专利名称：一种用于妇女更年期综合症的药物组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物的制备方法，特别涉及一种用于治疗妇女更年期综合症的药物组合物的制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
更年期综合症是女性卵巢功能逐渐衰退至完全消失的过渡时期，由于雌激素水平下降导致心理和生理出现改变而引起的一系列症状。在中医学上，更年期综合症属于“绝经前后诸症”的范畴。本病的发生是妇女在绝经前后，肾气逐渐衰竭，冲任亏虚，精血不足， 天癸渐绝，月经将断而至绝经所出现的生理变化，但有些女性由于体质或精神因素以及其它因素的影响，一时不能适应这些生理变化，使阴阳失去平衡，脏腑气血功能失调而出现的一系列脏腑功能紊乱的证候。若情志不畅，肝失疏泄，肝郁气滞，或脾失健运，痰湿内生，或素体肥胖痰多，情志不畅，肝郁气滞，日久而致气滞血淤，痰淤互结而为病。若素体阴虚，或房劳多产，由于天癸渐绝，冲任脉虚，精血不足，肾阴亏虚，水不涵木，而致肝肾阴虚，肝阳上亢；或肾阴不足，不能上济心阴，或心火亢盛，不能下交于肾，使心肾阴阳水火失去平衡，形成心肾不交。若素体阳虚，或久病及肾，或房劳过度，损伤肾阳，肾阳不足不能温煦脾阳，形成脾肾阳虚之证。由此可见，中医认为更年期综合症是肾气不足，天癸缺少，以致阴阳失调造成的，因此在治疗时，以补肾气，调整阴阳为主要方法。舒更胶囊为金诃藏药药业股份有限公司独家产品，收载于国家中成药标准汇编外科妇科分册，标准编号=WS-IlOlO (ZD-1010)-2002。舒更胶囊制剂是由如下重量配比的药材制成的J2 蓮188g、黄精32g、天冬32g、肉 蓮32g、trL香32g、丁香32g、手参32g。转正后标准编号为=WS-IlOlO (ZD-1010)-2002-2011Z，转正后的舒更胶囊制剂是由如下重量配比的药材制成的豆蘧148. 5g、黄精25. 3g、天冬25. 3g、肉豆蘧25. 3g、沉香25. 3g、丁香25. 3g、 手参25.3g。制备方法为以上七味，粉碎成细粉，混匀，装入胶囊，即得。具有调和气血，安神的功效，用于妇女更年期综合症引起的烦躁不安，头昏乏力，失眠。对患月经不调，白带增多等妇科疾病患者进行治疗，取得良好的效果。专利舒更片剂(CN200610008436. O)提供了舒更片剂的制备方法，将豆蘧、黄精、 天冬、手参水煎煮后，提取液浓缩成稠膏，与沉香、丁香和肉豆蘧细粉混合制粒，压片。专利舒更颗粒(CN200610008438.X)提供了将丁香、沉香提取挥发油，药渣与豆蘧、肉豆蘧、黄精、天冬、手参混合提取，水提液浓缩，浸膏与蔗糖制粒，喷入挥发油。专利一种舒更中药制剂及其制备方法(CN200510105324. 2)均为全药粉末入药。目前没有以植化成分为物质基础，充分考虑药物成分的性质，采用新的提取制备方法的。舒更胶囊由于效果良好，且综合考虑了患者的生理、病理特点，经临床验证，疗效显著。然而，现有技术关于舒更胶囊的制备方法均采用原料药材粉碎、混合的简单物理处理，原料药的有效成分释放缓慢，严重影响到药物有效成分的吸收利用，亟需引进现代的制备方法，提供快速溶出、起效，吸收利用更好的舒更制剂。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法。本发明的技术方案如下一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧100-240重量份、黄精15-50重量份、天冬15-50重量份、肉豆蘧 15-50重量份、沉香15-50重量份、丁香15-50重量份、手参15-50重量份；包括以下步骤(I)按原料药组成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味药材，按4味药材总重量的4-12倍加水，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油3-7h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A' 和药渣A ；将所得挥发油加入重量体积百分比3-7%的β-环糊精饱和水溶液中，挥发油与 β-环糊精的体积重量比为Iml 3-10g，搅拌条件下，保持温度40°C-60°C，搅拌3-6h， 0-4°C冷藏12-48h，抽滤，沉淀，40°C _60°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取1-4次，每次加水的量是所述3味药材与药渣A总重量的5-14 倍，每次提取l_4h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至 50-60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B ；(3)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成药学上可接受的任何一种剂型，包括片剂、胶囊、口服液、滴丸、颗粒剂、浓缩丸等。所述辅料包括溶剂、稀释剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质中的一种或几种的组合。根据本发明优选的，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧140-200重量份、黄精20-40重量份、天冬20-40重量份、肉豆蘧20-40重量份、沉香20-40重量份、丁香 20-40重量份、手参20-40重量份；进一步优选的，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧188重量份、黄精32 重量份、天冬32重量份、肉豆蘧32重量份、沉香32重量份、丁香32重量份、手参32重量份；进一步优选的，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧148. 5重量份、黄精 25. 3重量份、天冬25. 3重量份、肉豆蘧25. 3重量份、沉香25. 3重量份、丁香25. 3重量份、 手参25. 3重量份；根据本发明优选的，本发明用于妇女更年期综合症的药物组合物胶囊剂的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧148. 5g、黄精25. 3g、天冬25. 3g、肉豆蘧 25. 3g、沉香25. 3g、丁香25. 3g、手参25. 3g ;包括以下步骤(I)按原料药组成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味药材，加水1795. 2g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A'和药渣A ;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6%的环糊精饱和水溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为Iml 6g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，4°C冷藏 12h，抽滤，沉淀50°C真空干燥，得挥发油包合物；
(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水2402. 4g，第二次加水1801. 8g，每次提取2h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至55°C条件下相对密度为 I. 25的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B ；(3)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，按照主料和辅料重量比4 I加入玉米淀粉，以体积浓度75%乙醇为润湿剂制软材，过40目筛网制粒，置60°C烘箱中干燥，过40目筛网整粒，装胶囊，即得。本发明重量份和体积份的关系为g/ml或kg/Ι。本发明具有如下优点I、本发明的特点是以植化成分为物质基础，充分考虑药物成分的性质，采用新的提取制备方法，制备而成，与传统方法制备的制剂相比，本发明的方法制备的药物组合物在保留原制剂药效的前提下，去除了无效的杂质，并且可以减少患者服药量，提高患者用药的顺应性。具体见试验例数据说明。2、本发明对处方药材的挥发油成分，进行了提取，并采用β_环糊精包合工艺，有效的保证了挥发油类药效成分的稳定。具体见试验例数据说明。3、本发明对药材进行提取，以提取物形式入药，通过现代制粒技术及润滑剂的加入，增强了流动性，可以减少装量误差，提高制剂质量及生产效率。具体见试验例数据说明。4、本发明制备的药物组合物，克服了现有技术均为原药材粉碎入药，不适合现代剂型的缺点，采用本发明技术所得的药物组合物可用于胶囊、颗粒、口服液、丸剂、滴丸、分散片等多种剂型。
具体实施例方式下述实施例和实验例用于进一步说明但不限于本发明。实验例中所使用是本发明实施例I的方法制备的用于妇女更年期综合症的药物组合物胶囊。实施例1-5药物组合物的原料药重量份配比如下豆蘧148. 5g、黄精 25. 3g、天冬 25. 3g、肉豆蘧 25. 3g、沉香 25. 3g、丁香 25. 3g、手参
25. 3g0实验例中作为对比用的原市售舒更胶囊为青海金诃藏药药业股份有限公司产品。实施例I、一种用于妇女更年期综合症的药物组合物胶囊的制备(I)按原料药组成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味药材，加水1795. 2g，用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5h，收集挥发油，得6. 39ml，药液滤过，得提取液A'和药渣A ;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6%的环糊精饱和水溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为Iml 6g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，4°C冷藏 12h，抽滤，沉淀50°C真空干燥，得挥发油包合物43g ；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水2402. 4g，第二次加水1801. 8g，每次提取2h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至55°C条件下相对密度为 I. 25的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B64. 5g ；(3)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，按照主料和辅料重量比4 I加入玉米淀粉，以体积浓度75%乙醇为润湿剂制软材，过40目筛网制粒，置60°C烘箱中干燥，过40目筛网整粒，制成胶囊剂，每粒装O. 3g。实施例2、一种用于妇女更年期综合症的药物组合物片剂的制备(I)按原料药组成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味药材，加水2244g，用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5h，收集挥发油，得6. 24ml，药液滤过，得提取液A'和药渣A ;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的环糊精饱和水溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度40°C，搅拌5h，4°C冷藏 24h，抽滤，沉淀40°C真空干燥，得挥发油包合物30g ；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，每次加水2402. 4g，每次提取2h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至50°C条件下相对密度为I. 27的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B64. 9g ；(3)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，按照常规工艺，加入常规辅料，制成片剂，包薄膜衣，即得。实施例3、一种用于妇女更年期综合症的药物组合物颗粒剂的制备(I)按原料药组成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味药材，加水1346. 4g，用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油6h，收集挥发油，得6. 34ml，药液滤过，得提取液A'和药渣A ;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比5%的β -环糊精饱和水溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为Iml 5g，搅拌条件下，保持温度60°C，搅拌6h，4°C冷藏 12h，抽滤，沉淀60°C真空干燥，得挥发油包合物37g ；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水3003g，提取2h，第二次加水2402. 4g，提取lh， 滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至60°C条件下相对密度为I. 20的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B66. Ig ；(3)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，按照常规工艺，加入常规辅料，制成颗粒剂，即得。实施例4、一种用于妇女更年期综合症的药物组合物浓缩丸的制备(I)按原料药组成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味药材，加水1346. 4g，用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5h，收集挥发油，得6. 43ml，药液滤过，得提取液A'和药渣A ;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6%的环糊精饱和水溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为Iml 6g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌5h，3°C冷藏 48h，抽滤，沉淀50°C真空干燥，得挥发油包合物42g ；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取3次，第一次加水2402. 4g，提取2h，第二次加水1801. 8g，提取 lh，第三次加水的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，提取lh，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至55°C条件下相对密度为I. 22的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B65. 5g ；(3)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，按照常规工艺，加入常规辅料，制成浓缩丸，即得。
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实施例5、一种用于妇女更年期综合症的药物组合物滴丸的制备(I)按原料药组成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味药材，加水1795. 2g，用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油6h，收集挥发油，得6. 29ml，药液滤过，得提取液A'和药渣A ;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的环糊精饱和水溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，4°C冷藏 12h，抽滤，沉淀50°C真空干燥，得挥发油包合物29. 6g ；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，每次加水1801. Sg，每次提取2h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至50°C条件下相对密度为I. 27的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B63. 8g；(3)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，按照常规工艺，加入常规辅料，制成滴丸，即得。实验例I、稳定性试验以挥发油为指标，考察用于妇女更年期综合症的药物组合物的稳定性。按实施例I的方法提取挥发油，并包合，同时制备用于妇女更年期综合症的药物组合物胶囊；按背景技术部分原舒更胶囊的制备方法制备舒更胶囊；同一条件(温度 400C ±2°C，相对湿度75% ±5%)下放置0、1、2、3、6个月，检测挥发油含量，结果见表I。表I β -环糊精包合对挥发油稳定性的考察结果
权利要求
1.一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧100-240重量份、黄精15-50重量份、天冬15-50重量份、肉豆蘧 15-50重量份、沉香15-50重量份、丁香15-50重量份、手参15-50重量份；其特征在于,包括以下步骤(1)按原料药组成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味药材，按4味药材总重量的 4-12倍加水，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油3-7h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A'和药渣A;将所得挥发油加入重量体积百分比3-7%的β-环糊精饱和水溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为Iml 3-10g，搅拌条件下，保持温度40°C-60°C，搅拌3-6h，0-4°C冷藏12-48h，抽滤，沉淀，40°C -60°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣 A混合，加水回流提取1-4次，每次加水的量是所述3味药材与药渣A总重量的5-14倍，每次提取l_4h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至50-60°C 条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B ；(3)将上述步骤⑴制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成药学上可接受的任何一种剂型，包括片剂、胶囊、口服液、丸剂、滴丸、颗粒剂、浓缩丸。
2.如权利要求I所述的一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述辅料包括溶剂、稀释剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂或基质中的一种或几种的组合。
3.如权利要求I所述的一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧140-200重量份、黄精20-40重量份、天冬20-40重量份、肉豆蘧20-40重量份、沉香20-40重量份、丁香20-40重量份、手参 20-40重量份。
4.如权利要求1-3任一所述的一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧188重量份、黄精32重量份、天冬32重量份、肉豆蘧32重量份、沉香32重量份、丁香32重量份、手参32重量份。
5.如权利要求1-3任一所述的一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧148. 5重量份、黄精25. 3 重量份、天冬25. 3重量份、肉丑蘧25. 3重量份、沉香25. 3重量份、丁香25. 3重量份、手参 25. 3重量份。
6.如权利要求1-3任一所述的一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为豆蘧148. 5g、黄精25. 3g、天冬25. 3g、肉豆 M 25. 3g、沉香25. 3g、丁香25. 3g、手参25. 3g ;其特征在于，包括以下步骤(I)按原料药组成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味药材，加水1795. 2g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A'和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6%的β-环糊精饱和水溶液中，挥发油与 β-环糊精的体积重量比为Iml 6g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，4°C冷藏12h，抽滤，沉淀50°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取黄精、天冬、手参共3味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣 A混合，加水回流提取2次，第一次加水2402. 4g，第二次加水1801. 8g，每次提取2h，滤过， 与步骤(I)提取挥发油后的提取液A'合并，减压浓缩，浓缩至55°C条件下相对密度为I. 25 的流浸膏；将流浸膏干燥，得提取物B ；(3)将上述步骤⑴制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，按照主料和辅料重量比4 I加入玉米淀粉，以体积浓度75%乙醇为润湿剂制软材，过40目筛网制粒， 置60°C烘箱中干燥，过40目筛网整粒，装胶囊，即得。
全文摘要
本发明涉及一种用于妇女更年期综合症的药物组合物制剂的制备方法，属于药物制剂领域。该方法包括挥发油提取及包合、水提取、制剂成型等步骤。与传统方法制备的制剂相比，通过包合技术，挥发油稳定性提高；通过提取技术去除了无效的杂质，减少服用量，加快吸收，提高疗效，改善患者用药的顺应性；通过现代制粒技术及润滑剂的加入，增强了流动性，可以减少装量误差，提高制剂质量及生产效率。
文档编号A61K36/9064GK102600418SQ20121008914
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者任松鹏, 单玉刚, 李丽, 王海苹, 马振元 申请人:山东阿如拉药物研究开发有限公司