专利名称：具有神经保护作用的配合药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有神经保护作用的药剂，具体而言，本发明涉及一种包含有亮蓝G和曲安奈德的神经保护剂。
背景技术：
在美国发明专利第7731941号说明书(专利文献I)中公开有，亮蓝G (BBG)能够用于去眼膜时眼膜的染色。
在美国专利申请公开第2010-74884号(专利文献2)中公开有，BBG作为P2X受体的拮抗剂，能够用于阻滞阻断ATP的病理作用。另外，在同文献中还表示，BBG具有神经保护作用。
另一方面，在美国专利申请公开第2004-65137号(专利文献3)中公开有，用于注入眼中治疗眼病的注入用处方药，该注入用处方药包含有类固醇曲安西龙(Steroidtriamcinolone)。在该公报中，含有类固醇曲安西龙的一般市售的制剂能够有效治疗与眼部相关的重症的慢性过敏发生过程及炎症发生过程(例如，眼部带状疱疹、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、弥漫性后 部葡萄膜炎及脉络膜炎、视神经炎、交感性眼炎以及前眼部炎症)，以及能够有效处置糖尿病性黄斑水肿。
在美国专利申请公开第2005-245497号(专利文献4)中公开有，类固醇曲安西龙能够缓解眼部血管新生。
在美国专利申请公开第2006-9498号(专利文献5)中公开有，类固醇曲安西龙对以下症状的治疗有效，即，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉闭塞(BRVO)、脉络膜黄斑囊样水肿(CME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性黄斑视网膜症，葡萄膜炎，毛细血管炎症及老年性黄斑变性症(ARMD)。
在美国专利申请公开第2005-181017号(专利文献6)中公开有，类固醇曲安西龙对以下症状的治疗有效，即，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉闭塞(BRVO)、脉络膜黄斑囊样水肿(CME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性黄斑视网膜症、葡萄膜炎、毛细血管炎症及老年性黄斑变性症(ARMD)。
上述的公知文献，其全部内容以引用的方式记载说明书中。
现有技术文献
发明专利文献
专利文献1:美国发明专利第7731941号说明书
专利文献2:美国专利申请公开第2010-74884号
专利文献3:美国专利申请公开第2004-65137号
专利文献4:美国专利申请公开第2005-245497号
专利文献5:美国专利申请公开第2006-9498号
专利文献6:美国专利申请公开第2005-181017号
现实中，与上述公知文献中所公开的神经保护剂相比较，需要一种具有更好效果的神经保护剂。尤其是，在去眼膜及对玻璃体染色时，需要一种既能够保护视神经，又能够有效防止组织炎症的药剂。发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种能够有效保护神经细胞的神经保护剂。尤其是，本发明的目的为提供一种视神经保护剂。
本发明的目的在于，提供一种神经保护剂，其能够有效保护包含视神经在内的眼内细胞，能够作为去眼膜时眼膜染色用组合物发挥作用。
本发明的目的在于，提供一种神经保护剂，其能够有效保护包含视神经在内的眼内细胞，且能够作为用于玻璃体染色的染色用组合物发挥作用。
本发明的目的在于，提供一种具有较高抗炎症作用的神经保护剂。
本发明为基于下述的实施例得到的认知而得到，S卩，含有亮蓝G和曲安奈德的药齐U，亮蓝G和曲安奈德的相乘效果能够发挥及其有效的神经保护作用。
本发明涉及一种神经保护剂，所述神经保护剂包含有作为有效成分的亮蓝G和曲安奈德，其中，所述亮蓝G还可以为所述亮蓝G的药理学上可接受的盐或所述亮蓝G的药理学上可接受的溶剂化物，所述曲安奈德还可以为所述曲安奈德的药理学上可接受的盐或所述曲安奈德的药理学上可接受的溶剂化物。
该药剂尤其作为视神经的保护剂使用。
该药剂还作为去眼膜时眼膜染色用的染色组合物使用。
该药剂还作为用于染色玻璃体的染色组合物使用。
该药剂还作为抗炎症药剂使用。
发明效果
本发明提供了一种能够有效保护神经细胞的神经保护剂。本发明尤其提供了一种视神经保护剂。
本发明提供了一种神经保护剂，其能够有效保护包含视神经在内的眼内细胞，能够将其作为去眼膜时眼膜染色用组合物发挥作用。
本发明提了供一种神经保护剂，其能够有效保护包含视神经在内的眼内细胞，还能够作为用于玻璃体染色的 染色用组合物发挥作用。
本发明提供了一种具有较高抗炎症作用的神经保护剂。
图1为使用细胞染色色素的荧光照片(照片代替图)；
图2为表示细胞生存率的图表。
具体实施方式
本发明的第I方面涉及一种神经保护剂。该神经保护剂例如可以为视神经保护齐U。该神经保护剂，通过对对象神经的局部用药而能够对目标神经进行保护。因此，本发明的神经保护剂，能够有效预防及治疗神经系统的疾病，另外，还可在外科手术时使用。尤其是，本发明的神经保护剂通过阻滞神经细胞而能够防止神经细胞受到损伤。该药剂，由于具有染色性，则可明确区分使用药剂部分和非使用药剂部分，而且其还具有较高的抗炎症作用。因此，能够有效防止忘记使用该药剂。
本发明的神经保护剂能够保护的神经细胞，例如可以为视神经。另外，本发明的神经保护剂能够保护的神经细胞也可以为与中枢神经系统(CNS)的神经(例如，脑脊髓神经元或RGC)以及末梢神经系统(PNS)中的神经(例如，自律神经、脊髓神经或者脑神经)的神经元。神经损伤，例如为脑积水、水肿、物理性及压迫性外伤、兴奋毒性损伤以及缺血。本发明的神经保护剂能够有效预防及治疗以上的神经损伤。
该神经保护剂基本上包含有两种有效成分。第I种有效成分为亮蓝G(BrilliantBlue G)，或者亮蓝G的药理学上可接受的盐或亮蓝G的药理学上可接受的溶剂化物。另夕卜,第2种有效成分为曲安奈德(Triamcinolone acetonide),或者曲安奈德的药理学上可接受的盐或曲安奈德的药理学上可接受的溶剂化物。
亮蓝G (BBG),由于为一般市售产品，因此通过购入而能够使用BBG。另外，BBG的药理学上可接受的盐以及BBG的药理学上可接受的溶剂化物，能够通过公知的方法获得。以下，将其简称为BBG。该BBG，例如能够通过美国专利第6、057、160号的说明书中所公开的方法生产，通过参照该文献并将其作为本说明书所包含的一部分。BBG的使用量能够根据公知的文献进行调整。另外，BBG可根据前述的公知文献中所公开的方法进行制剂化。
曲安奈德，由于为一般市售产品，因此通过购入而能够使用曲安奈德。另外，曲安奈德的药理学上可接受的盐以及曲安奈德的药理学上可接受的溶剂化物，能够通过公知的方法获得。以下，将其简称为曲安奈德。曲安奈德的使用量能够根据公知的文献进行调整。另外，曲安奈德可根据前述的公知文献中所公开的方法进行制剂化。
亮蓝G和曲安奈德的药理学上可接受的盐有，由例如无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性有机酸、卤素离子等构成的盐以及分子内盐。无机碱包含有，例如碱金属(Na、K等)以及碱土金属(Ca、Mg等)。有机碱包含有，例如三甲基胺、三乙胺、胆碱、普鲁卡因、乙醇胺等。无机酸包含有，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸等。有机酸包含有，例如P-甲苯磺酸，甲烷磺酸，蚁酸、三氟醋酸和马来酸等。碱性氨基酸包含有，例如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组胺酸等。
亮蓝G和曲安奈德的药理学上可接受的溶剂化物例如为水合物。水合物例如为一水合物。
本发明的第2方面，本技术方案中的药剂具有用于去眼膜时眼膜染色的染色用途。即，本技术方案中的药剂除了作为前述的神经保护剂很好的发挥作用外，还可作为染色组合物用于去眼膜时眼膜染色的用途。即，如专利文献I中所公开的，BBG能够作为去眼膜时眼膜染色的染色组合物使用。另外，如本发明所示，由于BBG中含有曲安奈德，这样BBG和曲安奈德产生相乘效果，因此对神经具有极好的保护作用。因此，本发明的药剂，将其作为去眼膜时眼膜染色使用时，能够发挥极好的染色性和极好的神经保护作用。换而言之，本发明提供了一种具有神经保护作用的，能用于去眼膜时对眼膜染色的染色组合物。
根据本发明的一个优选实施方式，所述染色组合物可在眼球疾病的眼科手术中作为外科的辅助用药使用，该眼球疾病，例如为黄斑圆孔、高度近视性(hymyopic)黄斑圆孔导致的视网膜脱落、视网膜上膜、增殖性糖尿病视网膜症、糖尿病性黄斑水肿、增殖性玻璃体视网膜症、过熟期白内障及先天性白内障等被称作特异的白内障的玻璃体视网膜疾病及分层角膜移植等。使用本发明的染色组合物，能够明确的确认原先难以识别的眼膜，从而可提高外科手术的安全性。
本发明的优选的实施方式中，前述染色组合物能用于眼膜，尤其适合用于内镜界膜及/或者前囊的染色。
另外，根据本发明的一个实施方式，本发明的染色组合物可以和药理学上可接受的载体组合使用。前述的组合可通过以下方式调和，即，将溶解液及药品粉末溶为一体而作为一种制剂，或者在注射器中将溶解液及药品粉末溶解，以及与透明质酸组合而形成凝胶状溶液。优选调和为溶液，但并不局限于此。
根据本发明的一个实施方式，所述染色组合物被调和作为药理学上可接受的溶液，但并不局限于此。这是因为该BBG能够直接且容易的溶解在眼内洗净液中，还能通过针头式过滤器对其进行杀菌。
又有，根据本发明的一个实施方式，前述染色组合物能够溶解在眼内灌注液、平衡盐溶液(BSS)、生理盐水，尤其是溶解在属于眼内灌注液(眼内洗净液)的0PEGUARD-MA (千寿制药株式会社，大阪府，日本)中，而调和为溶液。然而，并不限定于该实施方式。
又有，根据本发明的一个实施方式，渗透压优选为298m0sm左右。根据该实施方式，本发明的染色组成物具有等同于生理盐水的渗透压。以前有报告称由ICG导致的视网膜色素上皮的障碍可能源于该溶液的低渗透性。而本发明的一个实施方式的染色组合物具有以下的良好的效果，即，对于由于渗透压差而引起的视网膜色素上皮障碍而言，不会引起与细胞膨胀或脱水症状相关的组织障碍(细胞脱落或者细胞死亡等)。
本发明的一个优选的实施方式中，本发明的染色组合物的pH为中性，S卩，pH值最好为pH=7.4左右。
与以上病例相关，作为其药剂，本发明提供一种用药方法，即在患者的眼中使用该药剂而对眼膜染色，然后除去染色的眼膜的方法。该方法包含:对包含有BBG及曲安奈德的染色组合物进行调整的步骤；将预先设定好浓度的染色组合物对眼膜进行染色的步骤；将染色的眼膜除去的步骤。即，该实施方式的药剂，能够作为用于眼科手术的外科辅助用药使用。作为本发明的一个优选实施方式，前述眼科手术适用于哺乳类动物的眼球，优选，用于人类的眼球。
更有，本发明的一个实施方式，前述染色组合物及/或者利用其的染色法适合用于一部分眼科手术。本发明的实施方式优选使用在以下疾病的外科手术中，即，前述的黄斑圆孔、近视性黄斑圆孔导致的视网膜脱落、视网膜上膜、增殖性糖尿病视网膜症、糖尿病性黄斑水肿、增殖性玻璃体视网膜症、过熟期白内障及先天性白内障等的特异的白内障的玻璃体视网膜疾病及分层角膜移植等，可更好的使用在玻璃体-视网膜疾病(尤其是黄斑圆孔及视网膜上膜(ERMS))及白内障中。
与以上病例相关，作为其药剂，本发明提供一种为治疗其眼科疾病使用的BBG及曲安奈德生产的染色组合物。尤其是，本发明能提供可用于制造去除眼膜用染色组合物时使用的BBG及曲安奈德。
本发明的第3方面涉及该药剂用于玻璃体染色的用途。即，本实施方式的药剂包含有BBG及曲安奈 德，而能够发挥更好的作为前述的神经保护剂的功能，而且其还具有作为用于玻璃体染色的染色组合物的用途。该实施方式的药剂，可引用前述第2实施方式记载的相同的部分。即，本发明提供一种将该药剂使用在患者的玻璃体内或者玻璃体表面上而对玻璃体进行染色的方法。另外，本发明中，为了生产对玻璃体染色用的染色组合物，而使用BBG及曲安奈德。换而言之，本发明提供一种具有神经保护作用的用于玻璃体染色的染色组合物。
本发明的第4方面涉及该药剂作为抗炎症药剂的功能。即，本发明的药剂具有抗炎症功能，同时由BBG与曲安奈德的相乘效果而产生的具有极高的神经保护作用。S卩，本实施方式的药剂，能够有效预防及治疗眼炎症。即，能够有效预防及治疗结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视网膜炎。
结膜炎，例如为过敏性结膜炎、干性角结膜炎、病毒性急性结膜炎、流行性角膜炎、咽结膜热、急性出血性结膜炎、沙眼衣原体结膜炎(沙眼)、细菌性结膜炎及淋菌性结膜炎。
角膜炎,例如为角膜溃疡、细菌性角膜溃疡、卡他性角膜溃疡、蚕食性角膜溃疡、角膜真菌症、单纯疱疹角膜炎、带状疱症角膜炎、棘阿米巴角膜炎、梅毒性角膜实质炎及点状表层角膜炎。
葡萄膜炎，例如为白塞氏病、结节病、原田病、交感性眼炎、急性前部葡萄膜炎(AAU)、成人T细胞白血病病毒引起的葡萄膜炎(HAU)、犬蛔虫引起的视网膜结膜炎以及桐泽型葡萄膜炎(急性视网膜坏死)。
巩膜炎，例如为上巩膜炎。
视网膜炎，例如为视网膜血管炎。
该实施方式的药剂还能够有效预防及治疗眼以外部位的炎症。因此，该药剂能够有效作为外科手术时的炎症防止药剂。另外，该药剂能够有效预防及治疗风湿和变形性关节炎。该实施方式的 药剂，由于具有染色性而能够明显的区分开使用药剂的地方和未使用药剂的地方，而且具有较高的抗炎症作用。由此，能够有效防止忘记使用该药剂。更有，该药剂不仅只具有染色功能，还具有由BBG与曲安奈德相乘的效果而产生的极高的神经保护作用及细胞保护作用。
接下来，针对本发明药剂的BBG的使用量进行说明。本发明的药剂中，含有BBG的浓度为0.1-lOmg/ml,较好为0.1-1.0mg/ml,最好为0.1-0.25mg/ml。染色组合物中的BBG以0.25mg/ml的低浓度就能够进行充分的染色及神经保护作用。另外，本发明的药剂在作为神经保护剂使用时，可在局部使用，BBG的使用量每次以I U g以上IOmg以下为佳。具体为，BBG每次的使用量优选为10 u g。
接下来，针对本发明药剂的曲安奈德使用量进行说明。本发明的药剂中，含有曲安奈德的浓度优选为lmg/ml以上500mg/ml以下。另外，曲安奈德优选每次使用I U g以上0.5g以下。具体为，曲安奈德每次的使用量优选为0.lg。
本发明的药剂的剂型并没有特别的限制。剂型例如为注射剂。另外，以前述的专利文献中所公开的剂型，能够在眼内的局部使用。为了生产注射剂，将公知的载体(水等)和有效成分混合，并封入注射器内即可。剂型的生产方法可适当采用公知的方法。
本发明的神经保护剂可口服使用。在这种情况下，将作为有效成分的BBG和曲安奈德与公知的载体混合，并通过制片机制作药片而达到制剂化的目的。
本发明的药剂，在作为染色剂使用时，可在手术部位适量使用。例如，作为注射剂的本发明的药剂可使用Icc以上Iml以下。本发明的药剂在用作神经保护剂或者抗炎症药剂时，例如每天按照I次 3次的所规定的时间间隔使用。
实施例1
将亮蓝G和曲安奈德同时使用而进行视网膜神经细胞初代培养的神经保护效果试验
采用老鼠的视网膜并置于Neurobasal A培养基中进行初代培养。将亮蓝GlOiimol/1及曲安奈德0.2mg/ml单独或者同时使用后，在非含有B27添加剂的培养基中进行营养饥饿刺激，使生细胞在Calcein AM中荧光标识，以对细胞生存率进行评价。
使用细胞染色色素的荧光照片如图1所示。另外，基于图1评价的细胞生存率在图2中表示。由图1可知，同时使用BBG和曲安奈德的药剂，与分别使用BBG或曲安奈德的药剂相比较，确认进行营养饥饿刺激后的生细胞率极高的增加。由上述表明，同时含有BBG和曲安奈德，两者能够产生相乘效果，所以能够发挥极高的神经保护作用。
产业上的应用
本发明的 药剂，应用在制药产业中。
权利要求
1.一种神经保护剂，其特征在于， 包含有作为有效成分的亮蓝G和曲安奈德， 其中，所述亮蓝G还可以为所述亮蓝G的药理学上可接受的盐或所述亮蓝G的药理学上可接受的溶剂化物， 所述曲安奈德还可以为所述曲安奈德的药理学上可接受的盐或所述曲安奈德的药理学上可接受的溶剂化物。
2.根据权利要求I所述的神经保护剂，其特征在于， 所述神经保护剂作为视神经的保护剂使用。
3.根据权利要求I所述的神经保护剂，其特征在于， 所述神经保护剂作为去眼膜时眼膜染色用的染色组合物使用。
4.根据权利要求I所述的神经保护剂，其特征在于， 所述神经保护剂作为用于玻璃体染色的染色组合物使用。
5.根据权利要求I所述的神经保护剂，其特征在于， 所述神经保护剂作为抗炎症药剂使用。
全文摘要
本发明提供一种神经保护剂，其能够有效保护包含有视神经的眼内细胞，且能够有效作为去眼膜时眼膜染色用的组合物。该神经保护剂包含有作为有效成分的亮蓝G和曲安奈德，其中，亮蓝G还可以为亮蓝G的药理学上可接受的盐或亮蓝G的药理学上可接受的溶剂化物，曲安奈德还可以为曲安奈德的药理学上可接受的盐或曲安奈德的药理学上可接受的溶剂化物。该神经保护剂不仅具有源自BBG的染色功能，还通过亮蓝G与曲安奈德的相乘效果而产生的具有极高的神经保护作用及细胞保护作用。
文档编号A61P43/00GK103237551SQ201180054829
公开日2013年8月7日 申请日期2011年11月9日 优先权日2010年11月15日
发明者石桥达朗, 久富智朗, 纳富昭司, 江内田宽, 键本忠尚 申请人:国立大学法人九州大学