇600g
DL-亮氨酸200g
羟丙甲纤维素75g
草莓香精4g
木糖醇20g制备方法称取碳酸钙、苹果酸、山梨醇、甘露醇、羟丙甲纤维素，备用；精密称取维生素D3，备
用；用羟丙甲纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、苹果酸、山梨醇、甘露醇混合物制成软
材；制粒、干燥、整粒；称取DL-亮氨酸、草莓香精及木糖醇，与颗粒混合均匀；压片，即得；
用真空铝塑包装机包装。实施例10.碳酸钙D3泡腾片成分质量
碳酸钙750g
维生素 D3IOOOOOIU
苹果酸800g
富马酸500g
乳糖300g
甘露醇IOOOg
滑石粉3 OOg
羟丙基纤维素250g
薄荷香精4g
阿斯巴甜3g制备方法称取碳酸钙、苹果酸、富马酸、乳糖、甘露醇、羟丙基纤维素，备用；精密称取维生素D3，备用；用羟丙基纤维素こ醇溶液将维生素D3、碳酸钙、苹果酸、富马酸、乳糖、甘露醇的混合物制成软材；制粒、干燥、整粒；按处方量称取滑石粉、薄荷香精及阿斯巴甜，与颗粒混合均匀；压片，即得；用真空铝塑包装机包装。实验例I、エ艺选择实验I、试验对象实施例1-5的泡腾片。2、试验方法分别用酸源碱源共同制粒和酸源碱源分别制粒对实施例1-5的泡腾片的同一配方进行制备，对不同方法制备的泡腾片的崩解时间进行比较。酸碱共同制粒制备方法将碳酸钙、酸源、稀释剂、粘合剂和维生素D3混合，用无水こ醇制成软材；制粒，干燥，整粒；取润滑剂、香精、甜味剂，与颗粒混合均匀，压片，真空包装，即得。酸源碱源分别制粒制备方法称取粘合剂，用适量无水こ醇制成粘合剂的こ醇溶液，备用；称取酸源，用粘合剂的こ醇溶液将其制成软材，制粒、干燥；称取碳酸钙、维生素D3，将二者混合，用粘合剂的こ醇溶液将混合物制成软材，制粒、干燥；称取润滑剂、香精、甜味剂，并与酸源颗粒、碱源颗粒混合；压片，即得。3、实验结果与常规的酸碱分别制粒再混合的方法相比，酸碱共同制粒的酸源与碳源接触面积更大，混合更充分，利于缩短泡腾片的崩解时间；崩解的时间明显优于酸碱分开制粒的崩解时间。结果见表I:表I崩解时间对比结果表
实验例2、处方筛选实验泡腾片的制备，碳源一般选择碳酸钠或碳酸氢钠，但是作为补钙产品，决定了其碳源为碳酸钙，但其崩解速度和形成溶液的稳定性不如碳酸钠或碳酸氢钠。我们也曾试图加适量的碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠(引湿性好，利于崩解)或羧甲基淀粉钠(崩解剂)，但考虑到补钙的人群很大一部分为老年人，老年人很大一部分患有心血管疾病，若摄入钠离子，会使滲透压过高，对心脏和血管造成负担，所以放弃了改变碳源和加入引湿剂或崩解剂的想法，试图调节配方中酸源、润滑剂和粘合剂的比例和组成，以碳酸钙为碳源来制备出理想中的碳酸钙D3泡腾片。备选的酸源有苹果酸、柠檬酸、酒石酸、こニ酸、富马酸。苹果酸和柠檬酸ロ感好，其制成的泡腾片溶液稳定，但二者吸湿性强，易粘冲，压片难度大，且对环境湿度要求较高；酒石酸、こニ酸、富马酸吸湿性小，缺点是酸性弱，泡腾过程慢，容易在泡腾液表面形成残渣。以上酸源都有自身缺点，我们可以通过几种酸源混合调配或配方的整体组成调配来解决。其中こニ酸对人体有害，其与钙离子形成草酸钙沉淀，在人体内容易形成结石，不适用。我们选择的酸源为苹果酸、柠檬酸、酒石酸或富马酸的ー种或几种。选择的粘合剂为羟丙基纤维素、羧丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素或无水こ醇的ー种或几种。其中羟丙基纤维素在作粘合剂的同时，又有促进崩解的作用，当用富马酸和酒石酸作为酸源吋，用其做粘合剂，可以增加崩解速度，克服了富马酸和酒石酸自身的缺点。由于本发明采用酸碱混合后共同制粒的湿法制粒，所以制粒过程中避免接触水，本制法采用聚维酮、羟丙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙甲纤维素或无水こ醇的ー种或几种作为湿法制粒的溶媒，稀释剂參与制粒过程，所以选择的稀释剂既要溶于水又要溶于こ醇。选择的稀释剂为乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇的ー种或几种。泡腾液要求澄清，选择的润滑剂要求溶于水或者能在水中形成稳定的悬浮溶液，滑石粉作润滑剤，其泡腾液最終能形成稳定的悬浮溶液；DL-亮氨酸、聚こニ醇作润滑剂制成的泡腾片，溶液澄清；选择的润滑剂为滑石粉、聚こニ醇或DL-亮氨酸的ー种或几种。酸源和粘合剂的的优选采用单因素实验对酸源和粘合剂进行优选，具体实验如下I.试验药品与试剂碳酸钙、维生素D3、苹果酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、乳糖、羟丙基纤维素、羧丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、无水こ醇、聚こニ醇、阿斯巴甜、薄荷香精、温水。2.试验方法
2. I酸源的选择将不同的酸源(苹果酸1300g，柠檬酸1300g，苹果酸600g+柠檬酸600g，富马酸1300g，酒石酸1300g，苹果酸800g+酒石酸500g，柠檬酸800g+富马酸500g,苹果酸800g+富马酸500g,朽1檬酸800g+酒石酸500g)分别与碳酸I丐750g,维生素D32mg,乳糖IOOOg,聚维酮50g,无水こ醇500ml,聚こニ醇300g,阿斯巴甜3g,薄荷香精3g制成1000片，每片含碳酸钙O. 75g的泡腾片，以压片难易、片剂外观、崩解时间、泡腾溶液澄清度、溶液PH、ロ感为考察指标，对上述酸源进行筛选，结果见表I。表I酸源选择试验结果
权利要求
1.一种碳酸钙D3泡腾片，其特征在于，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下 碳酸钙0.5—1.5g维生素 D310IU—800IU 酸源0.6 — 1.8g 稀释剂0.5—1.8g 润滑剂0.02—0.4g 粘合剂0.01 — 0.4g香精0.0001—0.03g 甜味剂0.0001—0.03g。
2.如权利要求I所述的碳酸钙D3泡腾片，其特征在于，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下 碳酸钙0.7 — 1.3g维生素 D340IU—600IU 酸源0.8—1.7g 稀释剂0.6 — 1.6g润滑剂0.15—0.35g粘合剂0.05—0.3g香精0.002—O.Olg甜味剂0.002—0.02g。
3.如权利要求I或2所述的碳酸钙D3泡腾片，其特征在于，所述的酸源为苹果酸、柠檬酸、酒石酸或富马酸中的ー种或几种。
4.如权利要求I或2所述的碳酸钙队泡腾片，其特征在于，所述的稀释剂为乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇中的ー种或几种。
5.如权利要求I或2所述的碳酸钙D3泡腾片，其特征在于，所述的润滑剂为聚こニ醇、滑石粉、苯聚氧こ烯单硬脂酸酷、DL-亮氨酸的ー种或几种。
6.如权利要求I或2所述的碳酸钙D3泡腾片，其特征在于，所述的粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙甲纤维素或こ醇的ー种或几种。
7.如权利要求I 6任一所述的碳酸钙D3泡腾片，其特征在干，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下碳酸钙0.75g维生素D3400IU苹果酸1.3g乳糖0.3g甘露醇IgDL-亮氨酸0.3g羟丙基纤维素0.22g 苹果香精0.004g 阿斯巴甜0.003g。
8.如权利要求I 6任一所述的碳酸钙D3泡腾片，其特征在干，每粒碳酸钙D3泡腾片各组分含量如下 碳酸钙0.75g 维生素D380IU 苹果酸0.8g 酒石酸0.5g 甘露醇0.9g蔗糖0.5g 聚こニ醇0.2g羟丙基纤维素0.22g 草莓香精0.003g 甜菊糖0.005g。
9.如权利要求I 8任一所述的碳酸钙D3泡腾片的制备方法，包括以下步骤 将碳酸钙、酸源、稀释剂、粘合剂和维生素D3混合，用无水こ醇制成软材；制粒，干燥，整粒；取润滑剂、香精、甜味剂，与颗粒混合均匀，压片，真空包装，即得。
全文摘要
本发明公开了一种碳酸钙D3泡腾片配方及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本泡腾片由碳酸钙、维生素D3、酸源、稀释剂、润滑剂、粘合剂、香精和甜味剂组成。将碳酸钙、酸源、稀释剂、粘合剂和维生素D3混合，用无水乙醇制成软材；制粒，干燥，整粒；取润滑剂、香精、甜味剂，与颗粒混合均匀，压片，真空包装，即得。本发明钙的吸收率高，解决了碳酸钙补钙产品消耗胃酸过多，引起消化不良的问题；配方中含有维生素D3，使钙得到充分的吸收；满足不同人群的需求；丰富了钙产品的剂型；口感好、便于服用、携带方便。
文档编号A61P3/14GK102716149SQ20111043544
公开日2012年10月10日 申请日期2011年12月22日 优先权日2011年12月22日
发明者左传沧, 张振玲, 王鑫, 邵爱霞 申请人:邵爱霞