专利名称：作为精氨酸酶抑制剂的硼酸盐的制作方法
技术领域：
概括来说，本发明涉及精氨酸酶的抑制剂和其用于治疗病理状态的用途。迄今已识别出两种精氨酸酶的同种型。在胞质溶胶中表达的精氨酸酶I (ARG I)和在线粒体中表达的精氨酸酶II (ARG II)。精氨酸酶与NOS酶一起在细胞中游离精氨酸水平的调节中起重要作用。
背景技术：
已表明精氨酸酶在多种病理状态中起作用。这些病理状态包括(例如)勃起功能障碍、肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、肾脏疾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、伤口愈合和纤维化疾病。尽管精氨酸酶在这些疾病状态中的作用机制仍然是正在进行的研究的标的，但若干研究已表明在病理疾病状态期间精氨酸酶通常上调。例如，假定精氨酸酶活性的上调导致精氨酸的水平降低，后者又降低NO的水平，NO是生理学上重要的信号传导分子，其为细胞分裂所需要，刺激增强的血流量且用于控制肌肉和神经信号转导。除调节NO水平的作用以外，精氨酸酶还影响重要多胺(例如腐胺、精脒和精胺)的产生。在精氨酸酶消耗精氨酸时产生鸟氨酸。鸟氨酸随后分别经由鸟氨酸脱羧酶、精脒合酶和精胺合酶转化成腐胺、精脒和精胺。因此，精氨酸酶通过控制多胺信号转导蛋白的细胞内水平来控制生理学信号传导事件。参见王J-Y (Wang，J-γ);和卡西奥Jr，R.A.(Casero,Jr, R.A.)编辑；美国胡马纳出版社(Humana Press),托托瓦(Totowa),新泽西州(NJ),2006。因此，这些结果表明精氨酸酶的`抑制剂作为用于治疗各种疾病状态的候选治疗剂的作用。本发明提供作为精氨酸酶`活性的抑制剂的式I化合物以及在治疗中使用本发明化合物的方法。
发明内容
本发明提供抑制精氨酸酶活性的化合物和所述化合物的医药上可接受的调配物，作为治疗剂用于治疗各种与精氨酸酶的失调或功能障碍有关的疾病状态。具体来说，本发明提供符合式I的化合物。
权利要求
1.一种式I化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在式I中
3.根据权利要求2所述的化合物，其中D选自由下列组成的群组:-L1-L2-CHg-CH2-^ _CH2-L1-L2 _CH2 _、_CH2_CH2_L1_L2_>_L1_CH2_CH2_L2_>-L1-CHg-L2-CH2-^ _CH2 _L1_CH2 _L2 _、_CH2_L1_CH2_>_CH2_CH2_L1_>_L2_CH2_CH2_、_CH2_L2_CH2_ 和_CH2_CH2_L2_, 其中L1和L2独立地选自由下列组成的群组:0、NR’、S、SO、SO2和CR’ R”，其中R’和R”如权利要求1中所定义；且 当L1和L2彼此相邻时，那么L1和L2不同时为O、NR’、S、SO或S02。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中D是直链或具支链(C3-C5)亚烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中D是亚丙基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是-0H。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2、R3和R4各自为氢。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自为-C(R”’)2_。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R”’是H。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中l+m+η+ρ= 3。
11.根据权利要求9所述的化合物,其中l+m+η+ρ= 4。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自为-CR”’-，Lj存在且代表一个或一个以上双键。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R”’是H。
14.根据权利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的任一者是-NH-且其余三者中的每一者是-C (R”’)2_。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R”’是H。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中X是-NH-。
17.根据权利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的任一者是-N-且其余三者中的每一者是-CR”’ -,I j存在且代表一个或一个以上双键。
V *
18.根据权利要求17所述的化合物，其中X是-N-。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R”’是H。
20.根据权利要求17所述的化合物,其中l+m+η+ρ= 4。
21.根据权利要求2所述的化合物，其选自下表:
22.一种医药组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求2所述的化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药；和医药上可接受的载剂。
23.一种用于抑制细胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的方法，其包含使所述细胞与至少一种式I化合物接触，
24.根据权利要求23所述的用于抑制细胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的方法，其包含使所述细胞与至少一种式I化合物接触，
25.一种用于治疗或预防个体的与精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的至少一种式I化合物，
26.根据权利要求25所述的用于治疗或预防个体的与精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的至少一种式I化合物，
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或病况选自由下列组成的群组:肺动脉高压、勃起功能障碍、高血压、动脉粥样硬化、肾脏疾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性疾 病、伤口愈合和纤维化疾病。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病或病况是肺动脉高压或勃起功能障碍。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病或病况是肺动脉高压。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病或病况是勃起功能障碍。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述哺乳动物选自由下列组成的群组:人类、狗、猫、马、母牛、绵羊、爬行动物和羊羔。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
34.一种式I化合物，
35.根据权利要求34所述的化合物，其中在式I中，
36.一种式I化合物的用途，
37.根据权利要求36所述的用途，其中在式I中，
38.一种式I化合物的用途，
39.根据权利要求38所述的用途，其中在式I中，
40.一种化合物，其选自下表:
全文摘要
式I化合物是精氨酸酶I和II活性的强效抑制剂，其中R1、R2、R3、R4、D、W、X、Y和Z在说明书中定义。本发明还提供所述化合物的医药组合物以及其在治疗或预防与精氨酸酶活性有关的疾病或病况中的使用方法。
文档编号A61K31/69GK103249737SQ201180057717
公开日2013年8月14日 申请日期2011年10月19日 优先权日2010年10月26日
发明者迈克尔·范赞特, 甘纳尔·艾瑞克·小亚格德曼 申请人:马尔斯公司