专利名称：作为alk5和/或alk4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-吡啶基取代的咪唑，它们是转化生长因子-β (TGF-13)I型受体(ALK5)和/或活化素(activin)I型受体(ALK4)的抑制剂，本发明还涉及它们的制备方法和它们在医药中的用途，具体用于治疗和预防由这些受体介导的疾病状态。
背景技术：
TGF- β表示蛋白质家族TGF- β UTGF- β 2和TGF- β 3，它们是细胞增殖与分化、伤口愈合、细胞外基质产生和免疫抑制 的多效调控剂。这种超家族的其他成员包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白、生长与分化因子和米勒(Mullerian)抑制物。TGF-β I通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶转导信号，即I型(ALK5)和II型TGF-β受体。一旦配体诱发低聚化，II型受体过度磷酸化ALK5GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基，通过创建Smad蛋白的结合位点引起ALK5的活化。活化的ALK5继而磷酸化C-末端SSXS-基序处的Smad2和Smad3蛋白，从而导致它们从受体中离解，并且与Smad4生成异质复合体(heteromeric complex)。Smad复合体易位于核,与特异性DNA-结合性辅因子和辅调控剂装配，最终活化细胞外基质组分和基质-降解性蛋白酶抑制剂的转录。活化素转导信号的方式与TGF-β相似。活化素与丝氨酸/苏氨酸激酶、活化素II型受体(ActRIIB)结合，活化的II型受体过度磷酸化ALK4GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基。活化的ALK4继而磷酸化Smad2和Smad3。随后与Smad4生成异-Smad复合体,导致活化素-诱导的基因转录调节。大量实验性动物研究证明了 TGF-β的肾小球表达与纤维化之间的关联，包括增殖性肾小球性肾炎的Thy-1大鼠模型、兔抗-GBM肾小球性肾炎和局灶性节段性肾小球硬化的5/6肾切除大鼠模型,最近已有评述(例如，Bitzer, Μ.等人，Kidney Blood Press.Res. 21:1-12 (1998)) o TGF-β的中和抗体改进Thy-1肾炎模型中的肾小球组织学(例如，Border, W. Α.等人，Nature 346:371-374(1990))。高血糖条件增加鼠近侧小管细胞和人肾小球系膜细胞中的TGF-β mRNA和蛋白质合成(例如,Wahab, N. A.等人,Biochem. J. 316:985-992 (1996) ; Rocco, M. V.等人,KidneyInt. 41:107-114(1992))。伴有早期肾疾病的糖尿病患者显示TGF-β mRNA和蛋白质在肾小球内的蓄积增加(例如，Yoshioka, K.等人，Lab.1nvest. 68:154-163 (1993))。在患有慢性肾间质性纤维化的肾脏中，标志是小管基底膜增厚和间质腔扩大，伴有以胶原1、II1、V、VII和纤连蛋白增加为特征的间质性纤维化(例如，Eddy, A. A.，J. Am. Soc.Nephrol. 7:2495-2508(1996))。TGF-β基因表达和蛋白质产生在多种肺纤维化动物模型中都增加了，包括博莱霉素、二氧化娃、石棉和福射(例如，Phan, S. H. and Kunkel, S. L. , Exp. LungRes. 18:29-43(1992) ; Williams, A. 0.等人,Am. J. Pathol. 142:1831-1840(1993) ; Rube, C.E.等人，Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47:1033-1042 (2000))。在人肺纤维化疾病中观察到来自自发性肺纤维化的相邻组织切片中TGF-β I蛋白和胶原基因表达有一致性增加(例如，Broekelmann, T. J.等人，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA 88:6642-6646(1991))。已有文献记载肉样瘤病、尘肺病、石棉沉着病和辐射-诱发的纤维化患者中的TGF-β产生增加(例如,Khalil, N.等人,Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14:131-138(1996);Jagirdar, J.等人，Environ. Health Perspect. 105:1197-1203(1997))。抗-TGF-β抗体和TGF-β-可溶性受体能够部分地抑制博莱霉素-诱发的肺纤维化啮齿动物模型中的纤维化(例如,Giri, S. N.等人，Thorax 48:959-966 (1993) ;ffang, Q.等人，Thorax 54:805-812(1999))。烟草烟雾已经成为能够导致小气道疾病继之以慢性阻塞性肺疾病(COPD)的最重要因素之一(例如，Wright，J.M.等人，Am. Rev. Respir.Dis. 146:240-262(1992))。COPD是一种缓慢进展的和不可逆的疾患，以气道阻塞的功能性异常为特征。TGF-β已被假设参与在慢性气道炎性疾患、例如coro中见到的气道再造(例如,Takizawa, H.1nt. J. Mol. Med. 1:367-378 (1998) ; Ning, W.等人，Proc. Natl. Acad. Sc1.USA 101:14895-14900(2004))。
肝星形细胞(HSC)是肝纤维化中细胞外基质蛋白的主要来源。通过TGF-β I的作用，活化的肝星形细胞产生细胞外基质明显增加(例如，Friedman, S. L.，Prog. Liver Dis.14:101-130 (1996) ;Pietrangelo, A. , Semin. Liver Dis. 16:13-30 (1996))。过度表达肝中TGF-β I的转基因小鼠形成肝纤维化以及肝外病变，例如肾纤维化(例如，Sanderson, N.等人，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA 92:2572-2576 (1995))。TGF-β I及其受体在受损血管和纤维增殖性血管损伤中被过度表达，引起细胞外基质的过度产生(例如,Saltis, J.等人,Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23:193-200 (1996) ;McCaffrey, Τ. Α.等人，J. Clin.1nvest. 96:2667-2675 (1995))。抗-TGF-β抗体在大鼠中减少瘢痕形成，改进新生真皮的细胞体系结构(例如，Shah, M.，J. Cel1. Sc1. 108:985-1002(1995))，在兔中促进角膜伤口的愈合(例如，Moller-Pedersen，T.，Curr. Eye Res. 17:736-747(1998))，并且在大鼠中加速胃溃疡的伤口 愈合(例如，Ernst, H.，Gut 39:172-175 (1996))。辐射性纤维化是正常人体组织中治疗性或意外过度暴露于辐射的常见后果。TGF-β I在辐射性纤维化的引发、发展和持续中扮演核心角色，最近已有评述(例如,Martin, Μ.等人,Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47:277-290 (2000))。器官移植在很多情形中并发有慢性排斥，就有些器官而言，例如肾脏，它是移植物损失的主要方式。在人类患者中，肺和肾移植的慢性排斥与TGF-β在组织内表达增加有关(例如,El-Gamel, A.等人,Eur. J. Cardiothorac. Surg. 13:424-430 (1998) ; Shihab, F. S.等人，J. Am. Soc. Nephrol. 6:286-294 (1995))。TGF- β在腹膜粘连中有牵连(例如，Saed, G. Μ.等人，Wound RepairRegeneration 7:504-510 (1999))。ALK5和/或ALK4抑制剂能够预防腹膜和皮下纤维化粘连。TGF-β 2水平在大多数患有少年青光眼的眼房水肿瘤眼中和几乎一半患有原发性开放角度青光眼(POAG)的眼中都有增加(例如，Picht, G.等人，Graefes Arch. Clin. Exp.Ophthalmol. 239:199-207(2001) )。TGF-β I和TGF-β 2亚型据报道都增加培养的来自假性剥脱性青光眼和POAG患者的人特农氏囊成纤维细胞的细胞外基质产生(例如，Kottler, U.B.等人，Exp. Eye Res. 80:121-134 (2005) )。US 2007/0142376 Al 公开了使用 ALK5 调控剂治疗青光眼和控制眼内压，ALK5抑制剂减少经TGF-β 2处理的灌注人前段中的纤连蛋白水平以及经TGF-β 2处理的小梁网状细胞培养物中的纤连蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PA1-1)和前胶原I型C-肽的水平。在各种癌症的晚期，肿瘤细胞和肿瘤内基质细胞一般过度表达TGF-β。这引起血管生成与细胞运动的刺激、免疫系统的抑制和肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用增加(例如，Hojo，Μ.等人，Nature 397:530-534 (1999)) 0所以，肿瘤细胞变得更有侵袭性，转移至远侧器官(例如，Maehara, Y.等人，J. Clin. Oncol. 17:607-614(1999) ;Picon, A.等人，Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7:497-504 (1998))。PA1-1是组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物的主要生理抑制剂。PA1-1水平升高与血栓形成和血管疾病有关，提示了高血浆PA1-1可能通过破坏纤维蛋白溶解与凝固之间的天然平衡而促进过高凝固性状态(例如，Vaughan, D. E.，J.1nvest.Med. 46:370-376 (1998))。已知 TGF- β 刺激 PA1-1 的表达(例如，Dennler, S.等人，EMBOJ. 17:3091-3100(1998)) ο因此，用TGF-β信号传递途径抑制剂抑制PA1-1的产生能够提供一种新颖的纤维蛋白溶解疗法。活化素信号传递和活化素的过度表达与下列疾病有联系牵涉细胞外基质蓄积与纤维化的病理疾患(例如，Matsuse, Τ.等人，Am. J. Respir. Cell Mol.Biol. 13:17-24 (1995);Inoue,S.等人,Biochem. Biophys. Res. Comm. 205:441-448 (1994);Matsuse, T.等人，Am. J. Pathol. 148:707-713(1996);De Bleser 等人，Hepatology26:905-912(1997);Pawlowski,J.E.,等人，J. Clin.1nvest. 100:639-648 (1997);Sugiyama, Μ.等人，Gastroenterology 114:550-558(1998);Munz,B.等人，EMBOJ. 18:5205-5215(1999))、炎性反应(例如，Rosendahl, A.等人，Am. J. Respir. Cell Mol.Biol. 25:60-68(2001)、恶病质或消瘦(Matzuk, Μ. Μ.等 Λ , Proc. Natl. Acd. Sc1. USA91:8817-8821 (1994) ; Coerver, K. A.等人，Mol. Endocrinol. 10:534-543 (1996) ; Cipriano,S. C.等人，Endocrinology 141:2319-2327 (2000))、中枢神经系统疾病或病理反应(例如,Logan, A.等人，Eur. J. Neurosc1. 11:2367-2374 (1999) ; Logan, A.等人，Exp. Neurol.159:504-510(1999);Masliah, E.等人,Neurochem.1nt. 39:393-400(2001) ;De Groot, C.J. A.等人，J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58:174-187 (1999) ; John, G. R.等人，Nat.Med. 8:1115-1121 (2002))和高血压(例如,Dahly, A. J.等人,Am. J. Physiol. Regul.1ntegr. Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002))。研究显示，TGF-β 和活化素能够协同作用，诱导细胞外基质产生(例如，Sugiyama, M.等人，Gastroenterology 114; 550-558 (1998))。因此，显然用本发明优选的化合物抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化能够治疗和预防牵涉这些信号传递途径的疾患。WO 00/61576和US 2003/0149277 Al公开了三芳基咪唑衍生物和它们作为ALK5抑制剂的用途。WO 01/62756 Al公开了吡啶基咪唑衍生物和它们作为ALK5抑制剂的用途。WO 02/055077 Al公开了咪唑基环状缩醛衍生物作为ALK5抑制剂的用途。WO 03/087304 A2公开了三取代的杂芳基和它们作为ALK5和/或ALK4抑制剂的用途。WO 2005/103028 Al和 US 7，407，958 B2公开了作为ALK5和/或ALK4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑。尤其是在WO2005/103028 Al和US 7，407，958 B2中要求保护的代表性化合物之一 IN-1130证实了其在若干动物模型中作为ALK5和/或ALK4抑制剂的用途。IN-1130有效地抑制大鼠由单侧输尿管阻塞(UUO)诱发的肾纤维化(Moon, J. -A.等人，Kidney Int. 70:1234-1243 (2006))，改善用M0G35_55致免疫化的SBE-1uc和GFAP-1uc小鼠实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)(Luo, J.等人，J. Cl in.1nvest. 117:3306-3315 (2007))，减少大鼠的被膜纤维化和纠正其阴茎弯曲(Ryu, J. -K.等人，J. Sex. Med. 6:1284-1296 (2009)),并且显著地缩小用鼠前列腺癌细胞系Tramp C2处理过的小鼠肿瘤体积，同时增强免疫应答(Lee，G. T.等人，J.Urol. 180:2660-2667 (2008)) 而且，US 2008/0319012 Al 公开了作为 ALK5 和 / 或 ALK4 抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑。尤其是在US 2008/0319012 Al中要求保护的代表性化合物之一 IN-1233证实了其在若干动物模型中作为ALK5和/或ALK4抑制剂的用途。IN-1233通过抑制TGF-β信号传递，有效地预防野百合碱大鼠模型肺动脉高血压的形成与进展(Long, L.等人，Circulation 119:566-576 (2009)),还预防大鼠尿道模型放置裸金属支架后的肉芽组织生成(Kim, J. H.等人，Radiology 255:75-82(2010))。
发明内容
现已惊人地发现，一类2-吡啶基取代的咪唑作为有效的和选择性的ALK5和/或ALK4抑制剂，因此可用于治疗、预防和减轻由ALK5和/或ALK4介导的各种疾病状态，例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压-诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物暴露并发症所致肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植物肾病、各种病因的肝纤维化、可归因于感染的肝功能障碍、酒精-诱发的肝炎、胆系疾患、囊性纤维化病、肺纤维化、间质性肺病、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由感染性或毒性因子引起的肺病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、内膜增厚、血管狭窄、高血压引起的血管重构、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、周围动脉再狭窄、颈动脉再狭窄、支架诱导的再狭窄、动脉粥样硬化、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼、眼内压高、发生在由创伤或手术伤口所致伤口愈合期间的过度性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕疙瘩形成、腹膜与皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性系统性硬化病、皮肌炎、多肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经系统功能减低、男性勃起功能障碍、佩罗尼氏病、杜普伊特伦氏挛缩、阿尔茨海默氏病、雷诺氏综合征、辐射-诱发的纤维化、血栓形成、肿瘤转移性生长、多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、间皮瘤，以及肺、乳腺、结肠、肾、卵巢、宫颈、肝、胆管、胃肠道、胰腺、前列腺、头和颈的癌症。
本发明的上述方面和其他特征将在下列说明中加以解释，并且结合附图，其中图1显示实施例2、60、86、92和94对HaCaT-3TP_Luc细胞中TGF-β1-诱导的3TP-Luc受体活性的影响。图2显示实施例2、60、86、92和94对4Tl-3TP_Luc细胞中TGF- β1-诱导的3TP-Luc受体活性的影响。图3显示实施例2对MCF10A细胞中TGF- β1-诱导的Smad2/3核易位的影响。图4显示实施例2对MCF10A细胞中TGF-β 1_诱导的细胞迁移的影响。图5a和5b显示实施例2对4T1细胞中TGF-β1-诱导的细胞侵袭的影响。
(5a). DAP1-染色的细胞停留在底表面上。(5b). 5个随机视野所得每视野平均细胞数。图6显示实施例2对4T1细胞的细胞生长的影响。图7显示实施例2对MCFlOA细胞的细胞生长的影响。图8a和图8b显示实施例3对BALB/c 4T1异种移植小鼠乳腺肿瘤转移至肺的影响。将实施例3 (13. 6或27. 3mg/kg)溶于水(载体)，口服给予小鼠BID，每周连续五天，持续四周。(8a).肺表面上的白点指示了转移的结节(白箭头)。(Sb).全肺表面上转移结节的数量。图9a和9b显示实施例2对BALB/c 4T1异种移植小鼠乳腺肿瘤转移至肺的影响。 将实施例2 (5、10、20或40mg/kg)溶于人工胃液制剂(载体)，口服给予小鼠，每周连续五天，
持续三周。(9a).肺表面上的白点指示了转移的结节。(9b).左侧肺叶表面上转移结节的数量。图10a、IOb和IOc显示实施例2对BALB/c 4T1异种移植小鼠乳腺肿瘤转移至肺的影响。将实施例2 (5、10、20或40mg/kg)溶于人工胃液制剂(载体)，口服给予小鼠，每隔
一天一次(每周三次)，持续24天。(IOa).肺表面上的白点指示了转移的结节。(IOb).左侧肺叶表面上转移结节的数量。(IOc).对肿瘤组织中TGF- β1-诱导的Smad2磷酸化的影响。图1 la、I Ib和Ilc显示实施例61对BALB/c 4T1异种移植小鼠乳腺肿瘤转移至肺的影响。将实施例61 (43. 6mg/kg)溶于盐水(载体)，腹膜内给予小鼠，每隔一天一次(每周三次)，持续2. 5周。(Ila).肺表面上的白点指示了转移的结节。(Ilb).左侧肺叶表面上转移结节的数量。(Ilc).原始肿瘤的体积。图12a、12b、12c和12d显示实施例61对MMTV/c_Neu小鼠乳腺肿瘤转移至肺的影响。将携带肿瘤的MMTV/c-Neu小鼠用实施例61 (43. 6mg/kg)腹膜内处理,每隔一天一次，
持续三周。(12a).乳腺肿瘤和肺组织的苏木精与曙红(H&E)染色。(12b).肺中组织学上可检测的转移性损伤的数量。(12c).乳腺肿瘤的体积。(12d). β-酪蛋白mRNA水平。图13a和13b显示实施例3对MMTV/c-Neu小鼠乳腺肿瘤转移至肺的影响。将携带肿瘤的MMTV/c-Neu小鼠用实施例3 (43. 6mg/kg)腹膜内处理，每隔一天一次，持续十周。(13a). β-酪蛋白mRNA水平。(13b).原始乳腺肿瘤中MMP-9和MMP-2活性。图14a、14b、14c和14d显示实施例3对大鼠胆管-结扎的肝纤维化的影响。将实施例3 (21. 8或43. 6mg/kg)溶于盐水(载体)，口服给予大鼠，每周三次，持续四周，始于BDL手术之后。(14a).血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性。(14b).肝中pSmad3蛋白水平。(14c).肝中a-SMA、纤连蛋白和波形蛋白的水平。(14d).肝组织的苏木精与曙红(H&E)染色。图15a、15b和15c显示实施例2对大鼠胆管-结扎的肝纤维化的影响。将实施例2 (5、10或20mg/kg)溶于人工胃液制剂(载体)，口服给予大鼠，每周三次，持续四周，始于BDL手术之后。(15a). ALT和AST的活性。(15b).肝中a-SMA和纤连蛋白的水平。(15c).肝组织的苏木精与曙红(H&E)染色。图16a和16b显示实施例2对博莱霉素-诱发的小鼠肺纤维化的影响。将实施例
2(5、10或20mg/kg)溶于人工胃液制剂(载体)，口服给予小鼠，每周五次，持续两周，始于第7天。(16a).肺中a-SMA和纤连蛋白的水平。(16b).肺组织的苏木精与曙红(H&E)染色。 表I显示实施例1-139的结构和1H NMR与MS光谱数据。表2显示实施例140-153的结构和1H NMR与MS光谱数据。表3显示所选实施例对ALK5激酶磷酸化的IC5tl值。 表4显示实施例2对各种激酶磷酸化的IC5tl值或抑制％。表5显示实施例3对BDL大鼠体重和器官重量变化的影响。表6显示实施例2对BDL大鼠体重和器官重量变化的影响。本发明最佳实施方式在本发明的一种实施方式中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，选自下组 N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-氟苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2，3- 二氟苯胺；N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，4- 二氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，5- 二氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2，3- 二氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，4- 二氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，5- 二氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-溴苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-溴苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-溴苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_2，3-二甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪 唑-2-基)甲基)-3，4- 二甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_3，5-二甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-乙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-乙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-异丙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-异丙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-异丙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-乙烯基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-乙烯基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-乙烯基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_ 咪唑-2-基)甲基)-3-乙炔基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_2，3-二甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_3，4-二甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5- -甲基吡啶-2-基)_1H_ 咪唑-2-基)甲基)_3，5-二甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-(甲硫基)苯胺；N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(甲硫基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(甲硫基)苯胺； 2-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲腈； 4-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)邻苯二甲腈； 2-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酰胺； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酰胺； 4-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酰胺； 2-(3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙腈； 2-(4-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙腈； 1-(3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酮； 1-(4-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酮； 甲基3-((4-([1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酸酯； 甲基4-((4-([1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酸酯； N-(2-((4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪 唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酰胺； N-(3-((4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酰胺； N-(4-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酰胺； N-(2-((4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)甲磺酰胺； N-(3-((4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)甲磺酰胺； ^-((4-([1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-N2，N2-二甲基苯-1,2-二胺； ^-((4-([1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-N3，N3-二甲基苯-1,3-二胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-吗啉代苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-吗啉代苯胺； N3-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氟-N1，N1-二甲基苯-1，3-二胺； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-5-( 二甲基氨基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-4-( 二甲基氨基)苯甲腈； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(( 二甲基氨基)甲基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(( 二甲基氨基)甲基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(卩比咯烷-1-基甲基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基甲基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(吗啉代甲基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉代甲基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(( 二甲基氨基)甲基)-2-氟苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(( 二甲基氨基)甲基)-2-氟苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-3-(吗啉代甲基)苯胺；3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-4-(( 二甲基氨基)甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-2-(( 二甲基氨基)甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-5-(( 二甲基氨基)甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-4-(卩比咯烷-1-基甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-2-(卩比咯烷-1-基甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-5-(卩比咯烷-1-基甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-4-(吗啉代甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-2-(吗啉代甲基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)-5-(吗啉代甲基)苯甲腈； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(2-( 二甲基氨基)乙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(2-( 二甲基氨基)乙基苯胺； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-乙基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲腈； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-乙基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氟-N-甲基苯胺； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰胺； 6-(2-苄基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶； 6- (2- (2-氟苄基)-5- (6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯甲腈；3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺； 6-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(苯氧基甲基)-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶； 6-(2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯甲酰胺； 6- (5- (6-甲基吡啶-2-基)-2-(苯硫基甲基)-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶； 6-(2-((2-氟苯硫基)甲基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶， 及其药学上可接受的盐或水合物。
3.药物组合物，包含一种或多种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
4.抑制人类TGF-P或活化素信号传导途径或此二者的方法，包括对需要所述治疗的人给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
5.治疗、预防或减少人类肿瘤细胞转移的方法，包括对需要所述治疗的人给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
6.通过抑制人类TGF-P信号传导途径来治疗、预防或减少由TGF-P过度表达介导的癌的方法，包括对需要所述治疗的人给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
7.治疗、预防或减少人类血管损伤的方法，包括对需要所述治疗的人给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
8.治疗、预防或减轻人类选自下组的疾病的方法肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压-诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物暴露并发症所致肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植物肾病、各种病因的肝纤维化、可归因于感染的肝功能障碍、酒精-诱发的肝炎、胆系疾患、囊性纤维化病、肺纤维化、间质性肺病、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由感染性或毒性因子引起的肺病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、内膜增厚、血管狭窄、高血压引起的血管重构、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、周围动脉再狭窄、颈动脉再狭窄、支架诱导的再狭窄、动脉粥样硬化、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼、眼内压高、发生在由 创伤或手术伤口所致伤口愈合期间的过度性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕疙瘩形成、腹膜与皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性系统性硬化病、皮肌炎、多肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经系统功能减低、男性勃起功能障碍、佩罗尼氏病、杜普伊特伦氏挛缩、阿尔茨海默氏病、雷诺氏综合征、辐射-诱发的纤维化、血栓形成、肿瘤转移性生长、多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、间皮瘤，以及肺、乳腺、结肠、肾、卵巢、宫颈、肝、胆管、胃肠道、胰腺、前列腺、头和颈的癌，所述方法包括对需要所述治疗的人给予治疗有效量 的一种或多种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
全文摘要
本发明涉及2-吡啶基取代的咪唑，它们是转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)和/或活化素I型受体(ALK4)的抑制剂，还涉及它们的制备方法和它们在医药中的用途，具体用于治疗和预防由这些受体介导的疾病状态。
文档编号A61K31/437GK103025731SQ201180031417
公开日2013年4月3日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年6月29日
发明者金大起, 申尹容, 金成华, 朴哲龙, D·斯雷努, K·S·劳, M·克里斯奈哈, V·B·苏布拉曼雅姆 申请人:梨花女子大学校产学协力团