专利名称：用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特的制作方法
技术领域：
本发明涉及罗氟司特(Roflumilast)、其药学可接受的盐、氮_氧化物和氮_氧化物药学可接受的盐用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的用途。此外，本发明涉及罗氟司特、其药学可接受的盐、氮-氧化物和氮-氧化物药学可接受的盐与H)E5抑制剂的组合；以及包含这些组合的药物组合物、组合产品和药盒在治疗肺动脉高血压中的用途。发明的背景在国际专利申请W09837894中，公开了磷酸二酯酶抑制剂与腺苷酸环化酶激动剂或鸟苷酸环化酶激动剂的组合物特别用于治疗肺动脉高血压。在国际专利申请W09509636中，公开了治疗肺动脉高血压的方法，包括气管内或支气管内给个体施用有效量的选自环核苷酸、磷酸二酯酶抑制剂、氧化亚氮前体、氧化亚氮供体和氧化亚氮类似物的药物，从而降低肺循环血管阻力。在Cardiovasc. Rev&R印2002 ;23，pp 274-279中，MartinR. Wilkins等人回顾了磷酸二酯酶抑制剂在治疗肺动脉高血压中的用途。在Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol 288 :L103_L115，2005 中，公开了 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂增强了前列腺环素类似物对缺氧性肺血管重构的作用。在Current Opinion in InvestigationalDrugs 2005 6 (3)，pp283_288中，Wang D等人描述了使用TOE4抑制剂用于抗高血压治疗的新方法。在 Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(8)中，Reid P 描述了罗氟司特在体内代谢为罗氟司特-N-氧化物，这两个化合物在大多数试验条件下作用方式相似。在国际专利申请W003070279中，公开了包含TOE4抑制剂(举一个唯一的例子是含有罗氟司特的组合物)的口服剂型用于治疗或预防包括COPD在内的被认为通过使用TOE4抑制剂可治疗或可预防的所有疾病。肺动脉高血压(PH)的定义为休息时肺动脉平均压(PAP) > 25mm Hg或者运动时> 30mm Hg。根据European Society of Cardiology在2004年发表的目前诊断和治疗肺动脉高血压的指导方针(Eur Heart J 25 :2243-2278 ;2004)，PH的临床形式分为(I)肺动脉高血压(PAH)，(2)与左心疾病相关的PH，(3)与肺呼吸系统疾病和/或缺氧相关的PH，
(4)慢性血栓形成和/或栓塞疾病引起的PH，(5)其他起源(例如肉样瘤病)的PH。第(I)组包括例如特发性和家族性的PAH以及结缔组织病(例如硬皮病、CREST)、先天性全身性肺分流(congenital systemic to pulmonary shunts)、门静脉高血压、HIV、摄取药物和毒素(例如anorexigens)引起的PAH。在COPD中出现的PH分入第(3)组。小肺动脉(直径小于500 u m)的肌组织化被广泛地公认为PAH的一般病理学标准(第I组)，然而，它还可出现在其他形式的PH中，例如基于COPD或血栓形成和/或血栓栓塞性疾病的PH。PH的其它病理解剖特征是以(肌)成纤维细胞或平滑肌细胞的迁移和增殖、细胞外基质过度增殖、内皮损伤和/或增殖和血管周围炎性细胞浸润为基础的内膜增厚。末梢肺动脉脉管系统重构导致肺循环血管阻力增加、连续性右心衰竭和死亡。同时背景治疗和更加普通的措施例如口服抗凝血药、利尿剂、地高辛和氧供应仍然列于当前的指导方针中，但不期望这些治疗干扰肺动脉重构的原因和机制。一些PAH患者也可受益于Ca++-拮抗剂，特别是那些对血管扩张剂响应激烈的患者。过去十年中发展的创新性治疗方法认为分子畸变尤其增加了内皮素-I形成，减少了前列腺环素(PGI2)产生和消弱了 PAH脉管系统中的eNOS活性。通过ETA-受体起作用的内皮素-I对肺动脉平滑肌细胞是促有丝分裂的，促发了急性血管收缩。在证明改善了临床端点例如平均PAP、PVR或6分钟步行测验之后，口服ETA/ETB-拮抗剂波生坦近来被批准在EU和美国用于治疗PAH。然而，波生坦增加了肝酶，并且常规的活体试验是强制性的。目前选择性的ETA拮抗剂如sitaxsentan或ambrisentan都在详细审查之中。
作为PGI2类似物对前列腺环素缺乏的PAH替换管理的另一个策略，可采用依前列醇、tr印rostinil、口服贝前列素或伊洛前列素。前列腺环素作为血管平滑肌细胞过度有丝分裂的抑制剂，用于增加cAMP生成。静脉注射的前列腺环素(依前列醇)显著改善了特发性肺动脉高血压的生存率以及运动能力，并在1990年中期在北美和一些欧洲国家获得了批准。然而，由于其半衰期短，依前列醇不得不通过持续静脉输注来给药，虽然可行，但是这是不舒服的、复杂的和昂贵的。另外，由于前列腺环素的全身效应，不利事件经常发生。可供替代的前列腺环素类似物是treprostinil，它最近在美国被批准用于PAH治疗，通过持续皮下输注和递送，贝前列素，第一个生物学稳定的且口服有活性的PGI2类似物，它已经在日本被批准用于治疗PAH。与其它形式的肺动脉高血压相比，患有特发性PAH的患者的治疗曲线似乎更有利，在贝前列素给药后与全身性血管舒张有关的副作用和treprostinil治疗下的输注部位的局部疼痛是经常发生的。前列腺环素类似物伊洛前列素经由气雾吸入途径的给药最近在欧洲被批准了。它对运动能力和血液动力学参数的有益效果将被平衡至更高的给药频率，包括从适当的装置中每天吸入6-12次。如在肺动脉高血压中所报道的，受损的内皮氧化亚氮形成的功能性后果可被肺动脉平滑肌细胞中表达的选择性磷酸二酯酶-5 (PDE5)抑制剂克服。当然，选择性TOE5抑制剂西地那非被证明可改善PAH的肺血液动力学和运动能力。大部分这些新的治疗都主要致力于平滑肌细胞的功能，然而，除了肺动脉成纤维细胞以外，内皮细胞以及血管周围的巨噬细胞和T-淋巴细胞都被认为有助于肺动脉高血压的发展。尽管以上提及了不同的治疗方法，但是在肺动脉高血压中减轻疾病负荷所必需的药物是昂贵的。因此本发明的目的是提供用于预防或根治治疗肺动脉高血压的可用的药物组合物，其克服了一些或全部上述缺点。发明的描述通过使用式I. I的化合物
权利要求
1.选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物药学可接受的盐的化合物在制备用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的药物组合物中的用途。
2.权利要求I的用途，其中，药物组合物用于预防性治疗肺动脉高血压。
3.权利要 求I的用途，其中，药物组合物用于治愈性治疗肺动脉高血压。
4.根据任一权利要求I、2或3的用途，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
5.根据任一权利要求I、2或3的用途，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
6.根据任一权利要求1、2或3的用途，其中，化合物是罗氟司特。
7.根据任一权利要求1、2或3的用途，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
8.预防性或治愈性治疗患者肺动脉高血压的方法,所述方法包括向有该需要的所述患者施用有效量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物。
9.权利要求8的方法，其中，肺动脉高血压的治疗是预防性治疗。
10.权利要求8的方法，其中，肺动脉高血压的治疗是治愈性治疗。
11.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
12.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
13.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物是罗氟司特。
14.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
15.选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物药学可接受的盐的化合物与TOE5抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的药物组合物、组合产品或药盒中的用途。
16.包含药物制剂的药物组合物，所述药物制剂包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物， 一定量的TOE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和至少一种药学可接受的辅料。
17.含有下列组分的组合产品(A)—定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，和(B) —定量的TOE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和其中各个组分(A)和(B)与至少一种药学可接受的辅料混合进行制剂。
18.含有下列组分的药盒(A)包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物与至少一种药学可接受的辅料混合的药物制剂，和(B)包括一定量的TOE5抑制剂或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的辅料混合的药物制剂，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量。
19.根据任一权利要求16-18的药物组合物、组合产品或药盒，其中，肺动脉高血压的治疗是预防性治疗。
20.根据任一权利要求16-18的药物组合物、组合产品或药盒，其中，肺动脉高血压的治疗是治愈性治疗。
21.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
22.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
23.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物是罗氟司特。
24.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
25.根据任一权利要求16-24的药物组合物、组合产品或药盒，其中，PDE5抑制剂选自西地那非、TADALAFIL、伐地那非、UK-343664、UK-357903、UK-371800、AVANAFIL、BEMINAFIL、DASANTAFIL、UDENAFIL、BMS-341400和这些化合物的药学可接受的盐。
26.预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的方法，所述方法包括向有该需求的患者施用包含药物制剂的药物组合物，所述药物制剂包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，一定量的TOE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和至少一种药学可接受的辅料。
27.预防和治愈性治疗肺动脉高血压的方法，所述方法包括向有该需求的患者施用含有下列组分的组合产品 (A)一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物；和 (B)一定量的TOE5抑制剂或其药学可接受的盐； 其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量; 其中各个组分(A)和(B)与至少一种药学可接受的辅料混合配制； 和其中组分(A)和(B)是连续或分别施用。
28.根据任一权利要求15、26或27的方法或用途，其中，肺动脉高血压的治疗是预防性治疗。
29.根据任一权利要求15、26或27的方法或用途，其中，肺动脉高血压的治疗是治愈性治疗。
30.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
31.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
32.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物是罗氟司特。
33.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
34.根据任一权利要求15和26-33的方法或用途，其中，TOE5抑制剂选自西地那非、TADALAFIL、VARDENAFIL、UK-343664、UK-357903、UK-371800、AVANAFIL、BEMINAFIL、 DASANTAFIL、UDENAFIL、BMS-341400和这些化合物的药学可接受的盐。
35.根据任一权利要求1-15或26-34的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表选自下列的肺动脉高血压形式特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压；与甲状腺疾病、糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压；与肺毛细血管多发性血管瘤相关的肺动脉高血压；新生儿持续性肺动脉高血压；与慢性阻塞性肺病、间质性肺病、缺氧造成的肺泡换气不足、缺氧造成的睡眠障碍性呼吸或长期暴露于高海拔相关的肺动脉高血压；与发育异常相关的肺动脉高血压；和末梢肺动脉血栓栓塞闭塞引起的肺动脉高血压。
36.根据任一权利要求1-15或26-34的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表选自下列的肺动脉高血压形式特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压；与甲状腺疾病、 糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压；与肺毛细血管多发性血管瘤相关的肺动脉高血压；新生儿持续性肺动脉高血压；与间质性肺病、缺氧造成的肺泡换气不足、缺氧造成的睡眠障碍性呼吸或长期暴露于高海拔相关的肺动脉高血压；与发育异常相关的肺动脉高血压；和末梢肺动脉血栓栓塞闭塞引起的肺动脉高血压。
37.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表特发性肺动脉高血压。
38.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表家族性肺动脉高血压。
39.根据权利要求35的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表与慢性阻塞性肺病相关的肺动脉高血压。
40.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表与胶原血管病、 先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压。
41.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表与甲状腺疾病、 糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压。
全文摘要
本发明涉及罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐治疗肺动脉高血压的用途。本发明还涉及罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐与PDE5抑制剂或其药学可接受的盐联合治疗肺动脉高血压的用途。
文档编号A61K31/44GK102614176SQ20121005074
公开日2012年8月1日 申请日期2006年4月12日 优先权日2005年4月19日
发明者A·哈特泽尔曼, C·舒特, D·马克斯, H·特诺, R·博梅, S·埃达希比, S·阿诺特 申请人:奈科明有限责任公司