专利名称：一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供一种中药组合物，具有清泻肝胆湿热的作用，用于治疗急慢性胆囊炎，急慢性胰腺炎。
背景技术：
胆嚢炎是胆囊疾病中最常见的ー种，临床常见的有急慢性之分，并多数合并胰腺炎，女性发病率偏高，发病年龄多数在20 50岁之间，急性胆嚢炎可能是第一次发作，也可能在慢性胆嚢炎基础上屡次发作，发作时患者常呈急性病容。其主要临床表现为腹痛，常发生于饱餐后的晚上，一般都很剧烈，呈持续性，有时呈阵发性加剧，开始时主要在上腹部， 逐渐转移至右上腹，部分病例疼痛可放射至右肩背部。发热，体温常在38 39°C之间。同时可兼见食欲不振、恶心、呕吐、腹胀和大量嗳气等胃肠道症状。慢性胆嚢炎往往缺少典型症状，亦可无症状，若无急性发作史，往往不易确诊，症状常表现为轻重不一的腹胀，上腹部或右上腹部不适，持续钝痛或右肩胛区疼痛，胃部灼热、嗳气、泛酸等消化不良症状，在进食油脂类食物后，症状可加重。祖国医学认为本病是由于饮食不节、进食油腻之食品、寒温不调、情志不畅及虫积等凶素，导致肝胆气滞、湿热壅阻、通降失常而成，治疗应以疏肝利胆， 理气除湿为主；急性胰腺炎为腹部外科常见病，近年来重型胰腺炎发病率逐渐增多。由于它对生理扰乱大，而且对各重要脏器损害明显，故死亡率甚高。目前对急慢性胆嚢炎、急慢性胰腺炎的药物治疗使用抗生素的较多，但因耐药性及毒副作用等问题，难于治疗，上述病症目前尚无理想的治疗药品，尤其对胆囊的细菌感染的抑制，促进胆汁的分泌，提高机体免疫力，減少复发的理想药品，尚有待开发。胆嚢炎是ー 种比较常见的外科急腹症，发病率仅次于急性阑尾炎。一般多发生在中年人。从医学理论上讲，胆嚢炎可以分为急性和慢性，但是实际上大多数为慢性，开始几次发病症状很轻，疼痛不太厉害，常被误认为胃病而不被引起注意，随后病变逐渐严重，在某些诱因作用下，突然表现为急性发作，上腹部靠右边剧烈地绞痛，不敢直腰，只好用手保护腹部，不敢碰，甚至疼得在地上打滚和喊叫。严重影响人们的生活、工作、学习。为此需要疗效迅速，效果确实， 无毒副作用，可防止复发，并可较长期限服用的药物。本发明人在研究治疗治疗急慢性胆嚢炎，急慢性胰腺炎的药物吋，查阅了大量相关文献，现整理如下
柴胡皂甙生物物理学报，2001，17 (2):《柴胡皂甙(I)对胰腺腺泡的拟膜受体激动剂作用》:研究了 Bta -cGMP和⑶P对
柴胡皂甙(J) [SA(J)]和CCK-8促大鼠胰腺腺泡酶分泌和増加[Ca ^ ]的抑制作用。Bt 2 -cGMP对SA(J)和CCK-8促酶分泌的抑制有相似的剂量依赖性，Bt a -cGMP对SA(J)刺激的酶分泌动力学的抑制较对CCK-8滞后并持续。SA(J)诱发的胰腺腺泡单细胞[Ca 2+ ]的变化与CCK-8的作用有所不同[し，].峰值上升较慢且持续较长.井在峰后[Ca 2+ ]再次升高。GDP亦抑制SA(J)刺激的酶分泌和[Ca + ].增加的峰植。结果表明，SA (J)可激活胰腺腺泡细胞膜受体从而升高[Ca + ]和促酶分泌。黄芩苷中国药业，2010，19 (15)《黄芩苷药理作用研究进展》张罗修等报道了黄芩苷对刺激剂Ca 2+载体A23187诱导大鼠腹腔巨噬细胞PGE 2的合成有抑制作用，这可能提示了黄芩苷抗炎作用的部分机理。陈先福等应用兔感染性脑水肿模型，测定了黄芩苷、
川芎嗪、甘露醇对血清和脑脊液(CSF)中磷脂酶A 2活性的抑制作用及改善脑水肿关系，结
果显示黄芩苷与川芎嗪均可抑制磷脂酶A 2活性和脂质过氧化，从而减轻脑水肿、降低颅内压。厚朴酚北京中医药，2009，28 (7)《厚朴酚药理作用的研究进展》:Lin YR等在观察厚朴酚、不同疼痛模型干预作用以及是否存在运动协调及认知功能方面的副作用过程中发现，厚朴酚对生理性及神经性疼痛均无作用，却能够缓解炎性痛感；而且。即使大剂量应用、高于缓解疼痛剂量。也未发现有导致运动不协调和记忆功能减退等副作用。因此可以认为，厚朴酚具有减轻炎性疼痛作用且无明显副作用.可以用来治疗炎性疼痛。大黄素浙江创伤外科，2010，15 (3)《大黄素对胰腺癌细胞作用的实验研究》采用CCK-8法观察不同浓度的大黄素对人类胰腺癌细胞株PC-3细胞增殖的抑制作用采用荧光显微镜和流式细胞仪观察细胞的凋亡及生长周期的变化；采用透射电镜观察其超微结构的变化；采用免疫组织化学的方法，观察凋亡相关基因蛋白(Fas，Fas-L)表达的变化。结果表明大黄素既能有效地抑制人类胰腺癌PC-3细胞株的生长，又可以诱导癌细胞凋亡，这可能与其能够调节PC-3细胞的Fas和Fas-L凋亡相关基因蛋白的表达有关。枳实总黄酮期刊林产化学与工业，2009，29 (4)《枳实类黄酮体外抗氧化作用研
究》抗氧化活性测定结果显示，枳实提取物具有清除· 0H、DPPH 及· O的能力。纯化后
的枳实提取物含总黄酮达到92. 78%，HPLC检测得知主要组分为黄烷酮，含柚皮苷38. 47% 、橙皮苷2. 14%、新橙皮苷50. 17%。可以说明，枳实黄酮类物质是清除自由基的有效成分咖啡酸西北药学杂志，1994，9 (3)《咖啡酸和阿魏酸的抗缺氧作用》咖啡酸化学名称为3，4-二羟苯丙烯酸，阿魏酸是咖啡酸苯环上的3位羟基换成甲氧基的衍生物，两者是众所周知的植物生长调节剂，广泛分布于植物中实验发现咖啡酸具有抗映氧和抗心肌缺血作用。咖啡酸在体内主要被代谢成阿魏酸因此可作为阿魏酸类药物，被进一步研究和开发。芍药苷芍药苷具有是一定的免疫调节功能。葛志东等用适量刀豆素诱导佐剂性关节炎，芍药苷在体外作用脾细胞悬液和腹腔巨噬细胞，发现对大鼠脾淋巴细胞IL-2和大鼠腹腔巨噬细胞产生的IL-1，均有增强作用，量效曲线成钟罩状。而且对脾淋巴细胞增殖反应有诱导作用，并且能使AA大鼠大量的低下的脾淋巴细胞增殖反应恢复和接近正常水平， 表明芍药苷具有浓度和机能依赖性的双向免疫调节作用。绿原酸绿原酸(chlorogenic acid, CGA)存在于多种植物之中，具有广泛的药理作用，体外研究显示CGA不仅可显著增强流感病毒抗原引起的T细胞增殖，并且能诱导人淋巴细胞及人外周血白细胞生成Y-IFN及α-IFN。CGA亦能提高大鼠体内的I、IgGl及 IL-4水平。在最近的研究中还发现CGA能够激活神经钙蛋白(cal-cineurin)从而增强巨噬细胞功能。甘草酸药物评价研究，2011，34 (5)《甘草酸的药理作用研究进展》甘草酸对癌前病变的发生均有明显抑制作用，对病变过程中DNA损伤修复有明显的保护作用，使DNA 修复功能接近正常水平，从而降低了 DNA的变异概率。甘草酸单铵盐对小鼠艾氏腹水癌及肉瘤均有抑制作用，甘草酸还能抑制皮下移植的吉田肉瘤；甘草酸的代谢产物180-甘草次酸的C20位上的羧基能够与氨基聚こニ醇的氨基缩合形成18 0 -甘草次酸的聚こニ 醇轭合物。18 P -甘草次酸的聚こニ醇轭合物的水溶性比18 P -甘草次酸高出约280倍; 用B16小鼠黑色素瘤细胞测定该化合物的抗肿瘤活性，结果表明其抗肿瘤活性与对照物 18 3-甘草次酸相当。甘草酸也可抑制子宮内膜癌的发生和发展，抑制人胃癌KAT0III细胞和白血病原髓细胞HL60的増殖，导致癌细胞凋亡。
发明内容
本发明提供一种用于治疗急慢性胆嚢炎和急慢性胰腺炎的药物组合物，具有清泻肝胆湿热的作用，用于治疗急慢性胆嚢炎，急慢性胰腺炎。本发明药物各组分用量也是经发明人进行大量摸索总结得出，各组分用量在下述重量范围内都具较好疗效
柴胡阜式8 15份、黄岑苷5 12份、厚朴酹7 16份、大黄素I、份、积实总黄酮9 18份、 咖啡酸8 16份、芍药苷7 13份、绿原酸1(T17份、法半夏7 13份、甘草酸2 7份。优选的
柴胡皂甙11. 5份、黄芩苷8. 5份、厚朴酚11. 5份、大黄素3份、枳实总黄酮13. 5份、咖啡酸12份、芍药苷10份、绿原酸13. 5份、法半夏10份、甘草酸4. 5份。本发明中的上述各化合物、提取物可以通过现有技术中的提取方法获得。本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剤、粘合剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何ー种常用ロ服剂型，如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、ロ服液等。本发明的积极效果是根据中医理论和现代药理学实验方法充分证明该药物具有抗炎、镇痛、抗菌作用，功能主治清泻肝胆湿热，用于急性胰腺炎、急性胆嚢炎。
具体实施例方式实施例I
柴胡皂甙80g、黄芩苷50g、厚朴酚70g、大黄素10g、枳实总黄酮90g、咖啡酸80g、芍药苷70g、绿原酸100g、法半夏70g、甘草酸20g。实施例2
柴胡皂甙115g、黄芩苷85份、厚朴酚115g、大黄素30g、枳实总黄酮135g、咖啡酸120g、 芍药苷100g、绿原酸135g、法半夏100g、甘草酸45g。实施例3
柴胡皂甙150g、黄芩苷120g、厚朴酚60g、大黄素50g、枳实总黄酮180g、咖啡酸160g、 芍药苷130g、绿原酸170g、法半夏130g、甘草酸70g。 本发明中的上述各化合物、提取物可以通过现有技术中的提取方法获得。
下边通过主要药效学试验来进ー步验证本发明，本发明药物以实施例2制成合剂，以下简称胰胆炎合剤。I.试验材料
1.1试剂胰胆炎合剤，由吉林紫鑫药业股份有限公司生产，批号0 90 I 0 2。清胰利胆颗粒，由长春银诺克药业有限公司生产，批号20090101。角叉菜胶，由辽宁省药物研究所提供。醋酸，由沈阳试剂厂出品，生产日期2008年7月。ニ甲苯，由沈阳试剂厂出品，生产日期2008年5月。
1.2受试动物昆明种封闭群小鼠，18 22 g，wistar大鼠，14(Tl60g。以上动物由沈阳医学院实验动物中心提供，实验动物合格证号为辽宁质合字0 8 2号。
2.方法与结果
2. I对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的影响取体重14(T160 g wistar雄性大鼠50只， 随机分成5组，每组10只，即对照组(同容量的生理盐水)、胰胆炎合剂低、中、高剂量， 分别为0.18 g/k g、0.36 g/k g、0.72g/k g、清胰利胆颗粒2.3 4g/kg。用玻璃容器法测量每鼠右后肢正常足容积，采用灌胃给药，每天I次，连用3天，末次给药30min后，分别在大鼠右后肢足下注射1%角叉菜胶0. ImL/只致炎，随后1、2、4、6 h按上法测每鼠足容积，井分别计算肿胀率，各给药组与对照组比较并进行t检验，结果见表I。表I胰胆炎合剂对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的影响
组别剂量(gfkp动物数致炎后肿胀率C(只>Ih21i4h6h对照组同容量NS1028 S1 土？.357.4±7.856—3±5. 631,6土T.8■腿*獅)0.181017.6 土？. 7**33.3 土 8.2**32.5土6. 9林40.3±8. I*冷臟 1鎌_0.361016.2土8_32.5±6.7**31.9土1 . 4林38.6±7. 4料藤臟鎌(高)0.721013.5土8本*31.7土T. 2 絲30.8±6. 5棘37.3 土 5.8 料_膜利胆颗粒2.3410IS-I 土 8, _34.2 土6.9**32.3土6. 8**39.3±6.6 水*
注与对照组比较” Pく 0.01 由表I可以看出胰胆炎合剂低、中、高剂量组对角叉菜胶引起的大鼠足胀有明显的抑制作用，与对照组比较，差异非常显著。其作用強度略强于清胰利胆颗粒。
2.2对ニ甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响
取小鼠50只，体重18 22g，雌雄兼用，随机分成5组，每组10只，即对照组(同容量生理盐水)、胰胆炎合剂低、中、高剂量组，分别为0.26 g/kg、0. 52 g/kg、1.04g/kg、清胰利胆颗粒组3. 4 g/kg、采用灌胃给药，毎日I次，连续3天，末次给药后30min，分别将ニ甲苯滴于小鼠右耳，15min后处死动物，用6 _打孔器沿左右耳廓相同部位打孔，两侧耳片分别称重，以两耳片重量差值作为肿胀度，各给药组与对照组比较并进行t检验，结果见表2。表2胰胆炎合剂对ニ甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响
权利要求
1.一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物，其特征在于是由如下重量份数比的原料药制成的柴胡皂甙8 15份、黄芩苷5 12份、厚朴酚7 16份、大黄素I飞份、枳实总黄酮9 18份、咖啡酸8 16份、芍药苷7 13份、绿原酸1(Γ 7份、法半夏7 13份、甘草酸2 7 份。
2.如权利要求I所述的一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物，其特征在于是由如下重量份数比的原料药制成的柴胡皂甙11. 5份、黄芩苷8. 5份、厚朴酚11. 5份、大黄素3份、枳实总黄酮13. 5份、咖啡酸12份、芍药苷10份、绿原酸13. 5份、法半夏10份、甘草酸4. 5份。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物,属于中药领域。柴胡皂甙8~15份、黄芩苷5~12份、厚朴酚7~16份、大黄素1~5份、枳实总黄酮9~18份、咖啡酸8~16份、芍药苷7~13份、绿原酸10~17份、法半夏7~13份、甘草酸2~7份。本发明的积极效果是根据中医理论和现代药理学实验方法充分证明该药物具有抗炎、镇痛、抗菌作用，功能主治清泻肝胆湿热，用于急性胰腺炎、急性胆囊炎。
文档编号A61P1/16GK102579730SQ201210078140
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月22日 优先权日2012年3月22日
发明者徐德辉, 李坤, 李男男, 李雪, 殷金玲 申请人:吉林紫鑫药业股份有限公司