专利名称：治疗与膀胱过动症相关病症的方法
技术领域：
本发明涉及治疗与膀胱过动症相关病症的方法，该方法包含给予雌性阴道内装置，该阴道内装置包含:(a)环形第一基质，其包含袋及袋壁，其中该袋壁厚度均匀，且其中该袋壁包围该袋 '及(b)位于袋内的第二基质，其包含抗胆碱能剂。
背景技术：
膀胱过动症(“0ΑΒ”)影响全世界数百万个体，其中大部分为女性。患OAB的个体中，在排尿期间控制膀胱自主松弛的逼尿肌自发且不自主地收缩，从而导致多种症状如尿失禁、尿急及尿频。目前， 通过给予抗胆碱能羟丁宁(oxybutynin)来治疗OAB。羟丁宁会影响逼尿肌肌肉，导致膀胱松弛及随后自发的不自觉收缩还原。目前市售的羟丁宁给药模式包含口服(糖浆或片剂)及透皮贴片，前者以商品名DITROPAN (糖衆及片剂，Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical, Inc.,Titusville,NewJersey)及 Lyrinel XL (片剂，Janssen-Cilag EMEA, Beerse, Belgium)市售；后者以商品名 0XYTR0L (Watson Pharmaceutical, Inc., Morristown, New Jersey)市售。口服及透皮给药羟丁宁常会出现有害副作用，例如眼干、头脑昏沉、视力模糊、便秘和/或头痛。
发明内容
本发明涉及治疗膀胱过动症相关病症的方法，该方法包含给予雌性阴道内装置，该阴道内装置包含:(a)环形第一基质，其包含袋及袋壁，其中该袋壁厚度均匀，且其中该袋壁包围该袋；及(b)位于袋中的第二基质，其包含抗胆碱能剂。在一些实施方式中，该第一基质还包含狭缝，其中该狭缝沿该袋的长度延伸。在一些实施方式中，与膀胱过动症相关的病症选自下组:尿失禁发作、尿急、尿频、不自主的膀胱收缩及膀胱平滑肌松弛。在一些实施方式中，给予个体阴道内装置历时I小时至6个月。在一些实施方式中，给予个体阴道内装置历时I天至I个月。在一些实施方式中，给予个体阴道内装置历时2天至2周。在一些实施方式中，抗胆碱能剂选自下组:羟丁宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环胺、丙胺太林、丙哌维林、氨甲酰甲胆碱、甲基苯羟乙胺、东莨菪碱及其医学上可接受的盐、酯、水合物、前药或衍生物。在一些实施方式中，抗胆碱能剂为羟丁宁。在一些实施方式中，抗胆碱能剂以0.1毫克/天至50毫克/天的速率自阴道内装置释放。在一些实施方式中，抗胆碱能剂以I毫克/天至20毫克/天的速率自阴道内装置释放。在一些实施方式中，抗胆碱能剂以4毫克/天至6毫克/天的速率自阴道内装置释放。在一些实施方式中，在给予个体阴道内装置之后，个体中抗胆碱能剂的平均最大血浆含量(Cmax)为Ing/mL至15ng/mL。在一些实施方式中，在给予个体阴道内装置之后，个体中抗胆碱能剂的平均最大血衆含量(Cmax)为4ng/mL至12ng/mL。在一些实施方式中，在给予个体阴道内装置之后，个体中达成抗胆碱能剂的最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为60小时至100小时。在一些实施方式中，抗胆碱能剂的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为30 (hXng/mL)至800 (hXng/mL)。在一些实施方式中，抗胆碱能剂的血衆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为50(hXng/mL)至100 (hXng/mL)。在一些实施方式中，抗胆碱能剂的血衆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为100(hXng/mL)至300 (hXng/mL)。在一些实施方式中，在给予个体阴道内装置之后，个体中抗胆碱能剂代谢物的平均最大血衆含量(Cmax)为Ing/mL至15ng/mL。在一些实施方式中,在给予个体阴道内装置之后，个体中抗胆碱能剂代谢物的平均最大血衆含量(Cmax)为4ng/mL至12ng/mL。在一些实施方式中，在给予个体阴道内装置之后，个体中达成抗胆碱能剂代谢物的最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为60小时至100小时。在一些实施方式中，抗胆碱能剂代谢物的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为30(hXng/mL)至800 (hXng/mL)。在一些实施方式中，抗胆碱能剂代谢物的血衆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为50(hXng/mL)至250 (hXng/mL)。在一些实施方式中，抗胆碱能剂代谢物的血衆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为100(hXng/mL)至200 (hXng/mL)。在一些实施方式中，抗胆碱能剂代谢物AUC与抗胆碱能剂AUC的比率为0.5至
2.5。在一些实施方式中,抗胆碱能剂代谢物为N-去乙基轻丁宁。
图1描绘阴道环的俯视图，该环具有包含袋(102)的第一基质(101)及位于该袋中的第二基质(103)，其中该袋被袋壁(104)包围。袋围绕第一基质周边的长度由变量(y)表示。袋壁的厚度均匀，亦即105a、105b及105c基本上为相同长度。图2描绘阴道环的俯视图，该环具有内周(201)、外周(202)、内径(203)及外径
(204)。图3A描绘显示阴道环横截面的侧视图，该环具有包含壁(303)及袋壁(302)的第一基质(301)的横截面，其中该袋壁厚度均匀，且其中该袋壁包围该袋。图3B描绘显示阴道环横截面的侧视图，该环具有包含袋(302)及袋壁(303)的第一基质(301)及包含抗胆碱能剂且位于该袋中的第二基质(304)。图4描绘阴道环的侧视图，该环具有袋(402)的第一基质(401)，及狭缝(403)，其中该狭缝沿该袋的长度延伸。
具体实施例方式本发明关于治疗膀胱过动症相关病症的方法，该方法包含给予雌性阴道内装置，该阴道内装置包含:(a)环形第一基质，其包含袋及袋壁，其中该袋壁厚度均匀，且其中该袋壁包围该袋；及(b)位于袋中的第二基质，其包含抗胆碱能剂。如本文所用，“阴道内装置”指适于放置于阴道中的物体。在一些实施方式中，提供阴道内装置以将抗胆碱能剂给予或施用于对象的阴道和/或泌尿生殖道，包括例如雌性的阴道、子宫颈或子宫。如本文所用，“雌性”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人类及非人类，诸如但不限于家畜及农畜、动物园动物、运动动物及宠物。在一些实施方式中，雌性是指人类雌性。在一些实施方式中，雌性为绝经期女性。在一些实施方式中，雌性为围绝经期女性。在一些实施方式中，雌性是指人类女性，其中该女性满足一个或多个选自以下的准则:(1)由每周> 10次单纯型或主导型不连续急迫性尿失禁发作组成的主导型或单纯型急迫性尿失禁，(2)平均排尿频率>每24小时8次排出，及(3)平均总排出体积<每24小时3.0L。在一些实施方式中，女性为具有所有三个上文所述准则的人类女性。在一些实施方式中，女性为具有所有三个上文所述准则的人类绝经期或围绝经期女性。如本文所用，术语“给予”指将本发明的阴道内装置与雌性的阴道和/或泌尿生殖道接触放置，其中至少一些抗胆 碱能剂由阴道内装置转移给雌性。在一些实施方式中，给予指局部给予抗胆碱能剂。在一些实施方式中，给予指全身给予抗胆碱能剂。在一些实施方式中，术语给予指将抗胆碱能剂给予雌性，其中避免抗胆碱能剂的首过代谢。本发明方法治疗与膀胱过动症(“0ΑΒ”)相关的病症。术语“治疗”是指治疗性处理及防护性、维持性或预防性手段，其中目标为预防或减缓(减轻)OAB的不当生理作用或获得有益或所需临床结果。就本发明而言，有益或所需临床结果包括但不限于:缓解症状或体征；减轻病症、紊乱或疾病的程度；稳定(即不恶化)0ΑΒ或减慢OAB进展；及改善0ΑΒ。治疗包括在无过量副作用情况下引发临床显著性反应。本发明的阴道内装置用于治疗OAB症状，这些OAB症状包括但不限于尿失禁、尿急、尿频及不自主膀胱收缩。本发明的阴道内装置还可用于松弛膀胱平滑肌。本发明亦包括减少对象中尿失禁发作次数的方法。尿失禁发作的特征为伴有尿急或在紧跟尿急的排尿。在一些实施方式中，尿失禁发作次数减少2%至30%、4%至20%、或5%M 15%。本发明亦包括降低对象中平均日尿频的方法。排尿频率是指个体所进行的排尿事件数。因此，本与较多排尿事件数相关的病症如夜尿症由本发明的装置得以治疗。在一些实施方式中，排尿频率降低5%至30%、6%至20%、或7%至15%。在一些实施方式中，本发明方法用于治疗夜尿症。在一些实施方式中，本发明包括减少对象中膀胱不自主收缩的方法。膀胱不自主收缩的特征为不能控制或调节膀胱运动。在一些实施方式中，膀胱不自主收缩数减少5%至30%、6%至 20%、或 7%至 15%。在一些实施方式中，本发明包括诱导对象中膀胱平滑肌松弛的方法。膀胱平滑肌松弛使对肌肉功能及排尿的控制增强。在一些实施方式中，本发明关于降低尿急的严重程度或频率的方法。在一些实施方式中，尿急的特征为突发的、难以阻止和/或迫切的排尿欲望。在一些实施方式中，抗胆碱能剂如羟丁宁在肝脏中的首过代谢的消除为本发明阴道递送的优势。阴道递送可减少首过羟丁宁代谢物N-去乙基羟丁宁的产生。在一些实施方式中，此代谢物的血浆浓度的降低可减轻抗胆碱能剂的副作用如口干、便秘和/或视力模糊的严重程度。在一些实施方式中，本发明提供了由单次治疗来长期递送恒定含量的抗胆碱能剂如羟丁宁。在一些实施方式中，抗胆碱能剂如羟丁宁的阴道递送可以低于经口给药可行的剂量使抗胆碱能剂在膀胱中积聚。尽管不受任何特定理论束缚，但膀胱与阴道在解剖学上彼此接近，且两个器官的血管及淋巴网络在很大程度上共用，提高膀胱处抗胆碱能剂积聚的可能性。在血管内递送中，膀胱中的该积聚可增强和/或延长抗胆碱能剂的治疗效果，允许减少抗胆碱能剂的总给药。在一些实施方式中，阴道内装置包含抗胆碱能剂。如本文所用，“抗胆碱能剂”指在中枢及周围神经系统中阻断神经递质乙酰胆碱的化合物。适用于本发明的抗胆碱能剂包括具有局部作用的药剂以及作用于远离阴道或泌尿生殖道的位点的全身作用性抗胆碱能剂。适用于本发明的抗胆碱能剂包括但不限于:羟丁宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环胺、丙胺太林、丙哌维林、氨甲酰甲胆碱、甲基苯羟乙胺、东莨菪碱，及其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，抗胆碱能剂为羟丁宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环胺、丙胺太林、丙哌维林，或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，抗胆碱能剂为羟丁宁或其药学上可接受的盐，诸如羟丁宁盐酸盐。羟丁宁由化学式C22H31NO3表示，国际理论与应用化学联合会(IUPAC)名称为2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酸4-二乙氨基丁-2-炔酯，化学文摘社(CAS)编号为5633-20_5，PubChem化合物识别号为4634。除非另外说明，如本文所用术语“羟丁宁”是指羟丁宁以及其药学上可接受的盐、酯、水合物、前药或其衍生物。在一些实施方式中，通过装置给予抗胆碱能剂产生治疗中出现的不良事件。术语“不良事件”是指与给予本发明的抗胆碱能剂装置有时间关系的任何事件、现象、偶然事件、症状、适应症或其他相关偶发事件。在一些实施方式中，给予对象装置产生至少一种不良事件，例如但不限于:感染及侵染、胃肠失调、生殖系统及乳房病症、肌肉骨骼及结缔组织病症、神经系统病症、肾脏及泌尿系统病症及感官病症。与感染及侵染有关的不良事件可包括但不限于:尿道感染、外阴阴 道霉菌感染、窦炎及上呼吸道感染。与胃肠失调有关的不良事件可包括但不限于:口干、恶心、腹痛、便秘、消化不良及腹泻。与生殖系统及乳房病症有关的不良事件可包括但不限于:阴道分泌物、阴道疼痛、阴道出血及阴道红斑。与肌肉骨骼及结缔组织病症相关的不良事件包括但不限于背痛。与神经系统病症有关的不良事件可包括但不限于头痛、头脑昏沉及嗜睡症。与肾脏及泌尿系统病症有关的不良事件可包括但不限于排尿困难。与感官病症有关的不良事件可包括但不限于:干眼症及视力模糊。因此，在一些实施方式中，本发明是关于减少一种或多种如本文所述的不良事件的方法。在一些实施方式中，本发明的方法包含给予包含环状第一基质的阴道内装置。如本文所用，“环状”是指与环有关或形成环的形状。适用于本发明的环状包括环、卵形、椭圆、超环形(toroid)等等。在一些实施方式中，本发明的阴道内装置为阴道环。用于本发明的阴道内装置的材料可包括适于置放在阴道中的任何材料。在一些实施方式中，用于阴道内装置的材料在对象中无毒、生理学上适合和/或不可吸收的材料，即，其在阴道中不会被吸收。用于本发明的材料与抗胆碱能剂相容。相容性材料包括呈惰性、化学上稳定、不以化学方式与抗胆碱能剂相互作用、或以其他方式影响和/或改变抗胆碱能剂的这些材料。在一些实施方式中，材料可弯、可延展和/或能够经适当成形用于阴道内给予。本发明的阴道内装置包含第一基质。如本文所用，“第一基质”指任何固体、半固体或凝胶介质。在一些实施方式中，该第一基质为聚合物或聚合物混合物经交联所形成的无定形聚合物网络。各聚合物包含单体单元，其连接于一起形成聚合物。单体单元可包含碳、氢、氧、硅、齒素及其组合。第一基质可经由模制、挤压、共挤压、压缩或其组合成形。本发明的阴道内装置可为挠性。如本文所用，“挠性”是指固体或半固体能弯曲或耐受压力及张力而不损坏或破碎的能力。举例而言，本发明的装置可变形或弯曲，例如使用手指压力(例如使用手指从装置的相向外侧施压)，且当移除压力时，即基本恢复其原始形状。本发明的阴道内装置的挠性特性有利于提高使用者的舒适度，以及易于阴道给予和/或自阴道移除该装置。本发明的阴道内装置包含第一基质。在一些实施方式中，第一基质可渗透抗胆碱能剂。在一些实施方式中，第一基质可渗透羟丁宁和/或水。在一些实施方式中，第一基质可根据其机械及物理性质(例如抗胆碱能剂在该材料中的溶解性或渗透性)进行选择。在一些实施方式中，第一基质包含与阴道相容的各种聚合物。在一些实施方式中，第一基质包含聚硅氧烷、聚亚烷基、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚酯、聚氨酯、丙烯酸系物、尼龙、涤纶、特氟龙及其组合。如本文所用，“聚硅氧烷聚合物”是指呈线性或环状排列的含有交替硅及氧原子的各种化合物中的任一者，其中通常有一个或两个有机基团连接至各硅原子。举例而言，聚硅氧烷聚合物可包括经取代的聚硅氧烷及二有机聚硅氧烷，诸如二芳基聚硅氧烷及二烷基聚硅氧烷。在一些实施方式中，第一基质包含可选经取代的选自下组的聚合物:聚硅氧烷聚合物、聚亚烷基聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯聚合物、丙 烯酸系聚合物、尼龙聚合物、涤纶聚合物、特氟龙聚合物及其组合。在一些实施方式中，所述可选经取代的聚合物为式(I)的聚硅氧烷聚合物:
■K ' mmm
RtRtR3R1
I I I
Rs--S —O'.一O_.Q——S1--—-wR6l
I I I
R2R2R4R2
tmi
XY
Z①式中X为I至200 ;Y为I至200 ;Z为I至300 ;且R2、R3> R4及R5独立地选自
下组:(C卜6)烧基、氣基(C卜6)烧基、轻基(C卜6)烧基、齒烧基、氛基(C卜6)烧基、硫代(C卜6)烷基、羧基(C卜6)烷基、芳基(C卜6)烷基、(CV6)烷氧基(CV6)烷基、(c2_6)烯基、氨基(c3_10)稀基、轻基(C3-J0)稀基、齒代(C2_6)稀基、氛基(C2_6)稀基、硫代(C3-J0)稀基、竣基(C3-J0)稀基、芳基(c2_6)烯基、(C2_6)炔基、(CV6)杂烷基、(C2_6)杂烯基、(C2_6)杂炔基、(C1^6)烷氧基、(C3-10)稀氧基、(Cu)亚烧_■氧基、氣基(C2_6)烧氧基、竣基(C2_6)烧氧基、齒代(Cu)烧氧基、氰i基(C1-J烧氧基、硫代(Cu)烧氧基、竣基(C2_6)烧氧基、芳基(CV6)烧氧基、(Cu)烧氧基(C2_6)烧氧基、齒代(CV6)烧氧基(C2_6)烧氧基、单(C卜6)烧基氣基、_.(CV6)烧基氣基、(C^6)烧基擬基氣基、(C2_6)稀基擬基氣基、(C6_14)芳基擬基氣基、(C^6)烧氧擬基氣基、(C6_10)芳氧羰基氨基、(C1^6)烷基羰基、(C2_6)烯基羰基、(C6,)芳基羰基、(U烷氧羰基、(c6_14)芳氧羰基、(CV6)烷基磺酰氨基、(c2_6)烯基磺酰氨基及(c6_14)芳基磺酰氨基。在一些实施方式中，H R3、及R4中的至少一个为卤烷基。在一些实施方式中，第一基质为卤代硅氧烷聚合物，其中&、1 2、1 3及R4中至少一个为单卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基。在一些实施方式中，卤烷基为溴代烷基、氯代烷基、氟代烷基或碘代烷基。在一些实施方式中，卤代烷基为三氟烷基。在一些实施方式中，卤代烷基为三氟乙基、三氟丙基或三氟丁基。在一些实施方式中，卤代烷基为二氟乙基、二氟丙基或二氟丁基。在一些实施方式中，X为I至90、10至80或20至70。在一些实施方式中，X为I至10、1至5或I至3。在一些实施方式中，Y为I至90、10至80或20至70。在一些实施方式中，Y为I至10、1至5或I至3。在一些实施方式中，Z为10至250、50至200或75至150。本领域技术人员应该意识到，在各Z亚单元中X及Y的值可以变化。因此，例如在第一 Z亚单元中X为3且Y为4,而在第二 Z亚单元中X为10且Y为2。在一些实施方式中，R1为三氟丙基；R2、R3及R4独立地为C1-C3烷基；R5为乙烯基；X为I至2 ;Y为I至2 ;且Z为100至200。 在一些实施方式中，第一基质包含3，3，3-三氟丙基甲基二甲基聚硅氧烷，例如由NuSil Technology (Carpinteria, CA)出售的三氟丙基甲基聚合物。除非另外指出，本公开全文中的所有百分比、比率等等的表述均为“以重量计”。如本文所用，“以重量计”与术语“以质量计”同义，且指示本文所定义的比率或百分比是依据重量，而非体积、厚度或一些其他量度。在一些实施方式中，第一基质为50重量％至100重量％齒代娃氧烧聚合物。在一些实施方式中，第一基质为75重量％至95重量％卤代硅氧烷聚合物。在一些实施方式中，第一基质为80重量％至90重量％卤代硅氧烷聚合物。在一些实施方式中，第一基质占阴道内装置重量的80%至95%。在一些实施方式中，第一基质占阴道内装置体积的80 %至95 %。第一基质包含袋及袋壁，其中该袋壁厚度均匀，且其中该袋壁包围该袋。如本文所用，“袋”是指沿第一基质表面的凹陷、凹槽、沟槽、切口、压印、凹口、凹处或类似凹部，该凹部袋壁包围，且其中该袋壁厚度均匀。参见例如图1、图2、图3A及图3B。在一些实施方式中，如本文所定义的“袋”可经由沿袋长度延伸的狭缝而暴露于装置外部。因此，术语“袋”不包括穿过装置延伸任何长度的孔或其他类型的腔室，这是因为(a)孔含有由表面进入第一基质的至少一个独特入口，及(b)孔不具有均匀厚度的袋壁。在一些实施方式中，本发明的袋是有益的，因为第二基质中的抗胆碱能剂可以释放而不必穿过另外的基质，例如第一基质。如本文所用，“袋壁”指界定袋的侧边界的那部分第一基质。参见例如图3A及图3B。因此，袋壁所界定 的体积包含袋。袋壁厚度均匀，其中袋至外侧表面的距离相同。在一些实施方式中，袋壁的均勻厚度为0.5mm至5_。在一些实施方式中,袋壁的均勻厚度为1_至4mm。在一些实施方式中，袋壁的均勻厚度为1.5mm至3mm。在一些实施方式中，袋壁的均匀厚度为Imm至2_。厚度均匀的袋壁可使第二基质中的抗胆碱能剂自阴道内装置穿过袋壁均匀释放。如本文所用，“包围”或“包围袋”是指袋壁覆盖袋侧表面区域的程度。因此，当袋壁覆盖袋的侧表面区域95%或更多面积时，袋壁包围袋。在一些实施方式中，当袋壁覆盖袋的侧表面区域90%或更多面积时，袋壁包围袋。在一些实施方式中，当袋壁覆盖袋的侧表面区域85%或更多面积时，袋壁包围袋。在一些实施方式中，当袋壁覆盖袋的侧表面区域80 %或更多面积时，袋壁包围袋。举例而言，在一些实施方式中，袋可呈管状，其中管状袋的侧表面区域的95%或更多面积由袋壁构成。在一些实施方式中，袋的长度可变化。举例而言，在一些实施方式中，第一基质呈环状且第一基质的袋可围绕环形基质的整个周边的一部分延伸。参见例如图1。在一些实施方式中，袋围绕第一基质的周边延伸10°至180°。在一些实施方式中，袋围绕第一基质的周边延伸80°至120°。在一些实施方式中，袋围绕第一基质的周边延伸180°、150°、120。,100°、90。、80。、70。、60。、45。、30。或 10。。这些变量由图1 中的变量“y”表示。在一些实施方式中，袋的横截面直径为3mm至8mm、4mm至7mm或5mm至6mm。在一些实施方式中，袋的总体积为7cm3至15cm3、8cm3至14cm3、9cm3至13cm3或IOcm3至12cm3。在一些实施方式中，第一基质包含一个或多个袋，例如2、3、4或5个袋。在一些实施方式中，第一基质还包含在第一基质的外周上的狭缝，其中该狭缝沿袋的长度延伸。如本文所用，“狭缝”指第一基质外周的任何狭窄的开口、断口、裂口、孔隙、通孔、裂缝、裂痕、裂隙、深切、开缝、缺口或切口。在一些实施方式中，狭缝的宽度均匀。在一些实施方式中，狭缝的宽度为0.1mm至2mm。在一些实施方式中，狭缝的宽度为0.2mm至Imm0在一些实施方式中，狭缝的宽度为0`.4mm至0.6mm。在一些实施方式中，狭缝的宽度为0.5mm。尽管不受任何特定理论束缚，但沿袋长度延伸的狭缝可使活性剂自装置均匀释放，而不必穿过另外的基质，例如第一基质。本发明的阴道内装置还包含第二基质。如本文所用，“第二基质”指任何固体、半固体或凝胶介质。在一些实施方式中，第二基质为聚合物或聚合物混合物经交联所形成的无定形聚合物网络。各聚合物包含单体单元，单体单元相互连接形成聚合物。单体单元可包含碳、氢、氧、硅、卤素或其组合。第二基质可经由流动、模制或挤出成型。在一些实施方式中，第二基质可以是挠性的。在一些实施方式中，第二基质可根据其机械和物理性质(例如抗胆碱能剂在该材料中的溶解性)来进行选择。在一些实施方式中，第二基质以液体或凝胶(亦即低黏度状态)置于第一基质的袋内，且第二基质是聚合、固化或凝固的。在一些实施方式中，装置包含超过两种基质，例如三种或四种基质。在一些实施方式中，当存在两种或更多种基质时，抗胆碱能剂在各基质中，或可选仅在一种基质中。在一些实施方式中，抗胆碱能剂可均匀分散于第二基质中。如本文所用，“均匀”指在整个基质中具有抗胆碱能剂基本均匀分布的基质。在一些实施方式中，抗胆碱能剂以均匀浓度存在于整个第二基质中。在一些实施方式中，抗胆碱能剂不均匀分散于第二基质中。如本文所用，“不均匀”指在整个基质中不具有抗胆碱能剂基本均匀分布的基质。举例而言，在整个基质中可具有含不同量抗胆碱能剂的区段、区域或范围。
在一些实施方式中，第二基质包含与第一基质相同的材料。在一些实施方式中，第二基质包含与第一基质不同的材料。举例而言，在一些实施方式中，第二基质包含硅氧烷聚合物且第一基质包含卤代硅氧烷聚合物。在一些实施方式中，硅氧烷聚合物包含式II的聚
合物，
权利要求
1.一种治疗膀胱过动症相关病症的方法，该方法包括给予雌性阴道内装置，该阴道内装置包含: (a)包含袋及袋壁的环形第一基质，其中该袋壁厚度均匀，且其中该袋壁包围该袋；及 (b)位于袋内的第二基质，其包含抗胆碱能剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一基质还包含狭缝，该狭缝沿该袋的长度延伸。
3.如权利要求1和2中任一项所述的方法，其中所述与膀胱过动症相关的病症选自下组:尿失禁发作、尿急、尿频、不自主的膀胱收缩及膀胱平滑肌松弛。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中给予个体所述阴道内装置历时I小时至6个月。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中给予个体所述阴道内装置历时I天至I个月。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中给予个体所述阴道内装置历时2天至2周。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱能剂选自下组:羟丁宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环胺、丙胺太林、丙哌维林、氨甲酰甲胆碱、甲基苯羟乙胺、东莨菪碱及其医学上可接受的盐、酯、水合物、前药，或其衍生物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱能剂为羟丁宁。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱能剂以0.1毫克/天至50毫克/天的速率自阴道内装置释放。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱能剂以I毫克/天至20毫克/天的速率自阴道内装置释放。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱能剂以4毫克/天至6毫克/天的速率自阴道内装置释放。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在给予对象阴道内装置之后，对象中抗胆碱能剂的平均最大血衆含量(Cmax)为Ing/mL至15ng/mL。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在给予对象阴道内装置之后，对象中抗胆碱能剂的平均最大血衆含量(Cmax)为4ng/mL至12ng/mL。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在给予对象阴道内装置之后，对象中达到抗胆碱能剂的最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为60小时至100小时。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为 30(hXng/mL)至 800 (hXng/mL)。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为 50 (hXng/mL)至 100 (hXng/mL)。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为 100 (hXng/mL)至 300 (hXng/mL)。
18.如权利要求1-18 中任一项所述的方法，其中在给予对象阴道内装置之后，对象中抗胆碱能剂代谢物的平均最大血衆含量(Cmax)为Ing/mL至15ng/mL。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中在给予对象阴道内装置之后，对象中抗胆碱能剂代谢物的平均最大血衆含量(Cmax)为4ng/mL至12ng/mL。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在给予对象阴道内装置之后，对象中达到抗胆碱能剂代谢物的最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为60小时至100小时。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂代谢物的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为30(hXng/mL)至800 (hXng/mL)。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂代谢物的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为50(hXng/mL)至250 (hXng/mL)。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂代谢物的血浆浓度对给予时间的曲线下面积(AUC)为100 (hXng/mL)至200 (hXng/mL)。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂代谢物AUC与抗胆碱能剂AUC的比率为0.5至2.5。
25. 如权利要求18-24中任一项所述的方法，其中抗胆碱能剂代谢物为N-去乙基羟丁宁。
全文摘要
本发明涉及治疗膀胱过动症相关病症的方法，该方法包含给予雌性阴道内装置，该阴道内装置包含(a)环形第一基质，其包含袋及袋壁，其中该袋壁厚度均匀，且其中该袋壁包围该袋；及(b)位于袋内的第二基质，其包含抗胆碱能剂。
文档编号A61F5/48GK103153245SQ201180031389
公开日2013年6月12日 申请日期2011年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者A·马哈萨布德, J·曹 申请人:特卫华妇女健康有限公司