专利名称：兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸多西环素(Doxycycline hydrochloride)为广谱半合成四环素类抗生素，抗菌谱与四环素类似，但抗菌作用较之强10倍。该药水溶性强，吸收好，分布广，临床应用较多且效果好。微生物对本品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。口服吸收良好。主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁条体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组炎、老年慢性支气管炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。兽医临床主要用于畜禽呼吸道疾病，大肠杆菌，沙门氏菌等的治疗。盐酸多西环素结构中含有酚羟基和烯醇式羟基，干燥条件下稳定，但遇日光易变色，在酸性及碱性条件下都不够稳定，易发生水解，从而影响其作用；而且其水溶液酸性较强，对胃的刺激性也较大，因而在一定程度上限制了盐酸多西环素的应用。目前兽医临床盐酸多西环素主要有注射液、片剂、可溶性粉和注射用粉针等，其中注射液、片剂、可溶性粉等剂型多采取添加抗氧化剂、遮光剂或者包衣的方法，但在解决多西环素稳定性方面效果不甚理想，粉针剂虽然较好地解决了多西环素的稳定性问题，但该剂型生产条件要求较高，而且临床以注射形式给药，也不适合现代规模化养殖业保健用药的需要。针对盐酸多西环素疗效好应用较普遍但存在不稳定性质的缺点，目前国内外文献报道了多种盐酸多西环素制剂以克服其理化性质的缺陷。如盐酸多西环素注射用缓释可生物降解凝胶、脂质体、肠溶微丸、肠溶胶囊等，但这些剂型工艺复杂，多注重延长药物作用时间和减轻药物对胃肠道粘膜的刺激性，而对盐酸多西环素稳定性的改善效果并不佳，因此， 寻找盐酸多西环素更为稳定的制剂技术十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足提供一种兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒及其制备方法。一种兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒的制备方法，首先将处方量的盐酸多西环素粉末制成水溶液，将乙基纤维素溶于二氯甲烷形成乙基纤维素的溶液；再在磁力搅拌作用下，将药物水溶液分散到乙基纤维素溶液中，制备乳剂；然后将处方量的明胶于60°C 水浴中溶于蒸馏水，制成保护液，保温待用；在搅拌条件下缓慢将所制乳剂滴加到含乳化剂的保护液中，水浴由30°C逐渐升至40°C，搅拌，至二氯甲烷完全挥发，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状盐酸多西环素高分子复合物微粒。优选的，所述的制备方法中，所述处方量可以按照以下用量比例放大实施盐酸多西环素用量为lg-2. 5g，乙基纤维素用量为3g-5g，为盐酸多西环素的2-3倍，明胶lg-2g，二氯甲烷30mL-40mL，蒸馏水100ml。针对盐酸多西环素的不稳定性，采用明胶、乙基纤维素等高分子，制备兽用盐酸多西环素的高分子复合物，从而有效地改善盐酸多西环素的稳定性。
图1为盐酸多西环素复合物微粒粉末外观形态；图2为盐酸多西环素复合物微粒粉末在400x显微镜下的形态。
具体实施例方式以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。实施例11. 1盐酸多西环素高分子复合物的制备1. 1. 1盐酸多西环素高分子复合物的组成盐酸多西环素用量为lg-2. 5g，乙基纤维素用量为3g-5g，为盐酸多西环素的2-3倍，明胶lg_2g，二氯甲烷30mL-40mL，蒸馏水 100ml。1.1. 2制备方法首先将处方量的盐酸多西环素粉末制成水溶液，将乙基纤维素溶于二氯甲烷形成溶液；再在磁力搅拌作用下，将药物水溶液分散到乙基纤维素溶液中，制备乳剂；然后将处方量的明胶于60°C水浴中溶于蒸馏水，制成保护液，保温待用；在搅拌条件下(电子恒速搅拌器)缓慢将所制乳剂滴加到含明胶的保护液中，水浴由30°C逐渐升至40°C，搅拌。至二氯甲烷完全挥发，抽滤，水洗。干燥得白色粉末状盐酸多西环素高分子复合物微粒。1. 2单因素实验筛选制备工艺1. 2. 1搅拌速度对复合物微粒制备的影响在乙基纤维素浓度为5% (w/v)，乳化剂浓度为2% (w/v)，其他条件一定的条件下考察搅拌速度对多西环素微粒制备的影响，其结果见表1。搅拌速度应选择在300r/min左右可得到粒径分布较均勻，且无粘连的微粒。表1搅拌速度对复合物微粒制备的影响
搅拌速度(r/min) 搅拌时间(h)考察指标
3003微粒分布较均匀，且减小，无粘连
4003微粒减小，但分布不很均勻，略有粘连
5003微粒分布不均匀，粘连现象严重；溶液飞溅，影响收率1. 2. 2乳化剂明胶浓度对复合物微粒制备的影响在乙基纤维素浓度为5%，搅拌速度为300r/min，其他条件一定的情况下，观察不同浓度明胶对微粒的影响，其结果见表2。由实验结果可知明胶浓度在1.5%时制备的微粒最小且分布均勻。浓度大时，不利于形成的乳滴分散到其中，在有机溶剂蒸发的过程中， 微粒不能完全沉淀，从而发生粘连。而浓度太小时，乳化剂对乳滴起不到保护作用。
表2乳化剂浓度对复合物微粒的影响
权利要求
1.一种兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒的制备方法，其特征在于，首先将处方量的盐酸多西环素粉末制成水溶液，将乙基纤维素溶于二氯甲烷形成乙基纤维素的溶液；再在磁力搅拌作用下，将药物水溶液分散到乙基纤维素溶液中，制备乳剂；然后将处方量的明胶于60°C水浴中溶于蒸馏水，制成保护液，保温待用；在搅拌条件下缓慢将所制乳剂滴加到含乳化剂的保护液中，水浴由30°C逐渐升至40°C，搅拌，至二氯甲烷完全挥发，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状盐酸多西环素高分子复合物微粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述处方量可以按照以下用量比例放大盐酸多西环素用量为lg-2. 5g，乙基纤维素用量为3g-5g，为盐酸多西环素的2-3倍， 明胶lg_2g，二氯甲烷30mL-40mL，蒸馏水100ml。
3.根据权利要求1或2制备的兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒。
全文摘要
本发明公开了一种兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒的制备方法，首先将处方量的盐酸多西环素粉末制成水溶液，将乙基纤维素溶于二氯甲烷形成乙基纤维素的溶液；再在磁力搅拌作用下，将药物水溶液分散到乙基纤维素溶液中，制备乳剂；然后将处方量的明胶于60℃水浴中溶于蒸馏水，制成保护液，保温待用；在搅拌条件下缓慢将所制乳剂滴加到含乳化剂的保护液中，水浴由30℃逐渐升至40℃，搅拌，至二氯甲烷完全挥发，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状盐酸多西环素高分子复合物微粒。针对盐酸多西环素的不稳定性，采用明胶、乙基纤维素等高分子，制备兽用盐酸多西环素的高分子复合物，从而有效地改善盐酸多西环素的稳定性。
文档编号A61K31/65GK102552152SQ201110439259
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者廖成斌, 张莉, 符华林, 邹学刚 申请人:成都中牧生物药业有限公司