专利名称：2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2h-苯并吡喃手性化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及手性化合物2- (4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃的单一对映体(R) -XM002S和(S) -XM002S及其制备方法与应用。
背景技术：
根据现有技木，如果ー个分子中含有手性中心或不对称中心，则该分子为手性分子。如果ー个分子中只含有一个手性中心，则该分子存在旋光方向相反的一对对映体分子 (左旋体和右旋体)。等量的左旋体和右旋体组成的物质称为外消旋体。常用药物中大约 60%具有1个或1个以上手性中心，美国药典所列出的2050个药物中约50%属于手性药物。手性药物的不同对映体与生物大分子的作用往往具有不同的立体选择性，进而在药效学、药动学和毒理学表现出很大的差异。例如(S)-普萘洛尔是ー种受体阻断剂，用于治疗心脏病，而(R)-普萘洛尔具有抑制性欲作用，是ー种男性避孕药；( -布洛芬是高效的非留体解热镇痛药，而(R)-布洛芬基本没有药理活性；(R)-沙利度胺(又名“反应停”) 具有缓解妊娠反应作用，而(S)-沙利度胺是ー种强カ致畸剂。因此，获得光学纯的手性化合物对于化学、生物学或药学都是非常重要的。美国食品与药物管理局(FDA)规定制药业在将ー个外消旋的新药推向市场前，必须确保它的两个对映异构体的活性与毒性都分别经过测试。使用高光学纯的单体为特效药已成为药学发展的要求与趋势。中国专利文件CN101849934A(CN201010181572. 6)公开了化合物2バ4_氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的应用。化合物 2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002Q是ー个外消旋体化合物，其单一对映体(R)_XM002S或(S)-XM002S作为新的化合物实体的合成与相关生物活性未见报
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发明内容
本发明旨在提供ー种2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物的单ー对映体(R)_XM002S、(S)-XM002S及制备方法；本发明还提供(R)_XM002S、(S)-XM002S在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明采用的技术方案如下术语解释XM002S :2-(4-氟苯基)-3_硝基_8_乙氧基_2H_苯并吡喃，(R) -XM002S (2R) - (4-氟苯基)_3_ 硝基 _8_ 乙氧基 _2H_ 苯并吡喃，是 XM002S 的
左旋体。(S) -XM002S (2S) - (4_ 氟苯基)_3_ 硝基-8-乙氧基 _2H_ 苯并吡喃，是 XM002S 的右旋体。[ α ]2°D:在温度20°C、钠光下，含有Ig溶质的ImL溶液在长Idm的盛液管中测出的旋光度。DCC :N,N' - ニ环己基碳ニ酰亚胺。DMAP :4- ニ甲氨基吡啶。1、2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)手性化合物的単一对映体(R)_XM002S 或(S)-XM002S本发明的手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S) 分子式为=C17H14FNO4,分子量为315. 3，其左旋体(R)_XM002S的[α ]2°D = -158° (氯仿)， 结构如式I所示；其右旋体(S)_XM002S的[a]2°D = +152° (氯仿)，结构如式II所示；
OEt
(s)-(+) 始原料， 构体3a
权利要求
1.手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002Q分子式为 C17H14FNO4,分子量为315. 3，其左旋体(R)_XM002S的[a ]2°D = -158°，结构如式I所示；其右旋体(S)_XM002S的[α ]2°D = +152°，结构如式II所示；
2.如权利要求1所述的手性化合物(R)_XM002S或(S)-XM002S的制备方法，其特征在于以外消旋体[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羟基-2H-苯并吡喃](1)为初始原料，与手性羧酸缩合得到一对非对映异构体Ca)、(2b)，然后分別脱去羧酸得到一对对映异构体(3a)、 C3b)，最后经过羟基乙基化制备出(R)-XM002S和(S)-XM002S; 反应路线如下
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下(1)取[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羟基-2H-苯并吡喃](1)溶于氯仿中，加入DCC、 DMAP及(S)-(+)_a -甲氧基苯乙酸，室温搅拌20-M小时；过滤，滤液减压浓缩；乙酸乙酯提取后经柱层析得化合物加和化合物2b ；(2)将步骤(1)制得的化合物加和化合物2b分别溶于ニ氯甲烷溶液中，加入甲胺水溶液，室温搅拌1小吋，用醋酸调节pH至6. O ；用乙酸乙酯提取后经柱层析分别得化合物3a、 化合物北；(3)将步骤(2)制得的化合物3a、化合物;3b分别溶于N，N-ニ甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾和碘乙烷，室温搅拌16小时；用乙酸乙酯提取后，分别经柱层析得(R)_XM002S或 (S)-XM002S。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下1)称10毫摩尔取化合物1溶于80毫升氯仿中，加入15毫摩尔DCC，4毫摩尔DMAP，15 毫摩尔(S)-(+)_a -甲氧基苯乙酸，室温搅拌M小时；过滤，滤液减压浓缩；乙酸乙酯提取后经柱层析得化合物加1. 50克和化合物2bl. 55克；2)将步骤(1)制得的4.66毫摩尔化合物加溶于50毫升ニ氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室温搅拌1小吋，用醋酸调节PH至6.0 ；用乙酸乙酯提取后经柱层析得3a 0. 90 克;将3. 14毫摩尔化合物3a溶于20毫升N，N- ニ甲基甲酰胺中，加入6. 28毫摩尔无水碳酸钾，3. 77毫摩尔碘乙烷，室温搅拌16小吋；用乙酸乙酯提取后，经柱层析得 (R)-XM002S0. 74 克；3)将步骤(1)制得的4.43毫摩尔化合物2b溶于50毫升ニ氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室温搅拌1小吋，用醋酸调节PH至6. 0 ；经乙酸乙酯提取后，柱层析得;3b 0. 83 克；将2. 89毫摩尔化合物北溶于20毫升N，N- ニ甲基甲酰胺中，再加入无水碳酸钾0. 80 克，3. 47毫摩尔碘乙烷，室温搅拌16小吋；用乙酸乙酯提取后，经柱层析得(S)-XM002S 0. 65 克。
5.一种抗肿瘤的药物组合物，包含权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
6.权利要求1所述化合物用于制备抗肿瘤药物，特別作为白血病細胞和骨髄瘤細胞抑制剂的应用。
全文摘要
本发明涉及2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物及其制备方法与应用。具体公开了手性化合物((R)-XM002S(式Ⅰ)和(S)-XM002S(式Ⅱ)及其制备方法，本发明还公开了其在制备抗肿瘤药物中的应用。
文档编号A61K31/352GK102558130SQ20121000504
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月9日 优先权日2012年1月9日
发明者刘兆鹏, 尹树强, 毛新良 申请人:山东大学