专利名称：治疗骨质疏松的药物组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种治疗骨质疏松症的药物组合物及其制剂。
背景技术：
骨质疏松症(Osteoporosis )是以骨量减少，骨的微细结构退化，骨强度降低，脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。骨质疏松症在临床上按病因分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症是随着年龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变。原发性骨质疏松症又分2型，I型为绝经后骨质疏松，见于绝经不久的妇女。II型为老年性骨质疏松，多在60岁后发生。继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的代谢性骨病。引起继发性骨质疏松症的病因很多，临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物所致者多见。本发明侧重中老年人由细胞功能衰退引起的原发性骨质疏松症和/或骨折和/或骨密度(BMD)减低或减少其发生的风险的研究和治疗。随着年龄的增长，中老年人骨丢失中骨重建处于负平衡，其机制一方面是由于破骨细胞的吸收增加；另一方面是由于成骨细胞功能的衰减导致骨量减少，这是骨质疏松的细胞学基础。·引起中老年人骨质丢失的因素是十分复杂的，专业界近年来从大量研究中获得的共识认为与下列因素密切相关:
1.中、老年人性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。绝经后雌激素水平下降，致使骨吸收增加成为专业界公认的事实。同样雄激素亦是调节骨代谢重要激素之一。雄性激素具有促进蛋白合成作用，对骨基质的合成有促进作用。中老年人骨矿物质丢失量与血清性激素含量呈负相关。2.钙调节激素的分泌失调随年龄的增长致使骨代谢紊乱。人体有三种钙调节激素，即降钙素(CO、甲状旁腺激素(PTH)及二羟基维生素D3 (1,25 (0H)2D3)。CT是由甲状腺“C细胞”所分泌，可降低骨转换，抑制骨吸收，促进骨形成。PTH使骨代谢活跃，促进骨吸收。1，25 (OH) 2D3促进钙的吸收利用。老年人由于肾功能显著下降，肌酐清除率降低，导致血磷升高，继发性使PTH上升，骨吸收增加，骨钙下降。老年人肾内Ia羟化酶活性下降，使1，25 (OH) 2D3合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性PTH分泌上升。老年人“C细胞”功能衰退，CT分泌减少，骨形成下降。3.老年人由于消化吸收功能降低，骨纳差，营养缺乏，致使蛋白质，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。蛋白质摄入不足对钙的平衡和骨钙含量起负性调节作用。低蛋白饮食摄入还会通过减少胰岛素样生长因子I (IGF-1)而影响骨骼的完整性。IGF-1通过刺激肾脏无机磷运转和1，25 (OH) 2D3的产生而在钙磷代谢中起重要作用。IGF-1对骨小梁和骨皮质的形成亦有重要的促进作用。“负钙平衡”，反馈性PTH分泌上升，骨钙溶解，血钙上升。人体血磷含量与年龄呈明显负相关，老年人由于血磷降低，使Ca/P比值增大，导致成骨作用的降低。维生素K缺乏可影响骨钙素的羧化，未羧化的骨钙素的升高，可加速骨量丢失，易致骨折。已知的骨质疏松症的治疗方法通常是基于骨物质形成增加(成骨细胞活性增高)或骨物质再吸收减少(破骨细胞活性降低)的机理。最主要的以增加骨物质形成(成骨细胞活性增高)的骨形成促进剂有雌激素、降钙索、二磷酸盐；主要的以减少骨物质再吸收(降低破骨细胞活性)的骨吸收抑制剂有氟化物、维生素D、甲状旁腺激素(PHT )。大量临床研究显示，及时施用骨形成促进剂或骨吸收抑制剂可以有效降低破骨细胞活性，增强成骨细胞活性。骨形成促进剂或骨吸收抑制剂与钙联合使用被认为是己确定的骨质疏松症疗法。但是，骨形成促进剂或骨吸收抑制剂在使用时存在的缺陷及副作用已越来越引起专业界的重视:
(I)口服二磷酸盐(Bisphosphonates, BP)类药物制剂缺点在于口服给药时吸收率极低(Ir-/ 2 %)，并且在饮食的同时服药时吸收率进一步下降80r-/ 90 %。另外，二磷酸盐类药物对胃和食道有强烈的的粘膜损伤，为了避免对粘膜的伤害，服药后需要保持直立状态30分钟，这对占骨质疏松症患者70%的高龄患者而言是很大的负担。而注射剂需要由医生及护士注射给药花费时间且费用较高，注射时若不消毒会引发细菌感染，另外注射剂也有在注射后二磷酸盐血药浓度一时过高等缺点。(A61K 3//663 (2006.01)、A61K 9/70(2006.01)、A61K 4/10 (2006.01)、A61K47/28 (2006.01)、A61K 4/32 (2006.01)、A61P/9/08 (2006.01) A61P /9/0 (2006.01)。(2)通过注射来给药在传统上是最快的向体循环内施用药物的途径，然而，药效持续时间通常较短并且递送方式是侵入性的和疼痛的。同时，骨形成促 进剂或骨吸收抑制剂再使用后也存在它们各自的缺陷及副作用，比如:
(I)双瞬酸盐(Bisphosphonates,BP)是一种非激素治疗骨质疏松症的方法。它抑制破骨细胞的活动，而促进成骨细胞的活动。研究表明接受双瞬酸盐治疗的绝经后妇女脊柱骨折的危险性降低了 50%。但是双磷酸盐(Bisphosphonates, BP)使用后会产生多项不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。(2)雌激素可以减少骨折，是一个抗再吸收的因素。但是，雌激素并不能重建骨，使得己发生骨质疏松症的骨髓恢复到年轻人的水平。另外，雌激素长期治疗的不良反应有乳腺癌、子宫内膜癌的发生率以及心血管意外及血栓栓塞的增加等。这使得很多妇女都拒绝接受这种治疗。(3)睾酮素是建造男性骨骼的荷尔蒙，可增加骨质密度、骨骼的矿物质，预防骨质疏松。但是长期应用睾丸素，会造成水肿、黄疸、心衰等许多问题，发生肝、肾功能障碍，对身体健康造成严重危害。长期施用激素类药物制剂而产生耐受性和/或其它不期望的副作用的风险使得探索其他的骨质疏松症的治疗方法成为必需。同时，对包括卧床不起的高龄患者也能方便给药、服药后不需要保持直立状态和/或其他无侵入性的和疼痛的给药方式，极有必要研制和开发其他外用经皮制剂。
发明内容
本发明目的在于解决上述问题，提供一种吸收性好、安全性高及使用性好、用于治疗骨质疏松症等骨中钙代谢异常性疾病的有效组合吸收制剂。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是:提供一种治疗骨质疏松的药物组合物，所述药物组合物包括含有药物活性分子的钾镁钙钠组合基团和可药用的生物痕量元素组合基团，其中所述的可药用的生物痕量元素的组合基团选自硼(B)、磷(P)、镍(Ni)、锰(Mn)、铬(Cr)、钴(Co)、锌(Zn)、钛(Ti)、铜(Cu)、硅(Si)、钇(Y)、钥(Mo)、镓(Ga)、金(Au)、银(Ag)、铍(Be)、硒(Se)、镝(DY)、钦(HO)、铽(TB)、镨(PR)、钆(⑶)、钐(SM)。在本发明一个较佳实施例中，其中所述的钾镁钙钠组合基团选自氯化镁、氯化钙、氯化钾和氯化钠。在本发明一个较佳实施例中，所述药物组合物包括所述可药用的钾镁钙钠组合基团和可药用的生物痕量元素的组合基团和/或其类似物、衍生物、代谢物、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。本发明的另一个目的是提供一种上述治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，所述制剂含有治疗有效量的、溶于可致溶量的药学上可接受的载体中的药物组合物，所述药物组合物包括含有药物活性分子的钾镁钙钠组合基团和可药用的生物痕量元素组合基团，所述药物组合物的皮肤渗透速率大于等于将所述药物组合物溶解于80%医用水溶液中得到的参比溶液所提供的皮肤渗透速率。在本发明一个较佳实施例中 ，所述药物组合物均以己溶解形态存在。在本发明一个较佳实施例中，所述药物组合物为高亲水药物，即在25 1:时的表观水溶解度大于10 mg/ml O在本发明一个较佳实施例中，所述药物组合物为可电离的药物。在本发明一个较佳实施例中，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的盐。在本发明一个较佳实施例中，所述制剂为液体剂型。在本发明一个较佳实施例中，所述制剂为喷雾剂型。在本发明一个较佳实施例中，所述药物组合物皮肤渗透速率大于等于10 μ g/cm2每天。在本发明一个较佳实施例中，所述药物组合物在所述制剂中的浓度为12.5 mg/ml到 400mg/ml。 在本发明一个较佳实施例中，其中所述钾镁钙钠组合基团选自氯化镁、氯化钙、氯化钾和氯化钠，其中所述的可药用的生物痕量元素的组合基团选自硼(B)、磷(P)、镍(Ni)、锰(Mn)、铬(Cr)、钴(Co)、锌(Zn)、钛(Ti)、铜(Cu)、硅(Si)、钇(Y)、钥(Mo)、镓(Ga)、金(Au)、银(Ag)、铍(Be)、硒(Se)、镝(DY)、钦(HO)、铽(TB)、镨(PR)、钆(⑶)、钐(SM)。本发明的药物组合物的制剂吸收性好、安全性高及使用性好、用于治疗骨质疏松症等骨中钙代谢异常性疾病。基于骨物质形成增加(成骨细胞活性增高)或骨物质再吸收减少(破骨细胞活性降低)的治疗机理，本发明研制出一种新的治疗骨质疏松的药物组合，该药物组合能够大大提高治疗骨质疏松的疗效，并且减低治疗骨质疏松症常用药品(副甲状腺荷尔蒙、甲状腺荷尔蒙、雌性激素、补钙剂和二磷酸盐(Bisphosphonates，BP)类制剂在使用中所伴随的健康危险和副作用。本发明还公开了一种有效降低破骨细胞活性，增强成骨细胞活性制剂的经皮吸收药物组合物。本发明药物制剂及其经皮吸收机制的有效结合可以解除骨质疏松症常用药品在施用过程中产生的生理副作用和/或施用不便。依照本发明，通过施用有效剂量可药的用钾镁钙钠组合和可药用的生物痕量元素组合可以对骨质疏松症患者，特别是绝经后妇女以及低雄激素水平的男性有治疗作用。这种药物组合可以保持骨质的完整性。一方面，本发明提供一种治疗骨质疏松症的方法，其包含给需要此种治疗的患者施用有效量可药用的钾镁钙钠组合和可药用的生物痕量元素组合，所述可药用钾镁钙钠组合和可药用生物痕量元素组合物可以保持骨的完整性，比如氯化钾、氯化镁、氯化钙和氯化钠。本药物组合可以单独施用，同时也可以任选地与一药用可接受的化合物一同施用，所述可接受的化合物选自双瞬酸盐类药物、雌激素、钙添加剂、维生素D添加剂、骨化三醇、降钙素、辜丸酣、合成类固醇及选择性雌激素受体调节剂(SERM)。再一方面，本发明提供了一种全新的用于保持或增加骨密度或者抑制骨损失的药物组合的经皮给药方式。新的药物组合
本发明涉及一种治疗、预防、阻止和抑制中老年人群由细胞功能衰退引起的骨质疏松症和/或骨折和/或骨密度(BMD)减低 或减少其发生的风险的方法，该方法包括给予施用对象一种可药用的钾镁钙钠组合和可药用的生物痕量元素组合和/或其类似物、衍生物、代谢物、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以治疗上述对象的由细胞功能衰退引起的的步骤。骨质疏松(Osteoporosis)的基本病理机制就是在骨代谢中,骨代谢与骨形成的偶联中出现缺陷，导致人体内的钙磷代谢不平衡，使骨密度逐渐减少而引起的临床症状。其病因主要与年龄、内分泌紊乱、钙吸收不良、肢体废用以及免疫、营养、遗传等因素有关。上述因素都与人体衰老，机制退化，细胞减弱，免疫衰竭有密切联系。它使人体应激能力降低、免疫反应衰退、及代谢障碍。因此，在治疗骨质疏松中，单一用药，靶向用药都难以达到良好的效果，因为骨质疏松(Osteoporosis)是全身性及退行型疾病。本发明涉及一种全面性，更有效的预防与治疗人类骨质疏松症的方法，更具体地讲，包括利用可药用的氯化镁、氯化钾、氯化钠和氯化钙组合和生物痕量元素的结合给药治疗或抑制骨质疏松症的方法和组合物，该联合给药能够更有效治疗或抑制骨质疏松和/或骨折和/或骨密度(BMD)减低或减少其发生的风险，同时降低通常雌激素治疗骨质疏松所伴随的健康危险和副作用。本发明的主要目的之一是从细胞生物原理出发，研制出不仅能抑制骨吸收，刺激骨形成以增加骨量，同时还能优化细胞活性，从而达到延缓骨代谢机体退化，和有效地治疗或抑制由细胞功能退化引起的骨质疏松症和/或骨密度(BMD)减低或减少其发生的有效作用。本发明的另一个目的涉及一种新的治疗骨质疏松的药物组合治疗骨质疏松，该药物组合能够大大提高治疗骨质疏松的疗效，并且减低治疗骨质疏松症常用药品(副甲状腺荷尔蒙、甲状腺荷尔蒙、雌性激素、补钙剂)在服用中所伴随的健康危险和副作用。本发明所包含的可药用的钾镁钙钠组合和可药用的生物痕量元素组合包括但不局限于以下实例:可药用的钾镁I丐钠组合例如氯化镁(Magnesium Chloride)、氯化隹丐(Calcium Chloride)、氯化钠(Sodium Chloride)、氯化钾(Potassium Chloride)和硫酸盐(Sulphates)或它们的类似物、衍生物、代谢物、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。本发明所包含的可药用的生物痕量元素组合包括但不局限于以下实例:硼(B)、磷(P)、镍(Ni)、锰(Mn)、铬(Cr)、钴(Co)、锌(Zn)、钛(Ti)、铜(Cu)、硅(Si)、钇(Y)、钥(Mo)、镓(Ga)、金(Au)、银(Ag)、铍(Be)、硒(Se)、镝(DY)、钦(HO)、铽(TB)、镨(PR)、钆(⑶)、钐(SM)或它们的类似物、衍生物、代谢物、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。可药用的氯化镁、氯化钾、氯化钠和氯化钙组合和可药用的生物痕量元素组合与对修复甲状旁腺激素(PTH)和甲状腺激素功能的组合痕量元素结合在治疗骨质疏松时所产生的协同效应是显著的。因为修复甲状旁腺激素(PTH)和甲状腺激素功能的最有效途径在于首先修复和完善人体细胞的生物功能，这不仅是治疗骨质疏松的基础，同时也是细胞技术的核心之一。撇舍细胞这一生命本源的任何药物研发都不能达到症因同顾的医疗效果。本发明的实际意义在于弥补目前治疗骨质疏松症药物中的单向治疗做法，从骨质疏松的基本病理机制(骨代谢中，骨代谢与骨形成的偶联中出现缺陷)和细胞生理机制上更全面地设计出一种组合剂及其给药途径，以达到更加满意的治疗和预防骨质疏松的疗效。本产品活性成分与生物微量元素的结合物在治疗骨质疏松中显示出协同效应，即两种药物基团的组合在实际疗效上更为明显和全面:
(一)可药用的氯化镁、氯化钾、氯化钠和氯化钙组合在本发明中的机理或作用包括但不仅限于:
氯化续:Magnesium Chloride 分子式:MgCL2.6H20
镁离子能与多种有机分子结合，特别是磷酸化合物和单位膜上的磷脂可逆性结合。动物试验发现，镁影响大鼠成骨细胞生长分泌，可促进成骨细胞碱性磷酸酶活性及蛋白质分泌，如果没有镁的参与无论补钙多少，仍会骨质疏松。镁离子可促进人体骨形成和所有生长过程及细胞形成。镁离子调节机体免疫功能，增加抗病能力。参与免疫球蛋白的合成及参与激活补体，调节吞噬细胞的吞噬功能，调节T淋巴细胞的成熟和功能。镁离子是细胞的激活剂和细胞线粒体的必要组分，维持胸腺的形态功能，使嗜酸性粒细胞在正常范围内运作。氯化 丐:CalciumChloride 分子式:CaC12.2H20
氯化钙电解后可得出纯钙，钙离子在本产品中的作用包括单步限于促进神经介质的释放，调节激素的分泌；调节细胞体内的各种生物功能，激活相应的蛋白激酶，促进体内某些细胞内蛋白质的磷酸化过程；促进内、外分泌腺的分泌；参与免疫反应，加快吞噬细胞的吞噬过程及增加人体的免疫力。氯化钾:PotassiumChloride 分子式:KC1
钾离子对保持人体细胞，器官组织适当功能非常重要。它对骨骼和肌肉收缩，以及正常消化功能尤其重要。氯化钾对人体的主要生物作用包括维持蛋白质代谢并与钠离子一起激活钠，维持细胞内外液中钠、钾离子的正常生理浓度。(一)钾镁钙钠组合基团在本产品中的作用包括但不限于:与双磷酸盐和体内的钙代谢调节剂一焦磷酸盐结构相似，对羟磷灰石亲和力强，与之结合后集聚在骨内，抑制磷酸钙结晶的形成并延迟磷灰石结晶凝聚，预防其溶解；在细胞水平上通过以下途径抑制破骨细胞(OC)介导的骨吸收:
(1)抑制破骨细胞(OC)前体的分化和募集，抑制破骨细胞(OC)形成；
(2)刺激骨形成的作用，可增加成骨细胞的数量和骨形成表面，是骨形成促进剂。促进骨形成及成骨细胞的有丝分裂，提高骨密度。(二)生物痕量元素基团材料在本发明中的的机理和作用包括但不仅限于:
在体内成为激素、核酸等的活性中心，维持生命的代谢过程。参与激素的分泌活动，参与甲状腺、肾状腺等分泌激素的活动。如果缺少某些生物微量元素则将影响这些激素的合成。大多数生物微量元素的含量随年龄增长而减少，这说明与衰老有着直接的关系。微量元素对骨的作用一方面是增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收；另一方面是增加成骨细胞的数目，并促进成骨细胞释放骨生长因子，从而促进骨形成，这就是微量元素对骨质疏松治疗的作用基础。新的药物组合的经皮吸收制剂
经皮给药是指在皮肤表面给药，使药物以恒定/或接近恒定的速度通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新型给药系统。其形式包括但不局限于膏剂、贴剂、涂抹剂和喷剂等。经皮给药制剂为一些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防创造了一种简单、方便和有效的给药方式。与常用普通剂型如口服片、胶囊或注射剂等比较，经皮给药具有下列公认的优点:
(I)避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环。
(2)维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，其生物利用度较口服给药显著提高(约55%-90%)，减少了胃肠给药的副作用:一般剂型在一天多次用药产生的血药浓度峰谷波动性很难避免，即使是口服缓释制剂，也不能排除胃肠道吸收部位的差异，而经皮给药利用相对固定的皮肤部位给药，在用药期间吸收速度和吸收总量不会出现明显变化。(3)延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性:一般情况下，口服缓释或控释制剂，维持有效作用的时间不会超过24小时。与之相比，经皮给药一次给药可维持I天或I天以上。(4)患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，根据处方，患者可以在皮肤上自行用药，也可以随时撤消用药。适用于老人和不宜口服药物的病人。经皮给药作为一种用药形式具有以上许多优点，然而，皮肤可起到天然屏障的作用，所以使得透皮给药变复杂。目前透皮递送系统往往依赖于促渗剂和/或组合物穿过皮肤的角质层从而将活性药物递送到表皮下的淋巴系统和毛细血管。特别是在药物经皮肤吸收缓慢或者要吸收相对较高剂量的药物的情况下，为了达到所需剂量，往往必须向大面积皮肤施用透皮组合物，否则药物的渗透受到限制。渗透增强剂的促透机制包括但不局限于:
1.改变皮肤角质层细胞排列，改变角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。促使药物分子顺利通过。
I1.提高皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力，便于药物分子穿透，促进药物的透皮吸收。II1.溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，从而降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道。IV.通过膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊的开口使药物通过而促进药物透皮吸收。皮肤渗透增强剂通常基于对仅改善药物的皮肤渗透的物质的寻找而选择。因而，在真正的制剂中，这种所选择的皮肤渗透增强剂与粘合剂聚合物没有好的相容性，或者当应用于使用经皮系统的制剂时，经常不能显示所期望的效果，尽管该效果在与药物混合的液体载体中显示。此外，虽然渗透增强剂可促进药物的透皮吸收，但对皮肤也具有一定的刺激性，重复使用的常见副作用或疾病包括接触性皮炎，皮肤发红，发痒和需要药膏在身体四周移动或在身体四周使用药物来防止局部发炎的炎症。使用这种跨膜渗透增强剂的长期危险和安全方面受到专业界越来越多的关注，这主要是因为药物渗透性的提高是以破坏皮肤最重要的保护层为代价的。再者，渗透增强剂应用于某些亲水性大分子作用不是很明显。因此物理促进透皮方法也开始变得活跃。包括离子导入、电穿孔、超声波、激光等物理学促透方法在内的物理促进透皮吸收具有其不会与药物之间产生化学反应，减少皮肤刺激和过敏等优点。但是离子导入、电穿孔、超声波、激光等物理学促透法的治疗效应和对人体产生的生理副作用还有待进一步研究，同时，物理促进透皮仪器在使用上有其不便之处。本发明的组合物为非闭合喷剂，即不需要通过贴片装置、固定储存器、施用盒、胶带、绷带和粘性膏药等在施用部位的皮肤上保留较长时问的器具来将所述组合物截留在皮肤上，或者将皮肤与大气隔开口这 样的装置容易对穿用者造成不适，或者令人尴尬或有碍观瞻。也无需添加任何以破坏皮肤保护层结构为机理的渗透增强剂的辅佐。更不需要通过物理医疗仪器来促进经皮吸收。本发明组合物的特点为高浓度亲水型溶液经皮制剂(见下列指标)，本发明采用提高亲水的或盐形式的药物以使大量亲水的或盐形式的药物能够溶解在组合剂中，以增强药物活性物质的经皮吸收性。与常规制剂相比高得多的皮肤渗透的制剂，本发明具有极其良好的皮肤渗透效应，并能保证制剂内活性药物的稳定性。生理活性剂的高效透皮递送在骨质疏松治疗中可以更多地提供一些临床优势以及对患者的益处。组合制剂成分的重量和重量百分比(以溶液的总重量计)
权利要求
1.一种治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括含有药物活性分子的钾镁钙钠组合基团和可药用的生物痕量元素组合基团，其中所述的可药用的生物痕量元素的组合基团选自硼、磷、镍、猛、铬、钴、锌、钛、铜、娃、乾、钥、镓、金、银、铍、硒、镝、钦、铺、镨、钆、钐。
2.根据权利要求1所述的治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，其中所述的钾镁钙钠组合基团选自氯化镁、氯化钙、氯化钾和氯化钠。
3.根据权利要求1所述的治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括所述可药用的钾镁钙钠组合基团和可药用的生物痕量元素的组合基团和/或其类似物、衍生物、代谢物、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。
4.一种治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述制剂含有治疗有效量的、溶于可致溶量的药学上可接受的载体中的药物组合物，所述药物组合物包括含有药物活性分子的钾镁钙钠组合基团和可药用的生物痕量元素组合基团，所述药物组合物的皮肤渗透速率大于等于将所述药物组合物溶解于80%医用水溶液中得到的参比溶液所提供的皮肤渗透速率。
5.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述药物组合物均以己溶解形态存在。
6.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述药物组合物为高亲水药物，即在25°C时的表观水溶解度大于10 mg/ml。
7.根据权利要求6所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述药物组合物为可电离的药物。
8.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述制剂为液体剂型。
10.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述制剂为喷雾剂型。
11.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述药物组合物皮肤渗透速率大于等于10 μ g/cm2每天。
12.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，所述药物组合物在所述制剂中的浓度为12.5 mg/ml到400mg/ml。
13.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂，其特征在于，其中所述钾镁钙钠组合基团选自氯化镁、氯化钙、氯化钾和氯化钠，其中所述的可药用的生物痕量元素的组合基团选自硼、磷、镍、猛、铬、钴、锌、钛、铜、娃、乾、钥、镓、金、银、铍、硒、镝、钦、铺、镨、钆、钐。
全文摘要
本发明公开了一种治疗骨质疏松的药物组合物及其制剂，所述制剂含有治疗有效量的、溶于可致溶量的药学上可接受的载体中的药物组合物，所述药物组合物包括含有药物活性分子的钾镁钙钠组合基团和可药用的生物痕量元素组合基团，所述药物组合物的皮肤渗透速率大于等于将所述药物组合物溶解于80%医用水溶液中得到的参比溶液所提供的皮肤渗透速率。本发明的治疗骨质疏松的药物组合物的制剂能够大大提高治疗骨质疏松的疗效，并且减低治疗骨质疏松症常用药品(副甲状腺荷尔蒙﹑甲状腺荷尔蒙﹑雌性激素﹑补钙剂)在服用中所伴随的健康危险和副作用，经皮给药方式吸收性好、安全性高及使用性好。
文档编号A61K33/42GK103191149SQ20121000510
公开日2013年7月10日 申请日期2012年1月10日 优先权日2012年1月10日
发明者陈矶瑜, 徐又佳 申请人:苏州本源生物技术有限公司