专利名称：9-取代三氮唑并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种新的杂环并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤药物研发始于1973年，Brana课题组结合4种抗肿瘤化合物的结构特点，设计并合成了第一系列萘酰亚胺类化合物[Brana M. F. ,CastellanoJ. M. , Roldan C. M. ,et al. , Cancer Chemother Pharmacol,1980,4,61-66]。经过近40年的研究，萘酰亚胺类化合物已经成为抗肿瘤药物的重要类别，有多个化合物进入临床研究胺萘非特(amonaf ide)、米托萘胺(mitonaf ide)、依利萘法德(elinafide)、双萘法德(bisnafide)、ethonafide[M. F. Brana, A. Ramos,Naphthalimides as Anticancer Agents !Synthesis and Biological Activity, Curr.Med. Chem. -Anti-Cancer Agents，I(2001) 237-255]，[M. F. Brana, J. M. Castellano，C. M. Roldan, A. Santos, D. Vazquez, A. Jimenez, Synthesis and mode(s)of action of anew series of imide derivatives of 3-nitro_l，8 naphthalic acid，Cancer ChemotherPharmacol.，4 (1980) 61-66]，[Diaz-Rubio E.，Martin M.，Lopez-Vege J. M.，et al.，Invest. New Drugs, 1994，12，277-281. ]，[Malviya V. K.，Liu P. Y.，Alberts D. S.，etal.，Am. J. Clin. Oncol.，1992，15，41-44. ]，[Bousquet P. F.，Cancer Res.，1995，55，1176-1180. ]，[A. Pain，S. Samanta, S. Dutta，A. K. Saxena，M. Shanmugavel，H. Kampasi，G. N. Qazi, U. Sanyal, Evaluation of naphthalmustine，a nitrogen mustard derivativeof naphthalimide as a rationally-designed anticancer agent, J. Exp. Clin. CancerRes. ,22(2003)411-418] o
权利要求
1.ー种三氮唑并萘酰亚胺衍生物，即式(I)化合物，或其药学上可接受的加成酸盐或溶剂化物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中，X1选自-NR4R5,R4和R5各自独立地选自C1-C4的烷基或取代的C1-C4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，X1为-NR4R5,R4和R5各自独立地为甲基。
4.根据权利要求I所述的化合物，其中，R1为氢；R2为C1-C4的烷基、2-羟こ基、3-羟丙基、N, N- ニ甲基氨こ基或者N，N- ニ甲基氨丙基；R3为硝基、氨基、氯、或甲酰胺基。
5.根据权利要求I所述的化合物，其中，m选自O、I或2。
6.根据权利要求I所述的化合物，式(I)化合物为下列式(II)化合物
7.根据权利要求I所述的化合物，其选自下列化合物中的ー个 9-硝基-6-(2-ニ甲氨基こ基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]异喹啉-5，7(1H，6H)-ニ酮； 9-硝基-1，6-ニ(2-ニ甲氨基こ基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5，4_g]异喹啉_5，7(1H，6H)-ニ酮； 9-硝基_6_ (2- ニ甲氨基こ基)-1- (3- ニ甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3] ニ氮唑[5,4-g]异喹啉-5，7 (1H，6H) - ニ酮； N-[6-(2-ニ甲氨基こ基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]异喹啉_5，7(1H，6H)_ ニ酮]甲酰胺；N-[l，6-ニ (2-ニ甲氨基こ基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]异喹啉_5，7(1H，6H)-二酮]甲酰胺； N-[6-(2-二甲氨基乙基)-1-(3-二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]异喹啉-5，7(1H，6H)-二酮]甲酰胺； 9-氨基-6-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]异喹啉-5，7(1H，6H)-二酮； 9-氨基-1，6-二(2-二 甲氨基乙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5，4_g]异喹啉_5，7(1H，6H)_ 二酮； 9-氨基-6-(2- 二甲氨基乙基)-1-(3- 二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3] 二氮唑[5,4-g]异喹啉-5，7 (1H，6H) - 二酮； 9-氯-6-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5,4-g]异喹啉_5，7(1H，6H)_ 二酮； 9-氯-1，6-二 (2-二甲氨基乙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]异喹啉_5，7(1H，6H)-二酮；或 9-氯-6-(2-二甲氨基乙基)-1-(3-二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]异喹啉-5，7(1H，6H)-二酮。
8.权利要求I至7中任一权利要求所述化合物的制备方法，其包括如下步骤 式VIII化合物经硝化得到式(IX)化合物；
9.一种包含权利要求I至7中任一权利要求所述化合物的药物组合物。
10.权利要求I至7中任一权利要求所述化合物或者权利要求9所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类9-取代的三氮唑并萘酰亚胺衍生物，即式(I)化合物，其具有良好的抗肿瘤活性，各个基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了该衍生物的制备方法以及含有该衍生物的药物组合物。
文档编号A61K31/4745GK102617573SQ20121004381
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月23日 优先权日2012年2月23日
发明者孟祥豹, 李中军, 李莎莎, 钟文和 申请人:北京大学