sGC刺激剂的制作方法与工艺

sGC刺激剂相关申请的交叉引用本专利申请要求2010年11月9日提交的美国临时申请第61/411,730号和2011年10月13日提交的美国临时申请第61/546,707号的权益，所述临时申请的公开内容以引用的方式并入本文。技术领域本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，其药物制剂以及单独地或与一种或多种另外的药剂组合地使用所述刺激剂来治疗和/或预防其中一氧化氮(NO)浓度增加可能是理想的各种疾病的方法。

背景技术：
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是活体内一氧化氮(NO)的主要受体。可经由NO-依赖性和非NO-依赖性机制激活sGC。响应于这种激活，sGC将GTP转化为第二信使环状GMP(cGMP)。cGMP水平的增加进而调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)，和离子通道在内的下游效应物的活性。在体内，NO由多种一氧化氮合酶(NOS)从精氨酸和氧合成以及由无机硝酸盐的连续还原合成。已鉴定出三种不同的NOS同工型：在经激活的巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或NOSII)；参与神经传递和长时程增强的组成型神经元型NOS(nNOS或NOSI)；以及调节平滑肌松弛和血压的组成型内皮型NOS(eNOS或NOSIII)。实验和临床证据表明，内生NO的生物利用率和/或对内生NO的反应性的降低会导致心血管、内皮、肾脏和肝脏疾病以及勃起功能障碍的形成。特别地，NO信号传导途径在包括例如全身和肺高血压、心力衰竭、中风、血栓形成和动脉粥样硬化在内的心血管疾病中发生改变。肺高血压(PH)是一种疾病，其特征是肺血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的血压持续升高，这会导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。在PH中，NO和诸如前列环素的其他血管舒张剂的生物活性降低，而内源性血管收缩剂如内皮素的产生量增多，导致肺血管收缩过度。sGC刺激剂已被用来治疗PH，因为它们促进平滑肌松弛，其导致血管舒张。非NO-依赖性sGC刺激剂的治疗还促进健康家兔、大鼠和人的阴茎海绵体中的平滑肌细胞松弛，导致阴茎勃起，这表明sGC刺激剂可用于治疗勃起功能障碍。非NO-依赖性的血红素依赖性sGC刺激剂(如本文所公开的那些)具有数种重要的区别特征，包括它们的活性对减少的人工血红素部分的至关重要的依赖性、与NO组合时的强协同酶激活以及通过独立于NO直接刺激sGC进行的对cGMP合成的刺激。苄基吲唑化合物YC-1是最早被鉴定出来的sGC刺激剂。此后已开发出具有改善的效能和对sGC的特异性的另外的sGC刺激剂。这些化合物已被证明能产生抗凝集、抗增殖和血管舒张效应。因为以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物与其他目前的替代疗法相比提供了相当大的优势，因此有必要开发新型sGC刺激剂。它们将可用于预防、应对和治疗诸如以下的病症：肺高血压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、勃起功能障碍和其他心血管病症。

技术实现要素：
本发明涉及根据式IA或IB的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环绕的字母B的符号表示环B，并且环B为苯基或含有1或2个氮环原子的6元杂芳基环；n为选自0至3的整数；每个JB均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8脂环族基；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族基均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个RB均独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8脂环族；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族环均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个R3均独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；X选自N或C；每个Y均独立地选自C、N、O或S；m为选自0至3的整数；每个JD均为碳或氮环原子上的取代基并且独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8脂环族环、6至10元芳基环、4至8元杂环或5至10元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6至10元芳基环、每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个RD均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至6元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rd均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rf独立地选自C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；可选地，连接至JD的同一氮原子的两个RD实例连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；或者可选地，连接至JD的碳、氧或硫原子的一个RD实例和连接至同一JD的氮原子的一个Rd实例，连同所述同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个R5均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基团；其中每个所述苯基均任选且独立地经至多3个卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)的实例取代；并且其中每个所述C7-12芳烷基和每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；每个R6均独立地选自氢、C1-4烷基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中每个所述C1-4烷基、每个所述苯基、每个所述C7-12芳烷基和每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；可选地，连接至R5的同一氮原子的两个R6实例连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或者可选地，连接至R5的氮原子的一个R6实例和连接至同一R5的碳或硫原子的一个R6实例，连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或者，可选地，附连至两个邻近环D原子的两个JD基团连同所述两个邻近环D原子一起形成5至7元杂环，得到稠环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；并且其中所述5至7元杂环均任选且独立地经至多3个卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)或氧代基团的实例取代；RC选自卤基、-CN、C1-6烷基或环C；环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元脂环族环，或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环，或所述单环4至10元杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；并且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环，或单环4至10元杂环任选且独立地经至多3个JC的实例取代；每个JC均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或4至8元杂环；其中所述4至8元杂环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4至8元杂环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；或者可选地，附连至两个邻近环C原子的两个JC基团连同所述两个邻近环C原子一起形成5至7元杂环，得到稠环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；每个RH均独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8脂环族环或4至8元杂环；其中每个所述4至8元杂环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；可选地，连接至JC的同一氮原子的两个RH实例连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；或者每个R7均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2，或氧代基团；其中每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；每个R8均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基环；其中每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；可选地，连接至R7的同一氮原子的两个R8实例连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；RA选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；条件是所述化合物不为下面所示的化合物中的一种：本发明还提供了包含式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还提供了治疗或预防需要其的受试者中的疾病、健康状况或病症的方法，其包括向受试者单独或以联合疗法施用治疗或预防有效的量的式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐；其中所述疾病、健康状况或病症是外周或心脏血管病症/病状，或可得益于sGC刺激的泌尿生殖系统病症。具体实施方式现将详细参考本发明的某些实施方案，该实施方案的实例以随附结构及式来说明。尽管本发明将结合所列举的实施方案来描述，但应理解，并不意欲将本发明局限于这些实施方案。相反地，本发明意欲涵盖可包括在如权利要求书所限定的本发明范围内的所有备选方案、修改及等效物。本发明不限于本文所描述的方法及材料，但包括任何可用于实践本发明的与本文所描述的方法及材料类似或等效的方法及材料。在所并入的参考文献、专利或类似资料中的一者或多者不同于本申请(包括但不限于所定义术语、术语用法、所述技术等)或与本申请相悖的情况下，以本申请为准。定义和一般术语对于本公开的目的来说，根据CAS版本的元素周期表及HandbookofChemistryandPhysics，第75版，1994来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999，以及"March'sAdvancedOrganicChemistry"，第5版，Smith,M.B.及March,J.,编JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，该文献以引用的方式全部并入本文。如本文中所述，式IA或式IB化合物可任选地经一个或多个诸如下面一般性说明或如由本发明的特定类别、亚类及种类所列举的取代基取代。短语“任选地经取代”与短语“经取代或未经取代”可互换使用。一般而言，术语“经取代”是指用指定的取代基基团置换给定结构中的一个或多个氢基团。除非另外说明，否则任选地经取代的基团可在该基团的每一可取代位置上具有取代基。当给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定群组的取代基取代时，每一位置上的取代基可相同或不同。如果取代基基团或结构未被描述或定义为“任选地经取代”，则所述取代基基团或结构未经取代。如本领域普通技术人员将了解，诸如-H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3的基团不能为可取代的基团。如本文中所用的短语“至多”是指0或等于或小于该短语之后的数字的任何整数。举例来说，“至多3”意指0、1、2或3中的任一者。如本文中所述，指定的原子个数范围包括其中的任何整数。举例来说，具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。当任何变量在任何位置出现一次以上时，它在每次出现时的定义独立于它在每个其他次出现时的定义。由本公开所设想的取代基选择及组合仅为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。此类挑选及组合将为本领域普通技术人员所了解并且可在无不当实验的情况下确定。如本文中所用的术语“稳定”是指当经受允许化合物制造、检测及在一些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上未改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物为当在不存在水分或其他化学反应性条件的情况下保持在25℃或更低的温度下历时至少一周时实质上未改变的化合物。诸如式IA或式IB化合物或本文所公开的其他化合物的化合物可以其游离形式存在或作为共形物的一部分存在。该化合物可以固体形式(例如，非晶形形式，或结晶形式或多晶型)存在。在某些条件下，化合物还可以形成盐。当共形物中的组分之一已明确将质子传递给另一组分时，由此产生的共形物被称为“盐”。盐的形成由形成混合物的搭配物之间的pKa的差异大小来确定。除非仅明确绘出或指出一个异构体，否则本文所描绘的结构还意欲包括该结构的所有立体异构(例如对映异构、非对映异构、阻转异构及顺反异构)形式；例如，每个不对称中心的R及S构型、每个不对称轴的Ra及Sa构型、(Z)及(E)双键构型，以及顺式和反式构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体及外消旋体，以及对映异构体、非对映异构体和顺反异构体(双键或构象)的混合物在本发明的范围之内。除非另外说明，否则本公开化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。本公开还包括与本文所叙述的那些相同，但一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换的经同位素标记的化合物。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被考虑在本发明化合物及其用途的范围内。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I，和125I。某些经同位素标记的本发明化合物(例如经3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或基质组织分布测定中。氚化(即3H)同位素及碳-14(即14C)同位素是有用的，因为它们易于制备和检测。进一步地，经较重同位素如氘(即2H)取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如活体内半衰期延长或剂量需要减少)，并且因此在一些情况下可能是优选的。诸如15O、13N、11C及18F的正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查基质受体占有率。经同位素标记的本发明化合物一般可通过遵循与本文下面的方案和/或实施例中所公开的程序类似的程序，通过用经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。如本文中所用的术语“脂肪族”或“脂肪族团”意指直链(即未支化)或支化的经取代或未经取代的烃链，其完全饱和或其含有一个或多个不饱和单元。除非另外说明，否则脂肪族团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族团含有1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族团含有1-8个脂肪族碳原子。在另一些其他实施方案中，脂肪族团含有1-6个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族团含有1-4个脂肪族碳原子，而在又一些其他实施方案中，脂肪族团含有1-3个脂肪族碳原子。合适的脂肪族团包括但不限于直链或支化的经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族团的具体实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔等。如本文中所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链单价烃基团。除非另外说明，否则烷基含有1-20个碳原子(例如1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键的直链或支链单价烃基团，其中烯基基团包括具有“顺式”及“反式”取向或者“E”及“Z”取向的基团。除非另外说明，否则烯基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键的直链或支链单价烃基团。除非另外说明，否则炔基基团含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。术语“碳环”是指仅由碳和氢原子形成的环系统。除非另外说明，否则在本公开通篇中碳环用作“非芳族碳环”或“脂环族基”的同义词。在一些情况下，该术语可用于短语“芳族碳环”中，并且在这种情况下，它是指如下文所定义的“芳基”。术语“脂环族基”(或“非芳族碳环”、“非芳族碳环基”、“非芳族碳环的”)是指环状烃，其完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但其是非芳族并且具有附连至分子的其余部分的单一附连点。除非另外说明，否则脂环族基团可为单环、双环、三环、稠合、螺或桥接脂环族基团。在一个实施方案中，术语“脂环族基”是指单环C3-C12烃或双环C7-C12烃。在一些实施方案中，在双环或三环系统中的任何单独环都具有3-7个成员。合适的脂环族基包团括但不限于环烷基、环烯基及环炔基。脂肪族团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。术语“脂环族基”还包括多环系统，其中非芳族碳环可与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合“稠合”，只要附连基团或附连点在非芳族碳环上即可。如本文中所用的“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”)是指其中一个或多个环成员为独立地选择的杂原子的环系统，其完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但其是非芳族并且具有附连至分子的其余部分的单一附连点。除非另外说明，否则在本公开通篇中杂环用作“非芳族杂环”的同义词。在一些情况下，该术语可用于短语“芳族杂环”中，并且在此情况下，它是指如下文所定义的“杂芳基”。术语杂环还包括稠合、螺或桥接杂环系统。除非另外说明，否则杂环可为单环、双环或三环。在一些实施方案中，杂环具有3至18个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫或氮的杂原子，并且该系统中的每个环均含有3至7个环成员。在其他实施方案中，杂环可为具有3-7个环成员(2-6个碳原子及1-4个杂原子)的单环，或具有7-10个环成员(4-9个碳原子及1-6个杂原子)的双环。双环杂环系统的实例包括但不限于：金刚烷基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基。如本文中所用，术语“杂环”还包括多环系统，其中杂环与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合“稠合”，只要附连基团或附连点在杂环上即可。杂环的实例包括但不限于以下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；及以下双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷及1,3-二氢-咪唑-2-酮。如本文中所用，术语“芳基”(如在“芳基环”或“芳基基团”中)当单独或作为较大半族的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”中)使用时是指碳环系统，其中该系统中的至少一个环为芳族环并且具有附连至分子的其余部分的单一附连点。除非另外说明，否则芳基可为单环、双环或三环并且含有6-18个环成员。该术语还包括多环系统，其中芳基环与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要附连基团或附连点在芳基环中即可。芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基、二氢茚基、茚基、萘满基、芴基及蒽基。术语“芳烷基”是指具有经亚烷基取代的芳基环的基团，其中亚烷基的敞开端允许芳烷基基团与式IA或式IB化合物的另一部分键结。亚烷基是二价的直链或支化饱和烃基团。如本文中所用，术语“C7-12芳烷基”意指芳烷基基团，其中合并的芳基环和亚烷基中的碳原子的总数目为7至12。“芳烷基”的实例包括但不限于，经C1-6亚烷基取代的苯基环，例如苄基和苯乙基，以及经C1-2亚烷基取代的萘基。术语“杂芳基”(或“杂芳族的”或“杂芳基基团”或“芳族杂环”)当单独或作为较大半族的一部分(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)使用时是指这样的环系统，其中系统中的至少一个环为芳族环并且含有一个或多个杂原子，其中系统中的每个环均含有3至7个环成员，并且该环系统具有附连至分子的其余部分的单一附连点。除非另外说明，否则杂芳基环系统可为单环、双环或三环并且具有总共5至14个环成员。在一个实施方案中，杂芳基系统中的所有环均为芳族环。在此定义中还包括这样的杂芳基基团，其中杂芳基环与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要附连基团或附连点在杂芳基环中即可。举例来说，如本文中所用的双环6,5杂芳族系统为与第二个五元环(其中附连基团或附连点在六元环上)稠合的六元杂芳族环。杂芳基环包括但不限于以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；以及以下双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并吡喃酮基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。如本文中所用，“环”(或“环状”，或“环状半族”)涵盖单环、双环及三环系统，其包括脂环族基、杂环基、芳基或杂芳基，它们的每一个均如前所定义。“稠合”双环系统包含两个共有两个邻接环原子的环。“桥接”双环系统包含两个共有三或四个相邻环原子的环。如本文中所用，术语“桥”是指连接分子的两个不同部分的原子或原子链。经由桥(通常但并非总为两个叔碳原子)连接的两个原子被称为“桥头”。除了桥之外，两个桥头还与至少两个单独的原子或原子链连接。桥接双环系统的实例包括但不限于，金刚烷基、降冰片基(norbornanyl)、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，以及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。“螺”双环系统在两个环之间仅共有一个环原子(通常为季碳原子)。术语“环原子”是指作为芳族基、脂环族基或杂芳基环的环的一部分的原子，如C、N、O或S。“可取代的环原子”是与至少一个氢原子键结的环碳或氮原子。该氢可任选地经合适的取代基置换。因此，术语“可取代的环原子”不包括当两个环稠合时共有的环氮或碳原子。此外，“可取代的环原子”不包括当结构显示其已附连至一个或多个非氢半族并且没有可供取代的氢时的环碳或氮原子。“杂原子”是指氧、硫、氮、磷，或硅中的一者或多者，包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式，任何碱性氮的季铵化形式，或杂环或杂芳基环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)、NH(如吡咯烷基中的NH)或NR+(如N-经取代的吡咯烷基中的NR+)。在一些实施方案中，两个独立出现的变体可连同每一变体所结合的一个(多个)原子一起形成5至8元杂环基环、芳基环或杂芳基环或3至8元环烷基环。当两个独立出现的取代基连同每一变体所结合的一个(多个)原子在一起时形成的示例性环包括但不限于以下：a)两个独立出现的取代基结合至同一原子并且连同该原子一起形成环，其中这两个出现的取代基连同其所结合的原子一起形成杂环基环、杂芳基环、碳环基环或芳基环，其中该基团由单一附连点附连至分子的其余部分；及b)两个独立出现的取代基结合至不同原子并且连同这两个原子一起形成杂环基环、杂芳基环、碳环基环或芳基环，其中所形成的环与分子的其余部分有两个附连点。举例来说，当苯基经如式D1中的两个出现的Ro取代时：这两个出现的Ro连同它们所结合的氧原子一起形成如式D2中的稠合6元含氧环：应理解，当两个独立出现的取代基连同每一取代基所结合的一个(多个)原子在一起时可形成多种其他环，并且上文所详细描述的实例并非意欲限制。在一些实施方案中，烷基或脂肪族链可任选地被另一原子或基团中断。这意谓着烷基或脂肪族链的亚甲基单元可任选地被所述另一原子或基团置换。除非另外说明，否则任选的置换形成化学上稳定的化合物。任选的中断可出现在链内和/或在链的任一端；即在与分子的其余部分的附连点处和/或在末端处。两种任选的置换也可在链内彼此相邻，只要它产生化学上稳定的化合物即可。除非另外说明，否则如果置换或中断出现于链的末端时，则置换原子与位于末端上的H结合。举例来说，如果-CH2CH2CH3任选地被-O-中断，则所得化合物可为-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一实例中，如果二价连接体-CH2CH2CH2-任选地被-O-中断，则所得化合物可为-OCH2CH2-、-CH2OCH2-或-CH2CH2O-。任选的置换也可完全置换链中的所有碳原子。举例来说，C3脂肪族可任选地被-N(R’)-、-C(O)-和-N(R’)-置换从而形成-N(R’)C(O)N(R’)-(脲)。一般而言，术语“邻近的”是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的方位，其中该取代基附连至相邻碳原子。一般而言，术语“偕”是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的方位，其中该取代基附连至同一碳原子。术语“末端”及“内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于不进一步与化学结构的其余部分键结的取代基的末端上时，该基团为端基。羧烷基，即RXO(O)C-烷基为末端使用的羧基的实例。当基团存在于取代基的中间(在与化学结构的其余部分键结的取代基的末端)时该基团为内部基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-O(CO)-)及烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为内部使用的羧基的实例。如本文中所述，从取代基伸至多环系统内的一个环的中心的键(如下所示)表示取代基在多环系统内任何环的任何可取代位置处的取代。举例来说，式D3表示在式D4中所示的任何位置处的可能取代：这也适用于与任选的环系统(其可由虚线表示)稠合的多环系统。举例来说，在式D5中，X为用于环A和环B的任选的取代基。然而，如果多环系统中的两个环各自具有从每个环的中心伸出的不同取代基，那么除非另外说明，否则每个取代基仅表示在其所附连的环上的取代。举例来说，在式D6中，Y仅为环A的任选的取代基，并且X仅为环B的任选的取代基。如本文中所用，术语“烷氧基”或“烷硫基”是指经由氧(“烷氧基”，即-O-烷基)或硫(“烷硫基”，即-S-烷基)原子附连至分子或另一链或环的如前所定义的烷基。术语Cn-m“烷氧基烷基”、Cn-m“烷氧基烯基”、Cn-m“烷氧基脂肪族”及Cn-m“烷氧基烷氧基”意指视情况可经一个或多个烷氧基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基，其中烷基与烷氧基、烯基与烷氧基、脂肪族与烷氧基或者烷氧基与烷氧基的合并的总碳数目视情况可在值n与值m之间。举例来说，C4-6烷氧基烷基具有分配于烷基与烷氧基部分之间的总共4-6个碳；例如，它可为-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CH2CH2OCH3。当前面段落中所描述的半族任选地经取代时，它们可在两个部分的任一者或两者中在氧或硫的任一侧经取代。举例来说，任选地经取代的C4烷氧基烷基可为例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2(OH)OCH2CH2CH3；C5烷氧基烯基可以为例如-CH＝CHOCH2CH2CH3或-CH＝CHCH2OCH2CH3。术语芳氧基、芳硫基、苄氧基或苄硫基是指经由氧(“芳氧基”、苄氧基，例如-O-Ph、-OCH2Ph)或硫(“芳硫基”，例如-S-Ph、-S-CH2Ph)原子附连至分子或另一链或环的芳基或苄基。进一步地，术语“芳氧基烷基”、“苄氧基烷基”、“芳氧基烯基”及“芳氧基脂肪族”意指视情况可经一个或多个芳氧基或苄氧基取代的烷基、烯基或脂肪族。在这种情况下，每个芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族的原子数目将被单独指出。因此，5-6元芳氧基(C1-4烷基)为经由氧原子附连至C1-4烷基链进而经由C1-4烷基链的末端碳附连至分子的其余部分的5-6元芳基环。如本文所用，术语“卤素”或“卤基”意指F、Cl、Br或I。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂肪族”及“卤代烷氧基”意指视情况可经一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3卤代烷基可为-CFHCH2CHF2而C1-2卤代烷氧基可为-OC(Br)HCHF2。该术语包括全氟化烷基，如-CF3及-CF2CF3。如本文中所用，术语“氰基”是指-CN或-C≡N。术语“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族”及“氰基烷氧基”意指视情况可经一个或多个氰基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3氰基烷基可为-C(CN)2CH2CH3而C1-2氰基烯基可为＝CHC(CN)H2。如本文中所用，“氨基”是指-NH2。术语“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族”及“氨基烷氧基”意指视情况可经一个或多个氨基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3氨基烷基可为-CH(NH2)CH2CH2NH2而C1-2氨基烷氧基可为-OCH2CH2NH2。术语“羟基”或“羟”是指-OH。术语“羟基烷基”、“羟基烯基”、“羟基脂肪族”及“羟基烷氧基”意指视情况可经一个或多个-OH基团取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3羟基烷基可为-CH2(CH2OH)CH3而C4羟基烷氧基可为-OCH2C(CH3)(OH)CH3。如本文中所用，“羰基”当单独或与另一基团结合使用时是指-C(O)-或-C(O)H。举例来说，如本文中所用，“烷氧基羰基”是指诸如-C(O)O(烷基)的基团。如本文中所用，“氧代基团”是指＝O，其中氧代基团通常但并非总是附连至碳原子(例如，它也可以附连至硫原子)。脂肪族链可任选地被羰基中断或者可任选地被氧代基团取代，并且这两种表述都指示相同含义：例如-CH2-C(O)-CH3。如本文中所用，在树脂化学的背景中(例如使用固体树脂或可溶性树脂或珠粒)，术语“连接体”是指使化合物附连至固体载体或可溶性载体的双官能化学半族。在所有其他情况下，如本文中所用的“连接体”是指二价基团，其中两个自由价在不同原子(例如碳或杂原子)上或在同一原子上，但可经两个不同取代基取代。举例来说，亚甲基可为C1烷基连接体(-CH2-)，其可经两个不同基团取代，每一个自由价一个基团(例如在Ph-CH2-Ph中，其中亚甲基用作介于两个苯基环之间的连接体)。亚乙基可为C2烷基连接体(-CH2CH2-)，其中两个自由价在不同原子上。举例来说，酰氨基在被置于链(例如-CONH-)的内部位置时可用作连接体。连接体可为用某些官能团中断脂肪族链或者用所述官能团置换所述链上的亚甲基单元的结果。例如，连接体可为C1-6脂肪族链，其中至多两个亚甲基单元经-C(O)-或-NH-取代(如在-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或-CH2-NH-C(O)-CH2-中)。定义相同-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-和-CH2-NH-C(O)-CH2-基团的一种替代方式是任选地被至多两个-C(O)-或-NH-半族中断的C3烷基链。环状基团也可形成连接体：例如1,6-环己二基可以为介于两个R基团之间的连接体，如在中。连接体可另外在任何部分或位置上任选地经取代。R-CH＝或R2C＝型二价基团也是可能的，其中这两个自由价在同一原子上并且附连至相同的取代基。在这种情况下，它们将由它们的IUPAC所接受的名称来指代。例如，次烷基(例如次甲基(＝CH2)或次乙基(＝CH-CH3))将不涵盖在本公开中的连接体的定义中。如本文中所用的术语“保护基团”是指用于临时阻断多官能化合物中一个或多个所需反应性位点的试剂。在某些实施方案中，保护基团具有以下特征中的一个或多个，或优选所有特征：a)以良好产率选择性反应从而产生对在一个或多个其他反应性位点处发生的反应稳定的经保护基质；及b)以良好产率由不攻击再生官能团的试剂选择性去除。示例性保护基团详述于Greene,T.W.等人，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999中，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。如本文中所用的术语“氮保护基”是指用来临时阻断多官能化合物中的一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基团还具有上文所列举的特征，并且某些示例性氮保护基详述于Greene,T.W.,Wuts,P.G的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999的第7章中，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。如本文中所用，术语“可置换半族”或“离去基团”是指与如本文所定义的脂肪族或芳族基团相关并且经受由亲核试剂进行的亲核攻击置换的基团。如本文中所用，“酰胺偶合剂”或“酰胺偶合试剂”意指与羧基半族的羟基半族反应，由此使其易受亲核攻击的化合物。示例性酰胺偶合剂包括DIC(二异丙基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐)、pyBOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)等。本发明的其中一个方面涉及根据式IA或IB的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环绕的字母B的符号表示环B，并且环B为苯基或含有1或2个氮环原子的6元杂芳基环；n为选自0至3的整数；每个JB均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8脂环族基；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族基均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个RB均独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8脂环族；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族环均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个R3均独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；X选自N或C；每个Y均独立地选自C、N、O或S；m为选自0至3的整数；每个JD均为碳或氮环原子上的取代基，并且独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8脂环族环、6至10元芳基环、4至8元杂环或5至10元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6至10元芳基环、每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个RD均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至6元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rd均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rf均独立地选自C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；可选地，连接至JD的同一氮原子的两个RD实例连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；或者可选地，连接至JD的碳、氧或硫原子的一个RD实例和连接至同一JD的氮原子的一个Rd实例，连同所述同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个R5均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基团；其中每个所述苯基均任选且独立地经至多3个卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)的实例取代；并且其中每个所述C7-12芳烷基和每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；每个R6均独立地选自氢、C1-4烷基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中每个所述C1-4烷基、每个所述苯基、每个所述C7-12芳烷基和每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；可选地，连接至R5的同一氮原子的两个R6实例连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或者可选地，连接至R5的氮原子的一个R6实例和连接至同一R5的碳或硫原子的一个R6实例，连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或者，可选地，附连至两个邻近环D原子的两个JD基团连同所述两个邻近环D原子一起形成5至7元杂环，得到稠环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；并且其中所述5至7元杂环任选且独立地经至多3个卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)或氧代基团的实例取代；RC选自卤基、-CN、C1-6烷基或环C；环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元脂环族环，或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环，或所述单环4至10元杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；并且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环，或单环4至10元杂环任选且独立地经至多3个JC的实例取代；每个JC均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或4至8元杂环；其中所述4至8元杂环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4至8元杂环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；或者可选地，附连至两个邻近环C原子的两个JC基团连同所述两个邻近环C原子一起形成5至7元杂环，得到稠环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；每个RH均独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8脂环族环或4至8元杂环；其中每个所述4至8元杂环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；可选地，连接至JC的同一氮原子的两个RH实例连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；或者每个R7均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2，或氧代基团；其中每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；每个R8均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基，或C3-8环烷基环；其中每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；可选地，连接至R7的同一氮原子的两个R8实例连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；并且RA选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；条件是所述化合物不为下面所示的化合物中的一种：在式IA或IB化合物，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为苯基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为选自1至3的整数，其中每个JB均独立地选自卤素、C1-6脂肪族或-ORB。在进一步的实施方案中，每个JB均独立地选自卤素原子。在另一些进一步的实施方案中，每个JB均独立地选自氟或氯。在又一些进一步的实施方案中，每个JB均为氟。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为选自1至3的整数，并且每个JB为C1-6脂肪族。在进一步的实施方案中，每个JB为甲基或乙基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为1。在进一步的实施方案中，JB选自卤素原子。在另一些进一步的实施方案中，JB为氟或氯。在又一些进一步的实施方案中，JB为氟。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为选自1至3的整数，并且每个JB独立地选自卤素、C1-6脂肪族或-ORB。在进一步的实施方案中，至少一个JB在环B与三唑基环之间的亚甲基连接体附连的邻位。在另一些进一步的实施方案中，每个JB独立地选自卤素原子。在又一些进一步的实施方案中，每个JB独立地选自氟或氯。在再一些进一步的实施方案中，每个JB为氟。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为1，并且每个JB均独立地选自卤素、C1-6脂肪族或-ORB，其中至少一个JB基团在环B与三唑基环之间的亚甲基连接体附连的邻位并且为氟。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为6元杂芳基环。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为吡啶基或嘧啶基环。在式IA，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，式AI的环D中的X为环碳原子并且它任选地经取代。在进一步的实施方案中，环B为苯基环或6元杂芳基环。在另一些进一步的实施方案中，环B为苯基。可选地，在一些实施方案中，环B为吡啶基或嘧啶基环。在式IA，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，式AI的环D中的X为环氮原子。在式IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环D中的4个Y实例中的一个选自N、O或S，并且环D中的其他3个Y实例为碳原子，其中所述碳原子任选地经取代。在式IB化合物，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环D为噻唑基或噁唑基环如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基或噁唑-4-基环。在式IB化合物的进一步实施方案中，RC为环C，并且环C为吡啶基、嘧啶基、噁唑基或噻唑基环。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m为0。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m为选自1、2或3的整数，并且每个JD均独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任选地经取代的C3-8脂环族环。在进一步的实施方案中，每个JD均独立地选自卤素原子。在另一些进一步的实施方案中，每个JD均独立地选自氯或氟。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m为选自1、2或3的整数，并且每个JD均独立地选自C1-6脂肪族或C3-8脂环族环。在进一步的实施方案中，每个JD均独立地为甲基、乙基、丙基、环丁基、环丙基或异丙基。在另一些进一步的实施方案中，每个JD均独立地为甲基、乙基或环丙基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m为选自1、2或3的整数并且每个JD均独立地选自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在进一步的实施方案中，每个Rd均独立地选自C1-4烷基或氢并且每个RD均独立地选自氢或C1-4烷基。在另一些进一步的实施方案中，每个Rd均独立地选自氢或甲基，并且每个RD均独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在又一些进一步的实施方案中，每个Rd和每个RD均独立地选自氢或甲基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m为选自1、2或3的整数，并且每个JD均独立地选自甲基、氟、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中每个Rd和每个RD均独立地选自氢或甲基。在进一步的实施方案中，RC为-CN或卤基。可选地，RC为C1-6烷基。在其他替代实施方案中，RC为环C。在该替代实施方案的一些中，RC为环C，其中环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、单环3至10元脂环族环或单环4至10元杂环；苯基环、单环5或6元杂芳基环、单环3至10元脂环族环或单环4至10元杂环中的每一个均任选且独立地经至多6个JC的实例取代。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为-CN或卤基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为C1-6烷基。在进一步的实施方案中，RC选自甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C。在进一步的实施方案中，环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、单环3至10元脂环族环或单环4至10元杂环；苯基环、单环5或6元杂芳基环、单环3至10元脂环族环或单环4至10元杂环中的每一个均任选且独立地经至多6个JC的实例取代。在另一些进一步的实施方案中，环C为苯基、单环5或6元杂芳基环、单环3至6元脂环族环或单环4至6元杂环；它们的每一个均任选且独立地经至多3个JC的实例取代。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为任选地经至多2个JC的实例取代的单环3至6元脂环族环。在进一步的实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为经1至3个JC的实例取代的4元脂环族环、经1至4个JC的实例取代的5元脂环族环，或经1至5个JC的实例取代的6元脂环族环，并且其中每个JC均独立地选自卤素或C1-6脂肪族。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为任选且独立地经至多5个JC的实例取代的苯基。在进一步的实施方案中，RC为环C并且环C为未经取代的苯基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C并且环C为经取代的苯基。在进一步的实施方案中，环C经1至3个JC的实例取代，并且其中每个JC均独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在另一些进一步的实施方案中，每个JC均独立地选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-CN或-NH2。在又一些进一步的实施方案中，环C为经1至2个JC的实例取代的苯基。在再一些进一步的实施方案中，每个JC均独立地选自氟、甲基、-CN或-OCH3。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为任选地经至多5个JC的实例取代的5至6元杂芳基环。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为未经取代的5至6元杂芳基环。在进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在另一些进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在又一些进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在再一些进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为经至多5个JC的实例取代的5至6元杂芳基环。在进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在另一些进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在又一些进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在再一些进一步的实施方案中，作为环C的5至6元杂芳基环选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；并且独立地经至多2个JC的实例取代。在一些实施方案中，每个JC均独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为经1至3个JC的实例取代的噻吩基或吡啶基，并且每个JC均独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在进一步的实施方案中，每个JC均独立地选自C1-6脂肪族。在另一些进一步的实施方案中，每个JC均独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在又一些进一步的实施方案中，每个JC均独立地选自卤素原子、甲基、-NH2或-OCH3。在式IA或IB，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，RC为环C，其中环C为双环7至10元杂芳基环。在进一步的实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在另一些进一步的实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。在一些实施方案中，本发明涉及具有式IA的化合物，或其药学上可接受的盐。在式IA化合物，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，所述化合物具有式IIA，在式IA化合物，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，所述化合物具有式III或式IV：在进一步的实施方案中，所述化合物具有式VA、VC、VD和VF中的一种：在一些实施方案中，本发明涉及具有式IB的化合物，或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，所述化合物具有式IIB：在式IIB化合物的一些实施方案中，RC为卤基、-CN或-C1-6烷基。在式IIB化合物的一些实施方案中，RC为-CN并且所述化合物由式VI表示：在式IIB化合物的一些实施方案中，RC为环C并且所述化合物由式VII表示：其中环绕的字母C的符号表示环C。在进一步的实施方案中，环C选自苯基环、单环5或6元杂芳基环、单环3至10元脂环族环，或单环4、5或6元杂环；其中所述苯基环、单环5或6元杂芳基环、单环3至8元脂环族环，或单环4、5或6元杂环中的每一个均任选且独立地经至多3个JC的实例取代。在另一些进一步的实施方案中，环C选自苯基环、环丙基环、环丁基环、氮杂环丁基环、噻唑基环或噁唑基环。在又一些进一步的实施方案中，环C为噻唑基环或噁唑基环，例如，噻唑-2-基环、噻唑-4-基环、噁唑-2-基环和噁唑-4-基环。在再一些进一步的实施方案中，环C为噻唑-2-基环或噻唑-4-基环。在一些实施方案中，式IA和式IB化合物选自本文表1a和1b中所列出的那些。表1b表1b制备所述化合物的方法式IA或式IB化合物可根据下面描绘和描述的方案和实施例制备。除非另外说明，否则起始原料和各种中间体均可从商业来源获得、可由可商购获得的化合物制备或可使用熟知的合成方法制备。本发明的另一方面是制备如本文所公开的式IA或式IB化合物的工艺。下面描述了本发明化合物的一般合成程序。合成方案作为实例提供，并不以任何方式限制本发明的范围。一般程序A步骤1：三唑形成：将在密封小瓶中的酰肼A(1.0当量)和脒B(1.0当量)在EtOH中的混合物(0.05M至0.3M，取决于溶解度)加热至例如约100-110℃(浴温度)，并通过LC/MS分析加以监测。一旦反应完全(反应时间通常24h)，就浓缩反应混合物，使其与甲苯共沸并在真空中干燥从而得到三唑C，为盐酸盐。它未经任何进一步纯化即用于烷化步骤。步骤2：烷化：将三唑C溶解在DMF中，并用氢化钠(例如，约60％w/w在矿物油中，约2.0当量)和合适的苄基溴(例如，约1.5当量)加以处理。在室温下搅拌反应物并通过LC/MS分析监测反应。一旦反应完全(反应时间通常30min)，就用乙酸乙酯稀释反应溶液并用水(例如，4次)和盐水洗涤。用例如MgSO4或Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。粗材料使用SiO2色谱法和合适的溶剂梯度(乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)纯化从而得到产物D和E。在所有情况下，两种区域异构体可容易分离。结构指定基于1HNMR分析，并通过在生物测定中所观察到的活性来加以证实。一般程序B脒形成：在室温下用甲醇钠(例如，约0.5M在甲醇中，约0.5当量)处理腈F，并通过LC/MS分析加以监测。一旦起始腈耗尽(反应时间通常为2-7h)，就加入氯化铵(例如，约1.1当量)，并将反应混合物搅拌约16-24h。浓缩反应混合物并在真空中干燥。在一些情况下，通过过滤收集粗脒。粗脒然后未经任何进一步纯化即用作上述一般程序A中的起始化合物中的一种从而产生化合物D和E。一般程序C用大量过量的氮杂环丁烷(例如，～30当量)处理2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)在DMA中的溶液。将所得溶液温度升至约100℃并在此温度下搅拌约18h。将反应溶液冷却至室温，倾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用例如MgSO4或Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱法和合适的梯度(MeOH-CH3CN(1:7)/CH2Cl2)纯化从而得到呈固体状的2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-23)。一般程序D用氢化钠(例如，约60％w/w在矿物油中，约1.2当量)处理吡唑(1.1当量)在DMF中的溶液，并将该溶液在室温下搅拌约10min。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16，例如，1.0当量)。将所得混合物温度升至约50℃并在此温度下搅拌约1h。将反应溶液冷却至室温，倾入水中，并过滤从而得到呈固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(1H-吡唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-10)。一般程序E向2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16，例如，约0.95g，2.9mmol)在Ν,Ν-二甲基甲酰胺(例如，9.5mL)中的溶液中加入氰化钾(例如，约0.928g，14.3mmol)。在将溶液于约100℃下加热约22h后，用乙酸乙酯(例如，约125mL)和水(例如，约100mL)稀释溶液。分离各层，并用乙酸乙酯(例如，约2x50mL)萃取水层。合并有机物，用水(例如，约50mL)和盐水(例如，约50mL)洗涤，用例如硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，并在真空中除去溶剂从而得到粗产物，I-33。通过硅胶色谱法(0-15％的在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈固体状的1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈I-33(I-33)。向1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈(I-33，例如，约100mg，0.358mmol)和碳酸钾(例如，约198mg,1.43mmol)在甲醇(例如，约3.6mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(例如，约75mg，1.1mmol)。将溶液加热至约70℃并保持约1.25h，在此时用乙酸乙酯(例如，约20mL)稀释溶液并通过棉塞滤去固体。在真空中除去溶剂，并用水(例如，约50mL)及二氯甲烷与2-丙醇的混合物，例如，二氯甲烷与2-丙醇的5:1混合物(例如，约50mL)稀释粗残余物。分离各层，用水(例如，约50mL)洗涤有机层并用例如硫酸钠或硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。向由此产生的粗1-(2-氟苄基)-N'-羟基-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲脒中加入原甲酸三甲酯(例如，约4.5mL，41mmol)和催化量的对甲苯磺酸一水合物(例如，约3.4mg,0.018mmol)。将溶液加热至约100℃并保持约1.5h，在真空中除去过量的原甲酸酯从而得到粗产物，I-34。通过硅胶色谱法(例如，20-80％的在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈固体状的3-(1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,4-噁二唑，I-34。一般程序F在式IA或IB化合物中，环D上的任何溴基取代基(即，当JD为Br时)可用如下面所示的程序转化为氨基取代基从而获得具有作为JD的-NH2的相应化合物。类似地，在式IA或IB化合物中环C上的任何溴基取代基(即，当JC为Br时)均可用如下面所示的程序转化为氨基取代基从而获得具有作为JC的-NH2的相应化合物。在下面所示的反应方案中，化合物I-19用作证明在式IA或IB化合物中作为JD的溴基环取代基，例如，Br被转化为作为JD的氨基环取代基，例如，-NH2的实例。向密封管中的2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-19)和氧化亚铜(I)(例如，约0.2当量)在乙二醇-二噁烷(例如，约4:1)中的悬浮液中加入氢氧化铵溶液(例如，～29％水溶液，～30当量)。将所得混合物温度升至约100℃并在此温度下搅拌约24h。将反应溶液冷却至室温，倾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用例如Na2SO4或MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱法和合适的梯度(EtOAc/己烷)纯化从而得到呈固体状的6-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(I-14)。药学上可接受的盐如本文中所用的短语“药学上可接受的盐”是指式IA或式IB化合物的药学上可接受的有机或无机盐。对于在医学中使用而言，式IA或式IB化合物的盐将为药学上可接受的盐。然而，其他盐可用于制备式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可涉及引入另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他平衡离子。平衡离子可为使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机半族。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有一个以上的带电原子。多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多个平衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个平衡离子。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机及有机酸和碱的盐。在一些实施方案中，该盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。在其他实施方案中，该盐可在单独的合成步骤中从化合物的游离形式制备。当式IA或式IB化合物为酸性或含有足够酸性的生物电子等排体时，合适的“药学上可接受的盐”是指从包括无机碱和有机碱的药学上可接受的无毒碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。具体实施方案包括铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下碱的盐：伯胺、仲胺及叔胺、包括天然产生的经取代胺在内的经取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如精胺酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N1-二苄基乙二胺(N,N.sup.1-dibenzylethylenediamine)、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、海巴明、异丙胺、赖胺酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当式IA或式IB化合物为碱性或含有足够碱性的生物电子等排体时，盐可由包括无机酸和有机酸的药学上可接受的无毒酸制备。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(palmoate)(即，1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。上述药学上可接受的盐和其他典型药学上可接受的盐的制备更全面地描述于Berg等人，"PharmaceuticalSalts,"J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中，该文献以引用的方式整体并入本文。药物组合物及施用方法可将本文所公开的化合物及其药学上可接受的盐配制为药物组合物或“制剂”。通过将式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型制剂。合适的载体、稀释剂及赋形剂为本领域技术人员熟知并且包括诸如以下的物质：碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将视配制式IA或式IB化合物的方式及目的而定。溶剂一般是基于本领域技术人员认为施用给哺乳动物安全(GRAS-一般认为安全的)的溶剂来选择。一般而言，安全溶剂是无毒水性溶剂，如水及可溶于水或可与水混溶的其他无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等以及它们的混合物。制剂还可包括其他类型的赋形剂，如一种或多种缓冲剂、稳定剂、防粘剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶包衣或缓慢释放包衣)、防腐剂、抗氧化剂、蔽光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其他已知添加剂以提供药物(即，式IA或式IB化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品(即，药剂)。可使用常规溶解及混合程序制备制剂。举例来说，将散装原料药(即式IA或式IB化合物、其药学上可接受的盐，其中式IA或式IB化合物，或其药学上可接受的盐可以为稳定化形式，如与环糊精衍生物或其他已知络合剂的络合物)在一种或多种上述赋形剂的存在下溶解于合适的溶剂中。任选地将具有所需纯度的化合物与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合成冻干制剂、磨碎粉末或水溶液形式。配制可通过在环境温度下在合适的pH下并且以所需纯度与生理学上可接受的载体混合来进行。制剂的pH主要视化合物的具体用途及浓度而定，但可在约3至约8的范围内。当本文所描述的药剂是通过溶剂法形成的固体非晶形分散液时，可在形成混合物时将添加剂直接添加至喷雾干燥溶液中，例如将添加剂溶解或悬浮于该溶液中成浆料，随后可对该浆料进行喷雾干燥。可选地，可在喷雾干燥过程之后添加添加剂以帮助形成最终配制产品。通常将式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐配制成药物剂型以使药物的剂量易于控制并且使患者能够依从指定方案。可针对各种施用途径和类型来制备式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。同一化合物可存在多种剂型，因为不同的医学病状可能需要不同的施用途径。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将视所治疗的受试者和具体施用模式而变。举例来说，供人经口施用的定时释放制剂可含有与适当且方便的量的载体物质混配的约1至1000mg活性物质，所述载体物质的量可在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可制备药物组合物以便容易提供可测量的施用量。举例来说，用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，使得可以约30mL/hr的速率输注合适的体积。作为一般建议，每剂所施用抑制剂的初始药物有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，即，约0.1至20毫克/千克患者体重/天，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15毫克/千克/天。如本文所用的术语“治疗有效量”意指引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量，其是由研究员、兽医、医学博士或其他临床医师来探寻。待施用化合物的治疗或药物有效量将由此类考虑因素决定，并且是改善、治愈或治疗疾病或病症或其一种或多种症状所必需的最低量。将以某一方式，即，施用的量、浓度、时程、过程、媒介物及途径符合良好医疗实践的方式来配制、给予及施用式IA或式IB的药物组合物。在此背景下考虑的因素包括受治疗的具体病症、受治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的起因、药剂的递送部位、施用方法、施用时程以及从业医生已知的其他因素，如个体患者的年龄、体重和反应。术语“预防有效量”是指在获得疾病或病症之前或在其症状显现之前预防或实质上减少获得疾病或病症的机会或减轻疾病或病症的严重程度，或者减轻其一种或多种症状的严重程度方面有效的量。粗略而言，预防措施是在一级预防(为了预防疾病的形成)与二级预防(疾病已形成并且保护患者以防止此过程变得更糟)之间分配。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用剂量和浓度下对接受者无毒性，并且包括：诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸的缓冲剂；包括抗坏血酸和甲硫氨酸的抗氧化剂；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苄醇；诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的对羟基苯甲酸烷基酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；及间甲酚)；诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白的蛋白质；诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水性聚合物；诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸的氨基酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；诸如EDTA的螯合剂；诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇的糖类；诸如钠的成盐平衡离子；金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)；和/或诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)的非离子表面活性剂。也可将活性药物成分包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，分别例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；包埋在胶状药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子及纳米胶囊)中或包埋在巨乳液中。此类技术公开于Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，UniversityoftheSciencesinPhiladelphia，编，2005(下文的“Remington's”)中。“控制药物递送系统”向身体以适于药物及所治疗病状的精确控制方式供给药物。主要目的是为了在作用部位达到治疗性药物浓度持续所需的持续时间。术语“控制释放”常用于指调节药物从剂型的释放的多种方法。该术语包括标示为“延长释放”、“延迟释放”、“调节释放”或“持续释放”的制剂。一般而言，可通过使用多种多样的聚合物载体及包括可侵蚀的与不可侵蚀的基质、渗透控制装置、各种贮库装置、肠溶包衣和多颗粒物控制装置的控制释放系统提供本文所述的药剂的控制释放。“持续释放制剂”是控制释放的最常见的应用。持续释放制剂的合适实例包括含有所述化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形物品，例如薄膜或微胶囊的形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸-2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸与L-谷氨酸-γ-乙基酯酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物，以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。也可制备“立即释放制剂”。这些制剂的目标是为了使药物尽可能快地进入血流并且达到作用部位。例如，为了快速溶解，大多数片剂被设计成经受快速崩解而成为细粒并随后解聚为微细颗粒。这提供较大的暴露于溶解介质的表面积，从而导致溶解速率较快。本文所述的药剂可掺入到可侵蚀的或不可侵蚀的聚合物基质控制释放装置中。可侵蚀的基质意指水可侵蚀的或水可溶胀的或水可溶的基质，意思是在纯水中可侵蚀的或可溶胀的或可溶解的，或者需要存在酸或碱以使聚合物基质充分电离从而引起侵蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可侵蚀的聚合物基质吸收水并且形成包埋本文所述药剂的遇水溶胀的胶凝或基质。遇水溶胀的基质在使用环境中逐渐侵蚀、溶胀、崩解或溶解，从而控制本文所述的化合物向使用环境的释放。这种遇水溶胀基质的一种成分为水可溶胀、水可侵蚀的或水溶性聚合物，其通常被描述为渗透聚合物、水凝胶或水可溶胀的聚合物。此类聚合物可为线性、支化或交联的聚合物。该聚合物可为均聚物或共聚物。在某些实施方案中，它们可为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸乙酯(urethane)、酯和氧化物单体的合成聚合物。在其他实施方案中，它们可为天然存在的聚合物的衍生物，如多糖(例如壳多糖、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、盖提胶(gumghatti)、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麦芽糊精)、亲水性胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、藻酸盐(例如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾或藻酸钙、丙二醇藻酸盐)、明胶、胶原及纤维素制品。纤维素制品是已通过使糖重复单元上的羟基的至少一部分与化合物反应从而形成酯连接或醚连接的取代基来进行修饰的纤维素聚合物。举例来说，纤维素乙基纤维素具有附连至糖重复单元的醚连接的乙基取代基，而纤维素乙酸纤维素具有酯连接的乙酸酯取代基。在某些实施方案中，供可侵蚀性基质用的纤维素制品包含水溶性和水可侵蚀的纤维素制品，可包括例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)以及乙基羟基乙基纤维素(EHEC)。在某些实施方案中，纤维素制品包含各种等级的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿，例如DowMethocelTM系列E5、E15LV、E50LV及K100LY)及高粘度(MW大于50,000道尔顿，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及K100M以及MethocelTMK系列)HPMC。其他可商购获得的HPMC类型包括ShinEtsuMetolose90SH系列。其他可用作可侵蚀性基质材料的材料包括但不限于支链淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(RohmAmerica,Inc.,Piscataway,NewJersey)以及其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物及共聚物。可选地，本发明药剂可通过不可侵蚀的基质装置施用或者可掺入到不可侵蚀的基质装置中。在此类装置中，本文所述的药剂分布在惰性基质中。该药剂是通过经惰性基质扩散来释放。适合于惰性基质的材料的实例包括不溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、亲水性聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮(也称为交联聚维酮))以及脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯)。此类装置进一步描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版(2000)中。如上所指出的，本文所述的药剂也可掺入到渗透控制装置中。此类装置一般包括含有一种或多种如本文所述的药剂的芯，以及包围所述芯的水可渗透的、非溶解且非侵蚀的包衣，该包衣控制水从水性使用环境流入芯，以便通过挤出部分或所有的芯至使用环境中来引发药物释放。在某些实施方案中，包衣为聚合物的水可渗透的包衣，并且具有至少一个递送口(deliveryport)。渗透装置的芯任选地包括起到经由此种半透膜从周围环境吸收水的作用的渗透剂。包含在这种装置的芯中的渗透剂可为水可溶胀的亲水性聚合物或者它可为酶原，也称为酶剂(osmagent)。在装置内产生的压力会迫使一种(多种)药剂经由孔(其尺寸被设计为使溶质扩散最少，同时防止静水压头增强)离开装置。渗透控制装置的非限制性实例公开于美国专利申请系列第09/495,061号中。存在于芯中的水可溶胀的亲水性聚合物的量可在约5wt％至约80wt％的范围内(包括例如10wt％至50wt％)。芯材料的非限制性实例包括亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、诸如藻酸钙的多糖、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物，以及含有疏水性单体(如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶以及羟基乙酸淀粉钠。其他材料包括水凝胶，其包含可通过加成或通过缩聚反应形成的聚合物的互相渗透的网状物，其组分可包含亲水性和疏水性单体，如刚提及的那些。水可溶胀的亲水性聚合物包括但不局限于PEO、PEG、PVP、交联羧甲纤维素钠、HPMC、羟基乙酸淀粉钠、聚丙烯酸以及它们的交联形式或混合物。芯还可包括酶原(或酶剂)。存在于芯中的酶原的量可在约2wt％至约70wt％的范围(包括例如10wt％至50wt％)内。典型类别的合适酶原为水溶性有机酸、盐和糖，其能够吸收水从而影响跨越周围包衣屏障的渗透压梯度。典型的有用酶原包括但不局限于硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物。在某些实施方案中，酶原为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、氯化钠，包括它们的组合。药物递送速率由诸如以下的因素控制：渗透性及包衣厚度、含药物层的渗透压、水凝胶层的亲水性程度以及装置表面积。本领域技术人员应了解增加包衣的厚度将降低释放速率，而以下任一者将增大释放速率：增加包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水性；增加含药物层的渗透压；或增加装置表面积。在某些实施方案中，期望本文所述药剂的颗粒在此种渗透装置的操作期间被夹带至挤出流体中。为了使该颗粒能被充分地夹带，在该颗粒具有在片芯中沉降的机会前使药剂剂型分散在流体中。实现这个过程的一种方式是通过添加用于将经压制的芯破碎成其颗粒状组分的崩解剂来进行。标准崩解剂的非限制性实例包括诸如以下的材料：羟基乙酸淀粉钠(例如，ExplotabTMCLV)、微晶纤维素(例如，AvicelTM)，微晶硅化纤维素(例如，ProSoIvTM)和交联羧甲纤维素钠(例如，Ac-Di-SolTM)和本领域技术人员已知的其他崩解剂。取决于具体制剂，一些崩解剂比其他崩解剂发挥更好的作用。数种崩解剂在与水溶胀时趋向于形成凝胶，由此阻碍药物从装置的递送。非胶凝非溶胀性崩解剂因水进入芯而提供了芯内药物颗粒的更快速分散。在某些实施方案中，非胶凝非溶胀性崩解剂为树脂，例如离子交换树脂。在一个实施方案中，所述树脂为AmberliteTMIRP88(可从Rohm和Haas,Philadelphia,PA获得)。当使用时，崩解剂以芯药剂的约1-25％的量存在。渗透装置的另一个实例为渗透胶囊。胶囊壳或胶囊壳的部分可以为半透性的。胶囊中可以填充由本文所述的药剂、吸收水以提供渗透压的赋形剂，和/或水可溶胀的聚合物或任选的增溶赋形剂组成的粉末或液体。还可以制备胶囊芯，使得它具有与上述双层、三层或同心几何结构类似的双层或多层药剂。可用于本发明的另一类渗透装置包括经包衣的可溶胀片剂，例如EP378404中所述。经包衣的可溶胀片剂包含含有本文所述的药剂和溶胀材料，优选亲水性聚合物的片芯，片芯上包裹有膜，该膜含有洞或孔，在水性使用环境中，亲水性聚合物可通过所述洞或孔挤出并携带出药剂。可选地，所述膜可以含有聚合物或低分子量水溶性成孔剂(porosigen)。成孔剂溶于水性使用环境中，从而提供孔，亲水性聚合物和药剂可通过所述孔挤出。成孔剂的实例为水溶性聚合物，如HPMC、PEG和低分子量化合物如甘油，蔗糖，葡萄糖和氯化钠。此外，可以通过使用激光或其他机械方式在包衣中钻孔而在包衣中形成孔。在这类渗透装置中，膜材料可包含任何成膜聚合物，包括透水或不透水的聚合物，只要沉积在片芯上的膜为多孔膜或者含有水溶性成孔剂或具有供水进入和药物释放用的肉眼可见的洞即可。这类持续释放装置的实施方案也可以为多层的，如例如在EP378404中所述。当本文所述的药剂为液体或油，如脂质媒介物制剂，例如如WO05/011634中所述的脂质媒介物制剂时，渗透控制释放装置可包含由复合壁形成并且包含液体制剂的软胶囊或明胶胶囊，其中所述壁包含在胶囊外表面上形成的屏障层、在屏障层上形成的可膨胀层和在可膨胀层上形成的半透层。递送口使液体制剂与水性使用环境连通。此类装置描述于例如US6419952，US6342249，US5324280，US4672850，US4627850，US4203440和US3995631中。如上面进一步指出的，本文所述的药剂可以以微粒形式提供，其尺寸范围一般为约10μm至约2mm(包括，例如约100μm至1mm直径)。此类多颗粒物可以例如包装在胶囊，如由水溶性聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的明胶胶囊或胶囊中；以在液体中的混悬液或浆液形式给药；或者它们可以通过压制或本领域中已知的其他方法制成片剂、扁囊剂或丸剂。此类多颗粒物可以通过任何已知的方法如湿制粒法和干制粒法、挤压/滚圆、滚轮压实、熔化-凝结或通过喷涂种芯来制备。例如，在湿制粒法和干制粒法中，可将本文所述的药剂和任选的赋形剂制粒以形成所需尺寸的多颗粒物。可将药剂掺入到微乳液中，微乳液一般为两种不混溶液体如油和水的热动力学稳定的各向同性澄清分散体，其由表面活性剂分子的界面膜稳定化(EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,NewYork:MarcelDekker,1992，第9卷)。对于微乳液的制备，表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)、油相和水相是必需的。合适的表面活性剂包括任何可用于乳液制备中的表面活性剂，例如通常用于制备霜剂的乳化剂。助表面活性剂(或“助乳化剂”)一般选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇的群组。优选的乳化剂/助乳化剂组合一般但非必须地选自由以下组成的群组：单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和乙二醇棕榈基硬脂酸酯；以及辛酸和癸酸三甘油酯及油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包括水而且通常包括缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇(优选较低分子量聚乙二醇(例如PEG300和PEG400))和/或甘油等；而油相一般包含例如脂肪酸酯，改性植物油，硅油，单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物，PEG的单酯及双酯(例如油酰基聚乙二醇甘油酯)等等。可将本文所述的化合物掺入到药学上可接受的纳米颗粒、纳米球体和纳米胶囊制剂中(Delie和Blanco-Prieto,2005,Molecule10:65-80)。纳米胶囊一般可以稳定且可再生的方式包埋化合物。为了避免由于细胞内聚合物过载所致的副作用，可使用能在活体内降解的聚合物(例如可生物降解的氰基丙烯酸聚烷基酯纳米颗粒)设计超细颗粒(尺寸约0.1μm)。此类颗粒描述于现有文献中。经本发明化合物涂覆的可植入装置为本发明的另一个实施方案。也可将所述化合物涂覆在可植入医学装置如珠粒上，或与聚合物或其他分子共同配制以提供“药物储库”，从而允许药物历经一段比施用药物水溶液的情况长的时间释放。合适的涂层及经涂覆可植入装置的一般制备描述于美国专利第6,099,562号、第5,886,026号和第5,304,121号中。涂层通常为生物相容性聚合物材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯以及它们的混合物。涂层可任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适外涂层覆盖从而对组合物赋予控制释放特性。制剂包括适合于本文详述的施用途径的制剂。制剂可方便地以单位剂型呈现并且可由制药领域熟知的任何方法制备。技术和制剂一般可见Remington's中。此类方法包括使活性成分与构成一钟或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来说，制剂通过如下方式制备：使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均匀且精细地缔合，然后如果必要，使产物成形。关于本发明化合物、组合物或制剂的术语“施用”意指将所述化合物引入到需要治疗的动物的系统中。当本发明化合物以与一种或多种其他活性剂组合的形式提供时，“施用”及其变体均应理解为包括所述化合物与其他活性剂的同时和/或顺序引入。本文所述的组合物可全身或局部施用：例如经口施用(例如使用胶囊、粉末、溶液、混悬液、片剂、舌下片剂等)、通过吸入施用(例如用气溶胶、气体、吸入器、雾化器等)、向耳朵施用(例如使用滴耳剂)、局部施用(例如使用霜剂、凝胶剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、经皮贴剂等)、经眼施用(例如用滴眼剂、眼用凝胶剂、眼用软膏剂)、经直肠施用(例如使用灌肠剂或栓剂)、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用(例如使用灌洗器、子宫内装置、阴道栓剂、阴道环或片剂等)、经由植入的贮库(reservoir)等施用，或肠胃外施用，这取决于受治疗疾病的严重程度及类型。如本文中所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本文所述的药物组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，该剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂外，经口组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻溶剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。片剂可不加以包衣或可通过包括微囊化在内的已知技术加以包衣，以掩蔽令人不快的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收并从而提供历经较长时间的持续作用。举例来说，可采用延时材料如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可使用水溶性味道掩蔽材料如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素。适合于经口施用的式IA或式IB化合物的制剂可以作为不连续单位来制备，例如片剂、丸剂、含片(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒剂、乳液、硬胶囊或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂。用于经口使用的化合物的制剂可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物来制备。供经口使用的制剂也可以硬明胶胶囊的形式存在，其中使活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊的形式存在，其中使活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载体或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。活性化合物还可为具有如上所述的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。当需要水性混悬液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂。可用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂配制糖浆和酏剂。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂及抗氧化剂。本文所述的组合物的无菌可注射形式(例如用于肠胃外施用)可为水性或油性混悬液。可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂及助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液的形式。可采用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。对于这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。与天然药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油(尤其呈聚氧乙基化形式)一样，脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射制剂中。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如常用于配制包括乳液和混悬液在内的药学上可接受的剂型的羧甲基纤维素或类似分散剂。其他常用的表面活性剂如Tweens，Spans及其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用率增强剂也可用于可注射制剂的目的。可通过使式IA或式IB化合物悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油，或诸如液体石蜡的矿物油中来配制油性混悬液。油性混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如上文所述的甜味剂的甜味剂及调味剂，以提供可口的经口制剂。可通过添加诸如丁基化羟基茴香醚或α-生育酚的抗氧化剂来保存这些组合物。式IA或式IB化合物的水性混悬液含有与适合于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂如天然产生的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一或多种甜味剂如蔗糖或糖精。可对可注射制剂进行灭菌，例如，通过经细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行，可在使用前将所述无菌固体组合物溶解于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。为了延长本文所述的化合物的效应，常常需要减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。所述化合物的吸收率然后则取决于它的溶解率，溶解率又可能取决于晶体大小和结晶形式。可选地，通过将所述化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成所述化合物的微胶囊化基质来制造可注射储库形式。根据化合物与聚合物的比率及所采用的具体聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将所述化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。可通过局部弹丸注射将可注射溶液或微乳液引入到患者血流内。可选地，以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳液可能是有利的。为了维持此种恒定浓度，可利用连续静脉内递送装置。此种装置的实例为DeltecCADD-PLUSTM型5400静脉泵。用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本文所述的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述合适的无刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。适合于阴道施用的其他制剂可以子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式呈递。本文所述的药物组合物还可局部施用，尤其当治疗目标包括局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、耳、皮肤或下肠道的疾病)时更是如此。对于这些区域或器官的每一个而言，容易制备合适的局部制剂。用于局部或经皮施用的本文所述化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被考虑在本发明的范围内。另外，本发明考虑了经皮贴剂的使用，该经皮贴剂具有向身体控制递送化合物的这一额外优点。此类剂型也可以通过在适合的介质中溶解或分配化合物来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。低位肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。还可使用局部施用的经皮贴剂。对于局部施用而言，可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。对于眼科应用而言，可在使用或不使用诸如氯化苯甲烷铵的防腐剂的情况下，将药物组合物在等渗的、pH经调节的无菌生理盐水中配制成微粉化混悬液，或者，优选地，在等渗的、pH经调节的无菌生理盐水中配制成溶液。可选地，对于眼科应用而言，可将药物组合物配制成诸如凡士林的软膏。为治疗眼部或其他外部组织，例如嘴部和皮肤，可将制剂作为含有例如0.075至20％w/w量的一种(多种)活性成分的局部软膏剂或霜剂施用。当配制成软膏剂时，活性成分可与油基石蜡基料或水混溶性软膏剂基料一起使用。可选地，可将活性成分与水包油霜剂基料一起配制成霜剂。如果需要，霜剂基料的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部制剂可理想地包括增强活性成分穿过皮肤或其他受感染区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。使用式IA或式IB化合物制备的乳液的油相可从已知的成分以已知的方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(另称为乳化物质(emulgent))，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。亲水性乳化剂可与用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。在一些实施方案中，乳化剂包括油和脂肪两者。一种(多种)乳化剂与或不与一种(多种)稳定剂一起组成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化软膏剂基料，该乳化软膏剂基料形成霜剂制剂的油性分散相。适用于式IA或式IB化合物的制剂中的乳化物质和乳液稳定剂包括TweenTM-60、SpanTM-80、十八醇十六醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。药物组合物也可通过鼻气溶胶或通过吸入施用。根据药物配制领域中熟知的技术制备此类组合物，并且可采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶或分散剂将此类组合物制备成在生理盐水中的溶液。适合于肺内或鼻施用的制剂具有例如0.1至500微米范围内的粒度(包括在介于0.1微米与500微米之间的范围内的颗粒，增量为微米，例如0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其通过经由鼻通道快速吸入或者通过经口吸入以达到肺泡囊来进行施用。供使用的药物组合物(或制剂)可以多种方式包装，这视用于施用药物的方法而定。一般而言，供分配的物品包括其中存放有适当形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员所熟知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。容器还可包括防干扰装配以防止不慎触碰包装的内容物。另外，容器上放置有描述容器内容物的标签。该标签也可包括适当的警告。可将制剂包装在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且可将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前添加无菌注射用液体载体，例如水。临时注射液和混悬液是由先前所述的种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的日剂量或单位日次剂量或其合适分量的活性成分的那些。在另一方面，可将式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐配制成包含兽用载体的兽用组合物。兽用载体为可用于施用组合物的目的的材料，并且可以为在其他方面呈惰性或在兽医学领域中可接受的且与活性成分相容的固体、液体或气体材料。这些兽用组合物可经肠胃外、经口或通过任何其他所需途径施用。治疗方法本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，其药物制剂及它们单独地或与一种或多种另外的药剂组合用于治疗和/或预防其中NO浓度增加可能是理想的各种疾病的用途，所述疾病例如肺高血压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、勃起功能障碍和其他相关的心血管病症。在一个实施方案中，本文所公开的化合物为可用来预防和/或治疗增加cGMP的浓度被认为是理想的病状、疾病或病症的NO非依赖性的血红素依赖的sGC刺激剂。cGMP浓度的增加导致血管舒张、血小板聚集和粘附的抑制、抗高血压作用、抗重塑作用、抗凋亡作用、抗炎作用和神经元信号传输作用。因而，sGC刺激剂可用来治疗和/或预防一系列疾病和病症，包括但不限于心血管、内皮、肺、肾、肝及性疾病和病症。在其他实施方案中，本文所公开的化合物为sGC刺激剂，其可用于预防和/或治疗以NO的生物利用率和/或对NO的敏感性不期望地降低为特征的疾病和病症，例如与氧化应激或亚硝化应激的病状相关的疾病和病症。可通过施用sGC刺激剂治疗和/或预防的具体疾病或病症包括但不限于：动脉高血压、肺高血压、心力衰竭、中风、脓毒性休克、动脉粥样硬化、血栓形成、肾纤维化、缺血性肾疾病和肾衰竭、肝硬化、勃起功能障碍、男性和女性的性功能障碍、镰状细胞性贫血、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和神经炎症性疾病或病症。肺高血压(PH)是一种疾病，其特征是肺血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的血压持续升高，这会导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。PH的常见症状包括呼吸短促、头晕和昏厥，所有这些都因劳累而加剧。若不治疗，诊断后半数预期寿命是2.8年。PH以许多不同的形式存在，其根据它们的病因学分类。类别包括肺动脉高血压(PAH)、伴有左心疾病的PH、与肺部疾病和/或低氧血症相关的PH、由于慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的PH及混杂PH。PAH在一般人群中是罕见的，但患病率与某些常见病状如HIV感染、硬皮病和镰状细胞病相关联地增加。其他形式的PH一般比PAH常见，并且例如，PH与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的相关性特别受关注。目前肺高血压的治疗视疾病的阶段和机制而定。作为sGC刺激剂的本发明的根据式IA或式IB的化合物以及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗可得益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：(1)外周或心脏血管病症/病状：·肺高血压、肺动脉高血压，以及相关的肺血管重构(例如局部化血栓形成和右心肥大)；肺压力过高；原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、致丛性肺动脉病、与以下相关或有关的肺高血压：左心室功能障碍、低氧血症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺疾病、睡眠呼吸紊乱、呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺部疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其他凝血病症、慢性血栓栓塞、肺栓塞(由于肿瘤、寄生虫或异物)、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增生症X、淋巴管瘤病和肺血管受压迫(compressedpulmonaryvessel)(例如由于腺病、肿瘤或纤维化纵隔炎引起)·与高血压和冠状血流量下降有关的病症，如急性和慢性冠状血压升高(increasedacuteandchroniccoronarybloodpressure)、动脉高血压及由心脏和肾脏并发症引起的血管病症(例如，心脏疾病、中风、脑缺血、肾衰竭)；充血性心力衰竭；血栓栓塞性病症和缺血如心肌梗死、中风、短暂性脑缺血发作；稳定型或不稳定型心绞痛；心律失常；舒张功能障碍；冠状动脉供血不足(coronaryinsufficiency)；·动脉粥样硬化(例如，与内皮损伤、血小板和单核细胞的粘附和聚集、平滑肌增殖和迁移相关)；再狭窄(例如，在溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和旁路术后形成的再狭窄)；炎症；·与慢性肝病、肝纤维化、肝星状细胞激活、肝纤维胶原和总胶原累积相关的肝硬化；坏死炎性肝病和/或免疫起源的肝病；以及(2)泌尿生殖系统病症，如肾纤维化及由慢性肾疾病或功能不全(例如由于累积/沉积和组织损伤、渐进性硬化、血管球性肾炎所致)导致的肾衰竭；前列腺肥大；勃起功能障碍；女性性功能障碍和尿失禁。在本发明的一些实施方案中，根据式IA或式IB的化合物以及其药学上可接受的盐还可用于预防和/或治疗可得益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：(a)选自以下的外周或心脏血管病症或健康病状：肺高血压、肺动脉高血压，以及相关的肺血管重构、局部化肺血栓形成、右心肥大、肺压力过高、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、致丛性肺动脉病；与以下相关或有关的肺高血压：左心室功能障碍、低氧血症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺疾病、睡眠呼吸紊乱、呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺部疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其他凝血病症、慢性血栓栓塞、肺栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增生症X、淋巴管瘤病或肺血管受压迫；(b)肝硬化，或(c)选自以下的泌尿生殖系统病症：肾纤维化、由慢性肾疾病或功能不全导致的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。在本发明的其他实施方案中，根据式IA或式IB的化合物以及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗可得益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：肺高血压、肺动脉高血压，以及相关的肺血管重构、局部化肺血栓形成、右心肥大、肺压力过高、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、致丛性肺动脉病或慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、肾纤维化、由慢性肾疾病或功能不全导致的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。在另一些其他实施方案中，根据式IA或式IB的化合物以及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗可得益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：肺高血压、肺动脉高血压，以及相关的肺血管重构、肺压力过高、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压或特发性肺高血压。术语“疾病”、“病症”和”“病状”在本文可互换地用于指sGC、cGMP和/或NO介导的医学或病理学病状。如本文中所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如鸟类，如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，具体地，“哺乳动物”包括非灵长类动物(例如母牛、猪、马、绵羊、家兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)及灵长类动物(例如猴、黑猩猩和人)，并更具体地为人。在一实施方案中，受试者为非人动物，如农场动物(例如马、母牛、猪或绵羊)、或宠物(例如狗、猫、天竺鼠或家兔)。在一些实施方案中，受试者为人。本发明还提供了治疗受试者中的这些疾病、病状和病症之一的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐。可选地，本发明提供了式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐在治疗需要所述治疗的受试者中的这些疾病、病状和病症之一的用途。本发明进一步提供了制备可用于治疗这些疾病、病状和病症之一的药品的方法，其包括使用式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐。如本文中所用的术语“生物样品”意指活体外或离体样品，并且包括而不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪、淋巴液、眼内液、玻璃状液，或其他体液或其提取物。有关病症或疾病的“治疗”是指减轻或消除病症或疾病的起因和/或影响。如本文中所用，术语“治疗”是指由施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，如本发明化合物或组合物)引起的sGC、cGMP和/或NO介导的病状的进展、严重程度和/或持续时间的缩短或改善，或所述病状的一个或多个症状(优选一个或多个可辨别症状)的改善(即，“应对”而没有“治愈”所述病状)。在具体实施方案中，术语“治疗”是指改进sGC、cGMP和/或NO介导的病状的至少一个可测量的物理参数。在其他实施方案中，术语“治疗”是指在身体上通过例如使可辨别症状稳定或者在生理学上通过例如使物理参数稳定或两者来抑制sGC、cGMP和/或NO介导的病状的进展。如本文中所用的术语“预防”是指预先施用药剂以防止或阻止疾病或病症的一个或多个症状的出现。医学领域普通技术人员认识到术语“预防”不是绝对的术语。在医学领域中，应将它理解为是指预防性施用药物以实质上削弱病状或所述病状的症状的可能性或严重性，这是在本公开中意指的意义。该领域的标准教科书Physician'sDeskReference使用术语“预防”数百次。如本文中所用，有关病症或疾病的术语“预防”是指在疾病或病症完全显现之前防止该疾病或病症的起因、影响、症状或进展。在一个实施方案中，本发明方法为针对患者，特别是人的预防或“预先进行(pre-emptive)”的措施，所述患者具有罹患sGC、cGMP和/或NO相关性疾病、病症或症状的倾向(例如，遗传倾向)。在其他实施方案中，本发明方法为针对患者，特别是人的预防或“预先进行”的措施，所述患者患有使其处于罹患sGC、cGM或NO相关性疾病、病症或症状的风险的疾病、病症或病状。本文所述的化合物和药物组合物可单独地或以联合疗法用于治疗或预防sGC、cGMP和/或NO介导、调节或影响的疾病或病症。本文所公开的化合物和组合物还可用于供兽医治疗伴侣动物(companionanimal)、珍奇动物(exoticanimal)和农场动物，其包括而不限于狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、天竺鼠、家兔、马、猪和牛。在其他实施方案中，本发明提供了刺激生物样品的sGC活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或组合物接触。sGC刺激剂在生物样品中的应用对于本领域技术人员已知的多种目的有用。此类目的的实例包括而不限于，生物测定和生物样本储存。联合疗法本文所述的化合物和药物组合物可与一种或多种另外的治疗剂一起用于联合疗法中。对于与一种以上的活性剂的联合治疗，当所述活性剂在分开的剂量制剂中时，所述活性剂可分开施用或联合施用。另外，一种药剂的施用可在另一种药剂施用之前、同时或之后进行。当与其他药剂联合施用时，例如当与另一种疼痛药物联合施用时，第二药剂的“有效量”将视所用药物的类型而定。经批准药剂的合适剂量是已知的，并且可由技术人员根据受试者的病状、所治疗的一种(多种)病状的类型及本文所述化合物的使用量调整。在未明确指出量的情况下，应采用有效量。举例来说，可将本文所述的化合物以以下剂量范围施用给受试者：介于约0.01至约10,000mg/kg体重/天之间、介于约0.01至约5000mg/kg体重/天之间、介于约0.01至约3000mg/kg体重/天之间、介于约0.01至约1000mg/kg体重/天之间、介于约0.01至约500mg/kg体重/天之间、介于约0.01至约300mg/kg体重/天之间、介于约0.01至约100mg/kg体重/天之间的剂量范围。当采用“联合疗法”时，有效量可使用第一量的式IA或式IB化合物或其药学上可接受的盐，和第二量的另外的合适的治疗剂来实现。在本发明的一个实施方案中，式IA或式IB化合物和另外的治疗剂各自以有效量(即各自以单独施用时将在治疗上有效的量)施用。在另一个实施方案中，具有结构式IA或式IB的化合物和另外的治疗剂各自以单独不能提供治疗效果的量(低于治疗剂量的量)施用。在又一个实施方案中，具有结构式IA或式IB的化合物可以有效量施用，而另外的治疗剂以低于治疗剂量的量施用。在再一个实施方案中，具有结构式IA或式IB的化合物可以低于治疗剂量的量施用，而另外的治疗剂，例如合适的癌症治疗剂以有效量施用。如本文中所用，术语“联合”或“联合施用”可互换地用于指一种以上的疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)的使用。该术语的使用没有限制向个体施用疗法(例如预防剂和/或治疗剂)的顺序。联合施用涵盖以基本上同时的方式施用第一量和第二量的化合物，例如以单一的药物组合物，例如具有固定比率的第一量和第二量的胶囊或片剂，或以多种药物组合物，每种为单独的胶囊或片剂。此外，此种联合施用还涵盖以连续方式以任一顺序使用每种化合物。当联合施用涉及第一量的具有结构式I的化合物与第二量的另外的治疗剂分开施用时，在足够接近的时间施用所述化合物以获得期望的治疗效果。举例来说，介于可导致期望治疗效果的每次施用之间的时间段可在数分钟至数小时的范围内，并且可根据每种化合物的特性如效能、溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学特点来确定。举例来说，式IA或式IB化合物与第二治疗剂可以任何顺序彼此相隔约24小时，彼此相隔约16小时，彼此相隔约8小时，彼此相隔约4小时，彼此相隔约1小时或彼此相隔约30分钟施用。更具体地，第一疗法(例如，预防剂或治疗剂如本文所述的化合物)可在将第二疗法(例如预防剂或治疗剂如抗癌剂)施用给受试者之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周，或12周)、同时，或之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周，或12周)施用。可与本公开化合物联合的、要么分开施用要么以同一药物组合物施用的其他治疗剂的实例包括但不限于：(1)内皮衍生的释放因子(EDRF)；(2)NO供体如亚硝基硫醇、亚硝酸盐/酯(nitrite)、斯德酮亚胺(sydnonimine)、NONO亲核复合体(NONOate)、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺(nitrosimine)、硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、噁三唑5-亚胺、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲或呋咱氮氧化物(furoxan)。这些类型的化合物的一些实例包括：三硝酸甘油酯(也称为GTN、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝化甘油(nitroglycerine)，和三硝酸甘油)，即甘油的硝酸酯；硝普钠(SNP)，其中一氧化氮分子与铁金属配位，形成四方双锥络合物；3-吗啉代斯德酮亚胺(SIN-1)，即由吗啉与斯德酮亚胺组合形成的两性离子化合物；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)，即带有亚硝基硫醇官能团的N-乙酰化氨基酸衍生物；二亚乙基三胺/NO(DETA/NO)，即共价连接至二亚乙基三胺的一氧化氮化合物；以及NCX4016，即乙酰基水杨酸的间硝酰基甲基苯基酯。这些类别的NO供体的更具体实例包括：经典的硝基血管舒张剂如有机硝酸酯和亚硝酸酯，包括硝酸甘油、亚硝酸戊酯、二硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯，和尼可地尔；异山梨醇FK409(NOR-3)；FR144420(NOR-4)；3-吗啉代斯德酮亚胺；盐酸林西多明("SIN-1")；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺("SNAP")；AZD3582(CINOD先导化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216，和NCX4040(均可从NicOxS.A.获得)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、S-亚硝基谷胱甘肽单乙基酯(GSNO-酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-N-甲基-1-已胺(NOC-9)或二乙胺NONO亲核复合体。一氧化氮供体还公开于美国专利第5,155,137号、5,366,997号、5,405,919号、5,650,442号、5,700,830号、5,632,981号、6,290,981号、5,691,423号、5,721,365号、5,714,511号、6,511,911号，和5,814,666号，Chrysselis等人(2002)JMedChem.45:5406-9(如NO供体14和17)，以及NitricOxideDonorsforPharmaceuticalandBiologicalResearch，编:PengGeorgeWang,TingweiBillCai,NaoyukiTaniguchi,Wiley,2005中；(3)增加cGMP浓度的其他物质，如原卟啉IX、花生四烯酸和苯肼衍生物；(4)一氧化氮合酶底物：例如，基于n-羟基胍的类似物，如N[G]-羟基-L-精氨酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄基氨基)-3-羟基胍，和PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄基氨基)-3-羟基胍)；L-精氨酸衍生物(如高-Arg、高-NOHA、N-叔丁氧基-和N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羟基-胍丁胺，和L-酪氨酰基-L-精氨酸)；N-烷基-N'-羟基胍(如N-环丙基-N'-羟基胍和N-丁基-N'-羟基胍)、N-芳基-N'-羟基胍(如N-苯基-N'-羟基胍和它的对位经取代的分别带有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基的衍生物)；胍衍生物如3-(三氟甲基)丙基胍；以及在Cali等人(2005、CurrentTopicsinMedicinalChemistry5:721-736)中综述及公开于其中引用的参考文献中的其他一氧化氮合酶底物；(5)增加eNOS转录的化合物：例如描述于WO02/064146、WO02/064545、WO02/064546和WO02/064565，以及相应的专利文献如US2003/0008915、US2003/0022935、US2003/0022939和US2003/0055093中的那些。其他eNOS转录增强剂包括US20050101599中描述的那些(例如2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸二氢化茚-2-基酰胺，和4-氟-N-(二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺)，以及Sanofi-Aventis化合物AVE3085和AVE9488(CA注册号916514-70-0；等人，JournalofThrombosisandHomeostasis2005；第3卷，增刊1：文摘号P1487)；(6)NO非依赖性的血红素非依赖性sGC激活剂，包括但不限于：BAY58-2667(见专利公布DE19943635)HMR-1766(阿他西呱钠(ataciguatsodium)，参见专利公布WO2000002851)S3448(2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(参见专利公布DE19830430和WO2000002851)和HMR-1069(Sanofi-Aventis)。(7)血红素依赖性sGC刺激剂，包括但不限于：YC-1(参见专利公布EP667345和DE19744026)BAY41-2272(参见专利公布DE19834047和DE19942809)BAY41-8543(参见专利公布DE19834044)BAY63-2521(参见专利公布DE19834044)CFM-1571(参见专利公布WO2000027394)以及公开于TetrahedronLetters(2003),44(48):8661-8663中的其他化合物。(8)抑制cGMP降解的化合物，例如：PDE5抑制剂，例如，西地那非和其他相关药剂如阿伐那非(Avanafil)、罗地那非(Lodenafil)、米罗那非(Mirodenafil)、枸橼酸西地那非、他达拉非伐地那非和乌地那非(Udenafil)；前列地尔；以及双嘧达莫；(9)钙通道阻滞剂，如：二氢吡啶钙通道阻滞剂：氨氯地平(Norvasc)、阿雷地平(Sapresta)、阿折地平(Calblock)、巴尼地平(HypoCa)、贝尼地平(Coniel)、西尼地平(Atelec,Cinalong,Siscard)、氯维地平(Cleviprex)、依福地平(Landel)、非洛地平(Plendil)、拉西地平(Motens,Lacipil)、乐卡地平(Zanidip)、马尼地平(Calslot,Madipine)、尼卡地平(Cardene,CardenSR)、硝苯地平(Procardia,Adalat)、尼伐地平(Nivadil)、尼莫地平(Nimotop)、尼索地平(Baymycard,Sular,Syscor)、尼群地平(Cardif,Nitrepin,Baylotensin)、普拉地平(Acalas)；苯基烷基胺钙通道阻滞剂：维拉帕米(Calan,Isoptin)戈洛帕米(Procorum,D600)；苯并硫氮杂卓：地尔硫卓(Cardizem)；非选择性钙通道抑制剂如：米贝地尔(mibefradil)、苄普地尔和氟司必林、芬地林(10)内皮素受体拮抗剂(ERA)：例如双(ETA和ETB)内皮素受体拮抗剂波生坦(作为销售)；以名称销售的西他生坦；在美国作为销售的安立生坦；已于2008年进入临床试验的双/非选择性内皮素拮抗剂爱可泰隆(Actelion)-1；(11)前列环素衍生物：例如前列环素(前列腺素I2)、依前列醇(合成前列环素，作为销售)；曲前列环素(Treprostinil)伊洛前列素伊洛前列素(作为销售)；正在开发的的经口和吸入形式；贝前列素，一种可在日本和韩国获得的经口类前列腺素；(12)抗高血脂药如：考来烯胺、考来替泊，和考来维仑；他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀；瑞舒伐他汀；还有他汀类药物、烟酸、肠道胆固醇吸收-抑制补充剂(依泽替米贝(ezetimibe)和其他，以及更小程度地贝特类药物(fibrates))的组合；(13)抗凝血剂，如以下类型：·香豆素(维生素K拮抗剂)：大多用于美国和英国的(可密定)；主要用于其他国家的和·肝素和衍生物物质如：肝素、低分子量肝素、磺达肝素和艾卓肝素；·直接凝血酶抑制剂如：阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定和达比加群；在美国未被批准的希美加群·用于溶解血栓和疏通动脉的组织型纤溶酶原激活剂，如阿替普酶(Alteplase)；(14)抗血小板药物：例如噻吩并吡啶如Lopidogrel和噻氯匹定；双嘧达莫；阿司匹林；(15)ACE抑制剂，例如以下列类型：·含巯基药剂如第一种ACE抑制剂卡托普利(商品名)，以及佐芬普利；·含二羧酸酯的药剂如依那普利(Vasotec/)；雷米普利(Altace/Tritace/Ramace/)；喹那普利培哚普利(Coversyl/)；赖诺普利(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/)和贝那普利·含有磷酸酯的药剂如：福辛普利；·天然存在的ACE抑制剂如：酪激肽(Casokinin)和乳激肽(lactokinin)，它们是在摄入奶制品，尤其酸奶之后自然产生的酪蛋白和乳清的分解产物；由益生菌瑞士乳杆菌(Lactobacillushelveticus)产生或来源于酪蛋白的乳三肽Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro也具有ACE-抑制和抗高血压功能；(16)补充氧疗法；(17)β阻滞剂，如以下类型：·非选择性药剂：(具有附加的α-阻滞活性)、(具有附加的α-阻滞活性)、(具有内在拟交感活性)、(具有内在拟交感活性)、和·β1-选择性药剂：(具有内在拟交感活性)、和·β2-选择性药剂：(弱的α-肾上腺素能激动剂活性)；(18)抗心律不齐药剂如以下类型：·I型(钠通道阻滞剂)：奎尼丁、利多卡因、苯妥英、普罗帕酮·III型(钾通道阻滞剂)：胺碘酮、多菲菜德(Dofetilide)、索他洛尔·V型：腺苷、地高辛(19)利尿剂如：噻嗪类利尿剂，例如，氯噻嗪、氯噻酮，和氢氯噻嗪；髓袢利尿剂，如呋塞米；保钾利尿剂如阿米洛利、螺内酯，和氨苯蝶啶；这些药剂的组合；(20)外源性血管舒张剂如：·其是一种腺苷激动剂，主要用作抗心律失常药；·α阻滞剂(其阻滞肾上腺素的血管收缩作用)；·心房利钠肽(ANP)；·乙醇；·组胺诱导剂，所述补体蛋白C3a、C4a和C5a通过触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺而起作用；·四氢大麻醇(THC)，其是大麻中的主要活性化学物质，具有较小的血管舒张作用；·罂粟碱，其是在鸦片罂粟papaversomniferum中发现的生物碱；(21)支气管扩张剂：存在两大类支气管扩张剂，下面列举的β2激动剂和抗胆碱能药物：·β2激动剂：或阿布叔醇(albuterol)(常见的商标名称：万托林(Ventolin))和是使COPD症状迅速缓解的短效β2激动剂。长效β2激动剂(LABA)如和·抗胆碱能药物：是最常用的短效抗胆碱能药物。是COPD的最常用的长效抗胆碱能药物；·一种支气管扩张剂和磷酸二酯酶抑制剂；(22)皮质类固醇：如倍氯米松、甲基泼尼松龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、氟尼缩松和氢化可的松，以及皮质类固醇类似物如布地奈德(23)膳食补充剂，例如：ω-3油；叶酸、尼克酸、锌、铜、韩国红参根、银杏、松树皮、刺蒺藜(Tribulusterrestris)、精氨酸、燕麦(Avenasativa)、淫羊藿、马卡根、铁青树碱(muirapuama)、锯棕榈(sawpalmetto)，和瑞典花粉；维生素C、维生素E、维生素K2；睾酮补充剂、Zoraxel、纳曲酮、布雷默浪丹(Bremelanotide)(原PT-141)、美拉诺坦(Melanotan)II、hMaxi-K；Prelox：天然存在的成分，L-精氨酸天门冬氨酸盐与碧萝芷(Pycnogenol)的专有混合物/组合；(24)PGD2受体拮抗剂，包括但不限于，在美国申请公布US20020022218、US20010051624和US20030055077，PCT申请公布W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813和WO04058164，以及欧洲专利申请EP945450和EP944614中被描述为具有PGD2拮抗活性的化合物，以及以下文献中列出的化合物：Torisu等人2004BioorgMedChemLett14:4557，Torisu等人2004BioorgMedChemLett200414:4891，以及Torisu等人2004Bioorg&MedChem200412:4685；(25)免疫抑制剂如环孢霉素(环孢霉素A、)、他克莫司(FK-506、)、雷帕霉素(西罗莫司、)和其他FK-506型免疫抑制剂，以及麦考酚酯，例如，吗替麦考酚酯)；(26)非固醇类抗哮喘药物如β2-激动剂(例如，特布他林、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和β2-激动剂-皮质类固醇组合(例如，沙美特罗-氟替卡松福莫特罗-布地奈德)、茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米、阿托品、异丙托品(ipratropium)、溴化异丙托品、白三烯生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)，BAY1005)；(27)非固醇类抗炎剂(NSAID)如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯恶洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫恶洛芬(tioxaprofen)、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、欧比那酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯甲酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(例如，伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐类(例如，乙酰基水杨酸和柳氮磺吡啶)以及吡唑啉酮(例如，阿扎丙宗、贝比派瑞(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和保泰松)；(28)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂如塞来昔布罗非昔布伐地考昔、艾托考昔、帕瑞考昔和鲁米考昔；(阿片类镇痛药如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、美吡利啶(meperidine)、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛；以及(29)抗糖尿病剂如胰岛素和胰岛素模拟物、磺脲类(例如，格列本脲、美格列奈(meglinatide))、双胍，例如，二甲双胍α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、噻唑烷酮化合物，例如，罗格列酮曲格列酮环格列酮、吡格列酮和恩格列酮。试剂盒本文所述的化合物和药物制剂可包含在试剂盒中。试剂盒可包括各自单独包装或配制的单个或多个剂量的两种或更多种药剂；或以组合形式包装或配制的单个或多个剂量的两种或更多种药剂。因此，一种或多种药剂可存在于第一容器中，并且试剂盒可任选地包括在第二容器中的一种或多种药剂。将一个容器或多个容器置于包装内，并且该包装可任选地包括施用或剂量说明书。试剂盒可包括另外的组件，如注射器或用于施用药剂及稀释剂的其他工具或用于配制的其他工具。因此，试剂盒可包含：a)包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂的药物组合物；及b)容器或包装。试剂盒可任选地包含描述在一种或多种本文所述的方法(例如预防或治疗一种或多种本文所述的疾病和病症)中使用药物组合物的方法的说明书。试剂盒可任选地包含第二药物组合物，其包含一种或多种用于联合治疗使用的本文所述的另外的药剂、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。包含在试剂盒中的含有本文所述的化合物的药物组合物与第二药物组合物可任选地组合在同一药物组合物中。试剂盒包括用于容纳药物组合物的容器或包装，并且还可包括分隔容器，如分隔瓶或分隔箔包。容器可为例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋(例如以盛放置于不同容器中的“再填充”的片剂)，或根据治疗时程将各种剂量从包装中压出的泡罩包装。可将一个以上的容器一起放在单一包装中从而在市场上售出单一剂型，这是切实可行的。例如，片剂可容纳在瓶中，而该瓶又容纳在盒中。试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的并且正广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装一般由经优选透明的塑料材料箔覆盖的相对坚硬的材料薄片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹槽。该凹槽具有待包装的各个片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可具有用于容纳多个待包装片剂和/或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊相应地放置于凹槽中，并且用相对坚硬的材料薄片在塑料箔的与凹槽形成方向相反的面上密封塑料箔。因此，根据需要，将片剂或胶囊独立地密封或共同地密封在介于塑料箔与薄片之间的凹槽中。优选地，薄片的强度应使得可通过手动施压于凹槽，藉此在薄片中的凹槽位置处形成开口而从泡罩包装中移出片剂或胶囊。接着可经由所述开口移出片剂或胶囊。需要为医师、药剂师或受试者提供含有关于何时使用药剂的信息和/或说明的书面记忆辅助物。“日剂量”可为有待于在规定日服用的单一片剂或胶囊或数个片剂或胶囊。当试剂盒含有分开的组合物时，试剂盒的一种或多种组合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而试剂盒的另外一种或多种组合物的日剂量可由数个片剂或胶囊组成。试剂盒可采取被设计为按其预期使用的次序每次分配一个日剂量的分配器形式。该分配器可装配有记忆辅助物，以便进一步有助于依从疗程。此种记忆辅助物的实例为指示已分配的日剂量数目的机械计数器。此种记忆辅助物的另一个实例为与液晶读出器耦合的电池供电的微芯片内存，或可听式提醒信号，所述提醒信号例如读出服用上一次日剂量的日期和/或提醒何时服用下一剂量。实施例实施例中提供的所有参考文献均以引用的方式整体并入本文。如本文中所用，所有缩写、符号和惯例都与当代科学文献中使用的那些一致。参见，例如，JanetS.Dodd编，TheACSStyleGuide:AManualforAuthorsandEditors，第2版，Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997，其以引用的方式整体并入本文。下面实施例1-3的产物使用包含以下两个步骤的上述一般程序A制备。步骤1：三唑形成：在100-110℃(浴温度)下加热在密封小瓶中的酰肼A(1.0当量)和脒B(1.0当量)在EtOH中的混合物(0.05M至0.3M，取决于溶解度)，并通过LC/MS分析加以监测。一旦反应完全(反应时间通常24h)，就浓缩反应混合物，使其与甲苯共沸并在真空中干燥从而得到三唑C，为盐酸盐。三唑C未经任何进一步纯化即用于烷化步骤。步骤2：烷化：将三唑C溶解在DMF中，并用氢化钠(约60％w/w在矿物油中，2.0当量)和合适的苄基溴(1.5当量)处理。在室温下搅拌反应物并通过LC/MS分析监测反应。一旦反应完全(反应时间通常30min)，就用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水(例如，4次)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。粗材料使用SiO2色谱法和合适的溶剂梯度(乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)纯化从而得到产物D和E。在所有情况下，两种区域异构体可容易分离。结构指定基于1HNMR分析，并通过在生物测定中所观察到的活性来加以证实。实施例1；化合物I-8和I-9步骤l向装有嘧啶-2-甲脒盐酸盐(250mg,1.576mmol)和噁唑-2-甲酰肼(200mg,1.576mmol)的小瓶中加入EtOH(12mL)。将小瓶密封并在100℃下加热23h。这两种起始原料几乎立即溶解。冷却黄色溶液(有沉淀物形成)并浓缩。使样品与甲苯共沸两次。主峰的LCMS：m/z215.15(M+1)。这个粗产物未经进一步纯化或表征即使用。该产物为黄色固体。步骤2向装有2-(3-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑盐酸盐(395mg,1.575mmol)的小瓶中加入氢化钠(157mg,3.94mmol)，接着加入DMF(8mL)。该反应放出气体，变成黄色，并在rt下搅拌～30min。然后加入1-(溴甲基)-2-氟苯(0.310mL,2.52mmol)，并将反应物在室温下搅拌1h。将反应物倾入水中并用EtOAc萃取(两次)。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。将粗产物加入到80gISCO硅胶柱中，并利用0％至20％(CH3CN/MeOH[7:1])/DCM的梯度纯化。产物I-8和I-9的质谱检查都产生以下峰：LCMSm/z323.3(M+1)。I-8:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.88(d,2H),7.76(s,1H),7.35(t,1H),7.29(s,1H),7.22-7.15(m,1H),7.10(td,1H),7.00-6.94(m,2H),6.21(s,2H)；MSm/z:323.3(M+1)。I-9:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.90(d,2H),7.83(d,1H),7.35-7.33(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.09(td,1H),7.05-6.98(m,2H),6.19(s,2H)；MSm/z:323.3(M+1)。实施例2；化合物I-12和I-13向噁唑-4-甲酰肼(228mg,1.794mmol)在乙醇(8.9mL)中的溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(283mg,1.79mmol)。在将橙色溶液于100℃下加热50h后，在真空中除去溶剂并使残余物与甲苯(2x4mL)共沸从而得到514mg粗材料。将187mg粗材料(0.75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.7mL)中，并在环境温度下用一次性加入的氢化钠(60％在矿物油中的分散体，75mg，1.9mmol)处理。在搅拌20min后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(0.136mL,1.12mmol)。再将溶液搅拌45min，在此时将该溶液倾入水(75mL)中，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机物，用水(2x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中除去溶剂从而得到呈橙色油状的粗产物。通过硅胶色谱法(10-100％的在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈棕褐色固体状的4-(1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑，I-12(58mg，0.18mmol，24％产率，经两个步骤)和呈棕色固体状的4-(1-(2-氟苄基)-5-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噁唑，I-13(21mg，0.06mmol，8.7％产率，经两个步骤)。I-12:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75-8.53(m,1H),8.50(s,1H),8.17-8.15(m,1H),7.97(s,1H),7.77(dt,1H),7.32-7.29(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.07-6.99(m,3H),6.10(s,2H)。I-13:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.61(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.10-6.97(m,3H),6.23(s,2H)。实施例3：化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-11、I-16、I-20、I-21、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-58、I-59、I-51、I-52、I-45、I-46和I-54，以及中间体-1使用一般方案A中概括并且借助实施例1和实施例2列举的条件类似地制备化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-11、I-16、I-20、I-21、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-58、I-59、I-51、I-52、I-45、I-46和I-54，以及中间体-1。化合物I-1遵循一般程序A，在步骤1中使用吡啶-2-甲酰肼(picolinohydrazide)和吡啶-2-甲脒(picolinimidamide)并在步骤2中使用2-氟苄基溴，合成呈白色固体状的化合物I-1(9.4％产率，经2个步骤)。I-1:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.62(d,1H),8.41(d,1H),8.22(d,1H),7.82(ddd,1H),7.79(ddd,1H),7.33-7.30(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.97(t,1H),6.29(s,2H)ppm。化合物I-2遵循一般程序A，在步骤1中使用苯甲酰肼和2-脒基吡啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，经2个步骤合成呈透明油状的化合物I-2(20％)。I-2:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(m,1H),8.22(d,1H),7.80(近似td,1H),7.65(m,2H),7.52-7.42(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.16(近似t,1H),7.12-7.04(m,2H),5.59(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝331。化合物I-3和I-20I-3:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.92(d,2H),8.85(dd,1H),8.48(dd,1H),7.33(td,1H),7.22-7.16(m,1H),7.03-6.94(m,3H),6.26(s,2H)；MSm/z:339.3(M+1)。I-20:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.91(dd,2H),8.72(brd,1H),8.27(d,1H),7.36(t,1H),7.23-7.17(m,1H),7.11(td,1H),7.04-6.95(m,2H),6.24(s,2H)；MSm/z:339.3(M+1)。化合物I-4和I-5I-4:1HNMR(CDCl3/400MHz)8.86(dd,1H),8.77-8.75(m,1H),8.39(dd,1H),8.21-8.18(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.06-6.97(m,3H),6.20(s,2H)；MSm/z:338.3(M+1)。I-5:1HNMR(CDCl3/400MHz)8.92(d,1H),8.64-8.62(m,1H),8.36(dt,1H),8.05(d,1H),7.83(td,1H),7.35-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.09(td,1H),7.05-6.96(m,2H),6.26(s,2H)；MSm/z:338.3(M+1)。化合物I-6和I-7I-6:第一洗脱产物：(Rf0.51，在15％(CH3CN/MeOH[7/l])/DCM中)，所获得的(I-6)为白色固体(124.3mg,24％)。1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.74-8.73(m,1H),8.23(d,1H),7.84(d,1H),7.78(td,1H),7.33-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.11(td,1H),7.06-7.00(m,2H),6.15(s,2H)；MSm/z:322.3(M+1)。I-7:第二洗脱产物：(Rf0.40，在15％(CH3CN/MeOH[7/l])/DCM中)，所获得的(I-7)为白色固体(132.7mg,26％)。1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.64-8.62(m,1H),8.40-8.37(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.78(t,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32(t,1H),7.23-7.17(m1H),7.12-7.08(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.29(s,2H)；MSm/z:322.3(M+1)。化合物I-11I-11:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.90(d,2H),7.53(dd,1H),7.35(t,1H),7.24-7.18(m,2H),7.08-6.98(m,3H),6.52(dd,1H),6.21(s,2H)；MSm/z:322.3(M+1)。化合物I-16和中间体-1遵循一般程序A(仅步骤2)并使用可商购获得的2-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶和2-氟苄基溴合成I-16和中间体-1，它们分别为白色固体(49％)和类白色固体(39％)。I-16:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(m,1H),8.11(d,1H),7.79(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.22(近似t,1H),7.13-7.08(m,2H),5.54(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333,335(溴同位素)。中间体1：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(m,1H),8.21(d,1H),7.84(近似td,1H),7.36(m,1H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),7.06-7.01(m,2H),6.18(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333,335(溴同位素)。化合物I-21遵循一般程序A，在步骤1中使用环丙烷甲酰肼和2-脒基吡啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，经2个步骤合成呈白色固体状的化合物I-21(16％)。I-21:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(br.d,1H),8.07(d,1H),7.73(近似td,1H),7.32-7.24(m,2H),7.18(近似t,1H),7.11-7.05(m,2H),5.55(s,2H),1.89(m,1H),1.20(m,2H),1.04(m,2H)ppm。MS:[M+H]＝295。化合物I-24遵循一般程序A，在步骤1中使用环丁烷甲酰肼和2-脒基吡啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，合成呈透明油状的化合物I-24(17％，经2个步骤)。在该实验中没有分离出其他异构体。I-24:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(m,1H),8.14(d,1H),7.75(近似td,1H),7.29-7.23(m,2H),7.10-7.02(m,3H),5.38(s,2H),3.59(近似五重峰,1H),2.54(m,2H),2.27(m,2H),2.07-1.93(m,2H)ppm。MS:[M+H]＝309。化合物I-25和I-26遵循一般程序A，在步骤1中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-脒基吡啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，合成呈白色固体状的化合物I-25和I-26(分别为26％和16％，经2个步骤)。I-25:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(m,1H),8.39(d,1H),7.96(m,1H),7.84(m,1H),7.43(m,1H),7.35(m,1H),7.22(m,1H),7.12(近似t,1H),7.05-6.98(m,2H),6.28(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝338。I-26:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(m,1H),8.21(d,1H),7.95(d,1H),7.80(近似td,1H),7.54(d,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.14-7.00(m,3H),6.24(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝338。化合物I-27遵循一般程序A，在步骤1中使用苯甲酰肼和2-脒基嘧啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，合成呈白色固体状的化合物I-27(48％，经2个步骤)。I-27:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,2H),7.69(m,2H),7.52-7.43(m,3H),7.34(近似t,1H),7.30(m,1H),7.15-7.04(m,3H),5.65(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝332。化合物I-28遵循一般程序A，在步骤1中使用乙酸酰肼和2-脒基嘧啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，合成呈透明油状的化合物I-28(48％，经2个步骤)。I-28:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,2H),7.32-7.29(m,1H),7.31(近似t,1H),7.23-7.19(m,1H),7.10-7.07(m,2H),5.48(s,2H),2.54(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝270。化合物I-29和I-30遵循一般程序A，在步骤1中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-脒基嘧啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，经2个步骤合成这两种区域异构体，I-29和I-30，它们为白色固体(20％,I-30)和浅黄色固体(26％,I-29)。I-29:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,2H),7.96(d,1H),7.45(d,1H),7.37(近似t,1H),7.22-7.13(m,2H),7.03-6.98(m,2H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。I-30:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,2H),7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.36(近似t,1H),7.22(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.29(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。化合物I-31和I-32遵循一般程序A，在步骤1中使用吡啶-2-甲酰肼和2-脒基嘧啶盐酸盐并在步骤2中使用2-氟苄基溴，合成呈白色固体状的这两种区域异构体，I-31和I-32(对于I-31和I-32产率分别为29％和23％，经2个步骤)。I-31:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,2H),8.74(m,1H),8.40(d,1H),7.81(近似td,1H),7.34(近似t,1H),7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.08(近似brt,1H),7.03-6.95(m,2H),6.27(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333。I-32:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,2H),8.62(m,1H),8.48(d,1H),7.82(近似td,1H),7.35(近似t,1H),7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.06-6.94(m,3H),6.35(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333。化合物I-58和I-59步骤2：向搅拌着的3-(3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)异噁唑盐酸盐(1当量)在DMF中的溶液中加入氢化钠(2.1当量)。在10分钟后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.1当量)，并将反应物在室温下搅拌过夜。使用盐水淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。SiO2色谱法得到呈固体状的3-(1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)异噁唑，产率13.5％，和呈固体状的3-(1-(2-氟苄基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)异噁唑，产率15.7％。I-58:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.72-8.74(m,1H),8.51(d,1H),8.14(td,1H),7.75(dt,1H),7.28-7.31(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.13(d,1H),6.97-7.09(m,3H),6.02(s,2H)。I-59:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.90-8.92(m,2H),8.49-8.50(m,1H),7.36(t,1H),7.17-7.24(m,1H),7.08-7.12(m,1H),7.06-7.07(m,1H),6.97-7.04(m,2H),6.23(s,2H)。化合物I-51和52步骤2：向搅拌着的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(1当量)在DMF中的溶液中加入氢化钠(2.1当量)。在10分钟后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.1当量)，并将反应物在室温下搅拌过夜。使用盐水淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。SiO2色谱法得到呈固体状的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑，产率1％，和呈固体状的4-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑，产率1％。I-51:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.88(d,1H),8.56(d,1H),8.39-8.40(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.21-7.25(m,1H),6.99-7.07(m,3H),6.21(s,2H)。I-52:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.92(d,1H),8.43(d,1H),8.27(d,1H),8.24(s,1H),7.97(dd,1H),7.27-7.28(m,1H),7.03-7.11(m,3H),6.15(s,2H)。化合物I-54步骤2：向搅拌着的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑(1当量)在DMF中的溶液中加入氢化钠(2.1当量)。在10分钟后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.1当量)，并将反应物在室温下搅拌过夜。使用盐水淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。SiO2色谱法得到呈固体状的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑，产率为1％。I-54:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.55(dd,1H),8.50(d,1H),8.36(dd,1H),7.98(d,1H),7.48(dd,1H),7.22-7.28(m,1H),7.00-7.14(m,3H),6.10(s,2H)。化合物I-45和I-46遵循一般程序A，在步骤1中使用嘧啶-2-甲脒盐酸盐和噁唑-4-甲酰肼合成这些化合物(白色固体，产率分别为1.5％和2.7％，经2个步骤)。I-45:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,2H),8.42(s,1H),7.98(s,1H),7.34(t,1H),7.22-7.17(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.02-6.95(m,2H),6.21(s,2H)。I-46:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,2H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.32(t,1H),7.23-7.17(m,1H),7.03-6.95(m,3H),6.16(s,2H)。实施例4：I-15、I-18、I-19、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-55、I-56、I-62和I-63遵循上述一般程序B根据以下条件合成化合物I-15、I-18、I-19、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-55、I-56、I-62和I-63。步骤1：脒形成：在室温下用甲醇钠(0.5M在甲醇中，0.5当量)处理腈F，并通过LC/MS分析加以监测。一旦起始腈耗尽(反应时间通常为2-7h)，就加入氯化铵(1.1当量)，并将反应混合物搅拌16-24h。浓缩反应混合物并在真空中干燥，从而产生脒B。在一些情况下，通过过滤收集粗脒。粗脒未经任何进一步纯化即如一般程序A中所描述的那样使用从而产生化合物D和E。化合物I-15遵循一般程序B并在步骤1中使用2-氰基噻唑合成呈浅黄色固体状的化合物I-15(33％，经3个步骤)。遵循一般程序A在相应步骤中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟苄基溴，如所描述的那样执行后续步骤。I-15:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,2H),7.56(d,1H),7.44(d,1H),7.26(m,1H),7.16(近似t,1H),7.09-7.02(m,2H),6.22(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝344。化合物I-18和I-19遵循一般程序B并在步骤1中使用6-溴吡啶-2-甲腈合成呈白色固体状的化合物I-19和I-18(产率分别为13％和8％，经3个步骤)。遵循一般程序A在相应步骤中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟苄基溴，如所描述的那样执行后续步骤。I-18:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,1H),7.97(d,1H),7.70(近似t,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.24(m,1H),7.16(近似t,1H),7.08-7.00(m,2H),6.20(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)。I-19:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H),7.95(m,1H),7.65(近似t,1H),7.54(m,2H),7.25(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.24(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)。化合物I-36和I-37遵循一般程序B并在步骤1中使用4-溴吡啶-2-甲腈合成这些化合物(白色固体，产率分别为33％和24％，经3个步骤)。遵循一般程序A在相应步骤中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟苄基溴，如所描述的那样执行后续步骤。I-36:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,1H),8.40(d,1H),7.96(d,1H),7.55(d,1H),7.51(dd,1H),7.26(m,1H),7.14-7.01(m,3H),6.24(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)。I-37:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),8.45(d,1H),7.98(d,1H),7.52(dd,1H),7.45(d,1H),7.23(m,1H),7.12-6.99(m,3H),6.25(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)。化合物I-38和I-39遵循一般程序B在步骤1中使用5-氟吡啶-2-甲腈合成这些化合物(白色固体，产率分别为22％和20％，经3个步骤)。遵循一般程序A在相应步骤中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟苄基溴，如所描述的那样执行后续步骤。I-38:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,1H),8.23(dd,1H),7.96(d,1H),7.54(d,1H),7.51(近似td,1H),7.25(m,1H),7.14-7.00(m,3H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝356。I-39:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,1H),8.45(dd,1H),7.97(d,1H),7.55(近似td,1H),7.44(d,1H),7.23(m,1H),7.12-6.98(m,3H),6.21(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝356。化合物I-40和I-41遵循一般程序B在步骤1中使用2-氰基噻唑合成这些化合物(类白色固体，产率分别为11％和30％，经3个步骤)。遵循一般程序A在相应步骤中使用噻唑-4-甲酸酰肼和2-氟苄基溴，如所描述的那样执行后续步骤。I-40:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.54(d,1H),7.24(m,1H),7.13(近似t,1H),7.08-7.00(m,2H),6.21(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝344。I-41:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,1H),8.39(d,1H),7.96(d,1H),7.43(d,1H),7.24(m,1H),7.12-6.89(m,3H),6.19(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝344。化合物I-55和I-56遵循一般程序B在步骤1中使用吡嗪-2-甲腈合成这些化合物(类白色固体，产率分别为14％和38％，经3个步骤)。遵循一般程序A在相应步骤中使用噻唑-4-甲酸酰肼和2-氟苄基溴，如所描述的那样执行后续步骤。I-55:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(d,1H),8.95(d,1H),8.64(d,1H),8.60(dd,1H),8.10(d,1H),7.23(m,1H),7.12-6.98(m,3H),6.19(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。I-56:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(d,1H),8.90(d,1H),8.70(dd,1H),8.61(d,1H),8.41(d,1H),7.25(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。化合物I-62和I-63遵循一般程序B在步骤1中使用噁唑-4-甲腈合成这些化合物(分别为棕褐色固体，3％产率，和白色固体，5％产率，经3个步骤)。遵循一般程序A在相应步骤中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟苄基溴，如所描述的那样执行后续步骤。I-62:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,1H),7.53(d,1H),7.25(m,1H),7.12(近似t,1H),7.08-7.00(m,2H),6.19(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝328。I-63:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,1H),7.42(d,1H),7.26(m,1H),7.13-7.02(m,3H),6.09(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝328。实施例5：化合物I-23根据一般程序C制备这种化合物。用大量过量的氮杂环丁烷(～30当量)处理2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)在DMA中的溶液。将所得溶液温度升至约100℃并在此温度下搅拌约18h。将反应溶液冷却至rt，倾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱法和合适的梯度(MeOH-CH3CN(1:7)/CH2Cl2)纯化从而得到呈白色固体状的2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，I-23(88％产率)。I-23:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(m,1H),8.06(m,1H),7.73(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.16-7.03(m,3H),5.26(s,2H),4.13(t,4H),2.34(五重峰,2H)ppm。MS:[M+H]＝310。实施例6：化合物I-10、I-17、I-67、I-49和I-50利用一般程序D制备化合物I-10、I-17、I-67、I-49和I-50。化合物I-10用氢化钠(60％w/w在矿物油中，约1.2当量)处理吡唑(1.1当量)在DMF中的溶液，并将该溶液在室温下搅拌10min。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16,1.0当量)。将所得混合物温度升至约50℃并在此温度下搅拌1h。将反应溶液冷却至rt，倾入水中，并过滤从而得到呈白色固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(1H-吡唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，I-10(84％产率)。I-10:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(br.d,1H),8.43(d,1H),8.15(d,1H),7.79(近似td,1H),7.77(br.s,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.14(近似t,1H),7.06-7.01(m,2H),6.50(m,1H),6.07(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝321。化合物I-17从2-(3-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶(中间体1)合成呈类白色固体状的化合物I-17(12％产率)。在这个实验中，将温度升至140℃并再在反应期间加入相等的量的吡唑和氢化钠。I-17:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(br.d,1H),8.34(d,1H),8.28(d,1H),7.85(近似td,1H),7.78(m,1H),7.36(m,1H),7.23(m,1H),7.17(近似t,1H),7.06-7.00(m,2H),6.46(m,1H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝321。化合物I-67(A+B混合物)在小瓶中在DMF中搅拌1,2,3-三唑(1.8当量)。加入氢化钠(2.5当量)，并将该混合物搅拌20分钟。加入2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)，并将反应混合物在100℃下搅拌12hr。将盐水倾入到反应混合物中。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸钠干燥并浓缩。产生两种异构体，其通过SiO2色谱法一起纯化。这两种异构体被表征为2-(1-(2-氟苄基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶和2-(1-(2-氟苄基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，产率为47.1％。它们似乎以3:1混合物形式存在，但是难以判定哪一种化合物是占多数。I-67(A+B):1HNMR(400MHz,CDCl3)8.75-8.78(m,1H),8.5(d,0.3H),8.26-8.28(m,1H),8.14-8.16(m,0.3H),7.88(d,0.3H),7.8-7.84(m,1.3H),7.34-7.39(m,1.3H),7.15-7.24(m,2H),6.99-7.08(m,2.5H),6.02(s,1H),5.97(s,2H)。化合物I-49向搅拌着的咪唑(1.2当量)在DMF中的悬浮液中加入氢化钠(2当量)。该反应产生气体并将反应物搅拌10分钟。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)。将反应物在100℃下搅拌12hr。用盐水淬灭反应物，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过SiO2色谱法纯化该混合物从而得到呈固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，产率为26.7％。I-49:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.75-8.77(m,1H),8.13-8.16(m,1H),7.90(s,1H),7.82(dt,1H),7.31-7.38(m,2H),7.28-7.29(m,1H),7.23-7.24(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.07-7.15(m,2H),5.50(s,2H)。化合物I-50向搅拌着的1,2,3-三唑(1.8当量)在DMF中的悬浮液中加入氢化钠(2.5当量)。该反应产生气体并将反应物搅拌10分钟。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)。将反应物在100℃下搅拌12hr。用盐水淬灭反应物，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过SiO2色谱法纯化该混合物从而得到2'-(2-氟苄基)-5'-(吡啶-2-基)-2'H-1,3'-双(1',2',4-三唑)，产率为17.3％。I-50:1HNMR(400MHz,CDCl3)9.05(s,1H),8.76(d,1H),8.17(s,1H),8.14(d,1H),7.81(dt,1H),7.34-7.37(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.02-7.07(m,2H),5.98(s,2H)。实施例7：化合物I-33和I-34根据一般程序E制备化合物I-33和I-34。化合物I-33向2-(5-溴-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16，0.95g，2.9mmol)在Ν,Ν-二甲基甲酰胺(9.5mL)中的溶液中加入氰化钾(0.928g，14.3mmol)。在将溶液于100℃下加热22h后，用乙酸乙酯(125mL)和水(100mL)稀释溶液。分离各层，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。合并有机物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中除去溶剂从而得到呈橙色油状的粗产物。通过硅胶色谱法(0-15％的在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈，I-33(250mg，0.90mmol，31％产率)。I-33:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.65(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.73(dt,1H),7.37-7.27(m,3H),7.12-7.02(m,2H),5.60(s,2H)。化合物I-34向1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈(I-33，100mg，0.358mmol)和碳酸钾(198mg,1.43mmol)在甲醇(3.6mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(75mg，1.1mmol)。将溶液在70℃下加热1.25h，在此时用乙酸乙酯(20mL)稀释溶液并通过棉塞滤去固体。在真空中除去溶剂，并用水(50mL)及二氯甲烷与2-丙醇的5:1混合物(50mL)稀释粗残余物。分离各层，用水(50mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。向由此产生的粗1-(2-氟苄基)-N'-羟基-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲脒中加入原甲酸三甲酯(4.5mL，41mmol)和催化量的对甲苯磺酸一水合物(3.4mg,0.018mmol)。将溶液在100℃下加热1.5h，在真空中除去过量的原甲酸酯从而得到呈暗黄色固体状的粗产物。通过硅胶色谱法(20-80％的在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的3-(1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,4-噁二唑，I-34(52mg，0.16mmol，46％产率，经2个步骤)。I-34:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.73-8.72(m,1H),8.29-8.27(m,1H),7.79(dt,1H),7.34-7.31(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.03-6.99(m,2H),6.05(s,2H)。实施例8：I-14、I-22、I-44、I-47、I-64、I-65、I-66、I-53、I-68利用一般程序F制备化合物I-14、I-22、I-44、I-47、I-64、I-65、I-66、I-53、I-68。化合物I-14向密封管中的2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-19)和氧化亚铜(I)(0.2当量)在乙二醇-二噁烷(4:1)中的悬浮液中加入氢氧化铵溶液(～29％水溶液，～30当量)。将所得混合物温度升至约100℃并在此温度下搅拌约24h。将反应溶液冷却至rt，倾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱法和合适的梯度(EtOAc/己烷)纯化从而得到呈白色固体状的6-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(I-14，69％产率)。I-14:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,1H),7.59(d,1H),7.55(近似t,1H),7.14(d,1H),7.22(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.56(d,1H),6.22(s,2H),4.74(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353。化合物I-22遵循一般程序F，从2-(5-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(I-18)合成呈白色固体状的化合物I-22(81％产率)。I-22:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H),7.73(d,1H),7.54(近似t,1H),7.43(d,1H),7.22(m,1H),7.14(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.52(d,1H),6.19(s,2H),4.50(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353。化合物I-44从2-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-36)合成这种化合物，为浅绿色固体(73％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(m,1H),7.93(d,1H),7.52(d,1H),7.47(m,1H),7.23(m,1H),7.13-6.98(m,3H),6.56(m,1H),6.22(s,2H),4.24(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353。化合物I-47从2-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(I-37)合成这种化合物，为白色固体(81％产率)。I-47:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),7.95(d,1H),7.65(d,1H),7.41(d,1H),7.21(m,1H),7.11(近似t,1H),7.06-6.98(m,2H),6.56(dd,1H),6.29(s,2H),4.28(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353.化合物I-64向密封管中的搅拌着的2-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-36，1当量)在乙二醇-二噁烷(大约4:1)中的悬浮液中加入氰化亚铜(I)(3当量)。将所得反应混合物在100℃下加热24hr，然后将其冷却至室温，用盐水处理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并使用SiO2色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化从而得到呈固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)异烟酰胺，产率为11％。I-64:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.91(d,1H),8.44(s,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.53-7.55(m,1H),7.03-7.13(m,3H),6.23(s,2H)。化合物I-65向密封管中的搅拌着的2-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-36,1当量)和氧化亚铜(I)(1当量)在乙二醇-二噁烷(约4:1)中的悬浮液中加入吗啉(30当量)。将所得反应混合物在100℃下加热12hr。将反应物冷却至室温并用盐水处理，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并使用SiO2色谱法(二氯甲烷/乙腈/甲醇)纯化从而得到呈固体状的4-(2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)吗啉，产率为79％。I-65:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.42(d,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.49(d,1H),7.17-7.23(m,1H),6.95-7.05(m,3H),6.66-6.69(m,1H),6.19(s,2H),3.82-3.85(m,4H),3.36-3.39(m,4H)。化合物I-66向密封管中的搅拌着的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑(I-54,1当量)和氧化亚铜(I)(0.2当量)在乙二醇-二噁烷(约4:1)中的悬浮液中加入氢氧化铵(30当量)。将所得反应混合物在100℃下加热12hr。将反应物冷却至室温，用盐水处理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并使用SiO2色谱法(DCM/CAN/MeOH)纯化从而得到2-(1-(2-氟苄基)-5-(噁唑-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-胺，产率为41.2％。I-66:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.47(d,1H),8.34(d,1H),7.96(d,1H),7.42(d,1H),7.20-7.24(m,1H),6.98-7.10(m,3H),6.55(dd,1H),6.06(s,2H)。化合物I-68向密封管中的搅拌着的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑(I-54,1当量)和氧化亚铜(I)(1当量)在乙二醇-二噁烷(约4:1)中的悬浮液中加入吗啉(30当量)。将所得反应混合物在100℃下加热12hr，然后将其冷却至室温，用盐水处理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并使用SiO2色谱法(二氯甲烷/乙腈/甲醇)纯化从而得到4-(2-(1-(2-氟苄基)-5-(噁唑-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)吗啉，产率为10.3％。I-68:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.51(d,1H),8.47(d,1H),7.96(d,1H),7.58(d,1H),7.21-7.25(m,1H),7.00-7.07(m,3H),6.71-6.74(m,1H),6.08(s,2H),3.85-3.87(m,4H),3.42-3.45(m,4H)。化合物I-53向密封管中的搅拌着的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-51,1当量)和氧化亚铜(I)(1当量)在乙二醇-二噁烷(约4:1)中的悬浮液中加入氢氧化铵。将所得反应混合物在100℃下加热12h，然后将其冷却至室温，用盐水处理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并使用SiO2色谱法(二氯甲烷/乙腈/甲醇)纯化从而得到呈固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-胺，产率为59.6％。I-53:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.87(s,1H),8.38(s,1H),8.34(d,1H),7.46(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.01-7.06(m,3H),6.63(d,1H),6.18(s,2H),4.69(br.s,2H)。实施例9：以下化合物如在每一种情况下所描述的那样制备。化合物I-43和I-48及中间体2、3、4、5和6步骤1：将噻唑-2-甲酰肼(4.2mmol)、2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(1当量)和氯化铵(6当量)在乙醇(150mL)中的悬浮液放置于密封管中，将其加热至110℃并在此温度下搅拌11天。将反应溶液冷却至rt并浓缩。加入盐水并将混合物调节至pH～6并用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱法和合适的溶剂梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)纯化从而得到呈类白色固体状的3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(中间体-2，37％产率)。步骤2：向3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(中间体-2，1.7mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入氢化钠(1.2当量)。在10min后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.2当量)。将反应物在环境温度下搅拌35min。将反应混合物倾入水中并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱法和合适的溶剂梯度(EtOAc/己烷)纯化从而得到呈白色固体状的1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(48％)和1-(2-氟苄基)-3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(44％产率)。中间体-3：1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.25(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.22(s,2H),4.51(q,2H),1.45(t,3H)ppm。MS:[M+H]＝333。I-43:1-(2-氟苄基)-3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯1HNMR(400MHz,CDCI3)δ7.96(d,1H),7.46(d,1H),7.29(m,1H),7.19(近似t,1H),7.11-7.05(m,2H),5.97(s,2H),4.49(q,2H),1.43(t,3H)ppm。MS:[M+H]＝333。步骤3：将在密封管中的1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(中间体-3，0.78mmol)和氰化钠(0.1当量)在氨/MeOH(7N，30当量，3.4mL)中的溶液在90℃下加热24h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并在真空中干燥从而得到呈棕褐色固体状的1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(>99％产率)。步骤4：历经5min用逐滴的三氟乙酸酐(2当量)处理在0℃下的1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(中间体-4，0.86mmol)在吡啶(3.0mL)中的溶液。然后将反应物温度升至环境温度并搅拌2h。将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱法和合适的溶剂梯度(EtOAc/己烷)纯化从而得到呈白色固体状的1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(88％产率)。步骤5：向1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(中间体-5，0.74mmol)中加入甲醇钠/MeOH(0.5M，4当量，5.9mL)。在环境温度下搅拌3h后，再加入一份甲醇钠/MeOH(1当量)。在2h后，加入氯化铵(10当量)并将所得混合物在环境下搅拌17h。浓缩反应混合物。加入半饱和的NaHCO3/1NNaOH溶液(10:1)，并用EtOAc萃取该含水混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，从而得到呈白色固体状的1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(>99％产率)。步骤6：向1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(中间体-6，0.33mmol)中加入3-乙氧基丙烯腈(3当量)和DBU(1当量)在吡啶(3mL)中的储备溶液。将反应物温度升至110℃并搅拌46h。浓缩反应混合物，并使用SiO2色谱法和合适的梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)纯化从而得到呈浅棕褐色固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4-胺(I-48)(78％产率)。I-48:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,1H),8.13(d,1H),8.08(d,1H),7.38(m,1H),7.27-7.14(m,3H),7.13(br.s,2H),6.44(d,1H),6.16(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝354。化合物I-57和中间体-7步骤1：将在密封管中的1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(中间体-6，0.38mmol)和2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1当量)在乙醇(6mL)中的悬浮液在110℃下加热2h。浓缩反应物从而得到呈橙色固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(苯基二氮烯基)嘧啶-4,6-二胺(>99％产率)。步骤2：向2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(苯基二氮烯基)嘧啶-4,6-二胺(中间体-7，0.38mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠溶液(2N，3当量)和连二亚硫酸钠(5.5当量)。将反应物加热至150℃并搅拌2h。用CH2Cl2稀释反应混合物并过滤。浓缩滤液并使用SiO2色谱法和合适的梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)纯化从而得到呈棕褐色固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(89％产率)。I-57:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,1H),8.04(d,1H),7.36(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,2H),6.11(s,2H),5.83(br.s,4H),4.10(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝384。化合物I-60用氯甲酸甲酯(1当量)处理在0℃下的2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(I-57,0.31mmol)在吡啶(2.0mL)中的悬浮液。在30min后，再加入一份氯甲酸甲酯(3当量)并将反应物搅拌3h。将反应混合物倾入水中，并通过过滤收集所得棕褐色固体从而得到4,6-二氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯(74％产率)。I-60:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),8.06(d,1H),7.98(br.s,1H),7.37(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,2H),6.22(br.s,4H),6.14(s,2H),3.60(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝442。化合物I-61用氢化钠(1.1当量)处理在0℃下的4,6-二氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯(I-60,0.16mmol)在DMF(3.0mL)中的悬浮液。在15min后，将反应混合物温度升至环境温度并搅拌15min。将反应物冷却至0℃并加入碘甲烷(1.1当量)。将所得混合物温度调节至环境温度并搅拌20min。加入水，并用EtOAc和iPrOH/CH2Cl2(1:4)萃取含水混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，并使用SiO2色谱法和合适的梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)纯化从而得到呈类白色固体状的4,6-二氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-5-基(甲基)氨基甲酸甲酯(81％产率)。I-61:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.37(m,1H),7.23(m,1H),7.15(m,2H),6.43(br.s,4H),6.14(s,2H),3.64(s,0.33H,旋转异构体),3.52(s,0.73H,旋转异构体),2.97(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝456。化合物I-35向1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈(I-33,120mg,0.430mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(280mg,0.859mmol)。在室温下搅拌3.75h后，加入0.1N盐酸水溶液(10mL)，接着加入1N盐酸水溶液(～1mL)直至pH～3。在搅拌45min后，在真空中除去甲醇，并将残余物溶解在乙酸乙酯(75mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中除去溶剂从而得到呈白色固体状的粗产物。通过硅胶色谱法(20-80％的在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(99％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.74(m,1H),8.22(d,1H),7.80(dt,1H),7.36-7.33(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.16-7.05(m,3H),6.00(s,2H),4.02(s,3H)。化合物I-42向1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5甲酸甲酯I-35(115mg,0.368mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入水合肼(72μL,1.5mmol)。将溶液加热至70℃并保持3.5h，在此时间点在真空中除去溶剂从而得到呈白色固体状的1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰肼C。向悬浮于乙酸乙酯(600μL)中的粗固体(17mg,0.054mmol)中加入乙酸甲酸酐(0.03mL，从2:1(摩尔比)的甲酸与乙酸酐获得的，在添加前使其老化2h)。在搅拌1.25h后，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释溶液。分离各层并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用MgSO4干燥有机物，过滤，并在真空中除去溶剂从而得到粗中间体D，其未经进一步纯化即使用。向粗固体中加入磷酰氯(237μl,2.54mmol)，并将溶液加热至60℃并保持6.5h。用乙酸乙酯(75mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)稀释溶液。分离各层，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(20-95％的在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的2-(1-(2-氟苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,3,4-噁二唑I-42(7.5mg，0.023mmol，三个步骤的产率为42％)。I-42:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78-8.76(m,1H),8.64(s,1H),8.21(d,1H),7.82(dt,1H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.21(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.17(s,2H)。实施例10：通过sGC-HEK-cGMP测定进行的生物活性测量使用内源性表达可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的人胚肾细胞(HEK293)评价测试化合物的活性。刺激sGC受体的化合物应当导致细胞内cGMP浓度增加。将HEK293细胞在补充有胎牛血清(10％最终浓度)和L-谷氨酰胺(2mM最终浓度)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium)中以200μL体积以1x105个细胞/孔的密度接种在聚-D-赖氨酸包被的96孔平底板中，并使其在37℃下生长过夜。抽出培养基，并用1x汉克斯缓冲盐水盐溶液(Hank'sBufferedSalineSaltSolution)(200μL)洗涤细胞。然后将细胞与0.5mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(200μL)一起在37℃下温育15分钟。然后将测试物品加入到测定混合物(2μL)中，并在10μΜ硝普钠(SNP)的存在下在37℃下温育10分钟。在温育10分钟后，抽出测定混合物，并向细胞中加入0.1MHCl(200μL)。将板在4℃下在0.1MHCl中温育30分钟以终止反应并使细胞裂解。然后将板于室温在1,200g下离心5分钟。收集上清液并将其转移至新平底96孔板中用于分析。使用DMSO(1％)进行媒介物对照实验。已知sGC刺激剂BAY41-2272用作阳性对照。用等体积的1M乙酸铵(pH7)稀释样品以将样品中和用于更好的色谱纯化。在0.1MHCl中制备2xcGMP标准曲线，然后用等体积的1M乙酸铵稀释，获得以下以nM为单位的最终浓度：1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。使用LC/MS条件(下表2)测定每个样品中的cGMP浓度，并计算标准曲线。根据用GraphPadPrismSoftware产生的浓度-反应曲线计算EC50值。表2(LC/MS实验条件)利用sGC-HEK测定确定的根据式IA或式IB的化合物中的一些的生物活性概括在下表3中。表3*所述化合物是在10μΜ或30μΜ的浓度下被测试的。针对所获得的表示为％Emax(即，相对于利用阳性对照，Bayer的BAY41-2272获得的sGC活性的百分比，其中Emax＝100％是在HEK测定中利用阳性对照获得的sGC活性)的sGC活性的代码为：A＝0％至<5％B＝5％至<10％C＝10％至<20％D＝20％至<40％E＝40％至<60％实施例11：通过纯化的人sGC酶活性测定进行的生物活性测量使用从EnzoInc.获得的人可溶性鸟苷酸环化酶(hsGC)(P/N:ALX-201-177)评价测试化合物的活性。测定反应物含有0.1MTris(pH8.0)、0.5mg/mLBSA(pH8.0)、2mMDTT、2mMMgCl2、300μΜGTP、1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)和5ng人可溶性鸟苷酸环化酶。然后加入在DMSO中的测试化合物(2μL，10μΜ或30μΜ最终浓度)并将其在37℃下温育(200μL，96-孔板形式)30分钟。使用2μLDMSO进行对照。在温育30分钟后，通过加入200μL冷甲醇来中止反应。然后将板于室温在3,200rpm下离心10分钟。收集上清液(200μL)并将其转移至新的96孔板中用于分析。使用在0.156-20μΜ范围内的测定缓冲液制备8点cGMP(Sigma-AldrichP/N:G6129)标准曲线。然后用等体积的甲醇稀释用于cGMP标准曲线的样品，使最终cGMP浓度为0.078-10μΜ。采用LC/MS/MS分析使用下表4中所列的条件测定所有样品中的cGMP浓度。使用GraphPadPrismSoftware产生cGMP标准曲线。计算：根据每毫克sGC每分钟形成的cGMP的量(纳摩尔)确定比活性。通过将测试化合物的比活性除以DMSO对照的比活性来计算酶活性“倍数变化”。表4.用于检测cGMP的LC/MS/MS方法在未添加一氧化氮供体硝普钠(SNP)的情况下在浓度单独地为10μm或30μm的每种测试化合物的存在下测得的纯化的人sGC酶的酶活性倍数变化在表5中给出。也如上面所述的那样，但在1μΜ硝普钠(SNP)的存在下执行酶测定。在SNP存在下执行的酶活性测定结果也在表5中给出。为所选择的测试化合物报告了在SNP和测试化合物都存在的情况下的酶活性倍数变化。这些酶活性倍数变化是通过将溶解于DMSO和SNP中的测试化合物的比活性(活性增加量)除以DMSO与SNP的混合物的比活性来计算。表5(在存在或不存在SNP的情况下的酶数据)*针对在存在或不存在SNP的情况下在测试化合物的存在下的sGC酶活性增加量的代码；A＝没有增加至增加<1倍B＝增加1倍至<2倍C＝增加2倍至<5倍D＝增加5倍至<10倍E＝增加10倍至<20倍F＝增加20倍至<50倍N＝未测定实施例12：通过胸主动脉环测定进行的生物活性测量从经麻醉(异氟烷)的重275-299g的雄性Sprague-Dawley大鼠中切出胸主动脉环。将组织立即转移至冰冷的克-汉二氏溶液(Krebs-Henseleitsolution)中，已向该溶液中充入95％O2和5％CO230分钟。在去除结缔组织后，将主动脉部分切割成4个环(各～2mm)，并将其悬挂在2个L-形挂钩上，将一个挂钩固定在组织浴(SchulerOrganBath,HarvardApparatus)的底部，而将另一个挂钩连接至力传感器(F30ForceTransducer,HarvardApparatus)。浴含有加热至37℃并充有95％O2和5％CO2的克-汉二氏溶液(10mL)。将环的初始张力调节至0.3-0.5g，并经60分钟逐渐升高至1.0g静息张力。以15分钟的时间间隔用克-汉二氏溶液(加热至37℃并充有95％O2和5％CO2)冲洗环直至获得稳定的基线。在维持1.0g静息张力(大约10分钟)后环被认为是稳定的，而无需调节。然后通过添加100μL10μg/mL苯肾上腺素储备溶液来使环与100ng/mL苯肾上腺素接触。然后以累积的剂量依赖性方式用在二甲基亚砜(DMSO)中配制的测试化合物处理获得稳定收缩的组织。在一些情况下，历经5分钟用克-汉二氏溶液(加热至37℃并充有95％O2和5％CO2)冲洗组织三次，使其稳定在基线，然后将其用于其他测试物品或DMSO影响的表征。使用由HarvardApparatus提供的HSE-ACAD软件收集所有数据。在MicrosoftExcel中计算松弛效应百分比，所记录的经100ng/mL苯肾上腺素处理的组织的张力值作为0％抑制，而在用缓冲液洗涤组织后组织的原始静息张力作为100％抑制。根据用GraphPadPrismSoftware产生的浓度-反应曲线计算EC50值。通过胸主动脉环测定确定的一些式IA和式IB化合物与作为参考化合物的现有技术化合物BAY41-2272的生物学数据的比较在下表6中给出。表6胸环测定结果**每种化合物均是在1μΜ、3μΜ或10μΜ的浓度下被测试的以使用实施例11中所描述的方法获取数据。针对主动脉环的松弛百分比的代码为：A＝0％至<10％B＝10％至<20％C＝20％至<40％D＝40％至<60％E＝60％至<80％F＝80％至<100％G＝100％至<120％N＝未测定**针对所获得的EC50值的代码为：A＝0μΜ至<1μΜB＝1μΜ至<2μΜC＝2μΜ至<3μΜN＝未测定已描述许多实施方案，但是应理解，可在不背离本发明的精神和范围的情况下做出各种改变。