专利名称：一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别是涉及吲达帕胺缓释胶囊，其内容物主要由具PH 依赖性梯度释放的吲达帕胺定位微球组合而成，口服后药物在全胃肠释放与吸收，达到缓释效果，并提高难溶性药物的生物利用度。高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点，其中治疗率和控制率据2004 年调查结果仅为24. 7%和6. 1%。我国成为世界上高血压疾病危害最严重的国家之一，积极开发安全有效的治疗高血压的药物制剂已成为医药科研的重要课题。卩引达帕胺的英文名是Indapamide;化学式C16H16C1N3 O3S,结构式
吲达帕胺(Indapamide IDP)的分子量为365. 83，结构式为
吲哒帕胺为类白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水和稀盐酸，溶解于乙醇，易溶于丙酮。吲达帕胺是具有利尿作用和钙离子拮抗作用的新型降压药。吲达帕胺作用于血管平滑肌，舒张小动脉，可降低外周血管阻力及其对升压物质的反应性，并有利尿作用，应用于原发性高血压，既又不引起体位性低血压、潮红和心动过速，也不引起血脂改变，对伴有浮肿倾向者更适宜，对肾脏也有保护作用。由于吲达帕胺具有降压效果好，作用时间长，副作用小，可长期使用等优点，尤其在降压的同时，对血糖、血脂、血尿酸及血电解质均无明显影响，是目前临床抗各种类型高血压的首选药，具有广阔的市场前景和极高的医疗价值。目前，临床使用的有吲达帕胺普通片和缓释片为美国专利US5334392。吲哒帕胺普通片剂每日剂量2. 5mg,用药后产生血药浓度峰值，致使钾外流，易导致低血钾症。每日
I.5mg的吲哒帕胺缓释片减少了服用剂量，且能使血药浓度平稳，克服低血钾症等副作用。 专利02129461. 5和03104699. I通过微丸技术制备了吲达帕胺缓释胶囊而达到平稳的血药浓度。但吲哒帕胺难溶于水，缓释使达峰时间延后，峰浓度降低，需解决可能带来生物利用度低的问题。临床需要一种既能平稳血药浓度，生物利用度高，且制备工艺简单的吲达帕胺缓释制剂。本发明的目的是提供一种制备工艺简单，生物利用度高的吲达帕胺缓释胶囊，通
背景技术：
发明内容过选用不同的高分子材料，制备具PH依赖性梯度释放的吲达帕胺定位释放微球，再制成全胃肠吸收的吲达帕胺缓释胶囊，同时微球中药物高度分散，能促进难溶性药物的有效吸收。为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法，按照以下步骤进行
第一步，分别制备胃溶微球，肠溶微球和结肠溶微球
制备胃溶微球将吲达帕胺、聚丙烯酸树脂Eudragit E-100和第一有机溶剂按照重量份比为1:4-12:3-10配制溶液A，所述第一有机溶剂由丙酮和二氯甲烷组成，所述丙酮和二氯甲烷重量份比为1:1-3，然后在20°C 30°C，500rpnT800rpm的搅拌条件下，将所述溶液A 注入30m广80ml的十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌10_20min后补加30m广80ml的十二烷基硫酸钠水溶液，继续搅拌待球形颗粒完全固化后，过滤，干燥，收集胃溶微球；
制备肠溶微球将吲达帕胺、羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55和第二有机溶剂按照重量份比为1:3-10:3-9配制溶液B，所述第二有机溶剂由无水乙醇和二氯甲烷组成，所述无水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的搅拌条件下，将所述溶液B注入30ml 60ml的十二烧基硫酸钠水溶液中，搅拌10_20min后补加30ml 60ml的十二烷基硫酸钠水溶液，继续搅拌待球形颗粒完全固化后，过滤，干燥，收集肠溶微球；
制备结肠溶微球将吲达帕胺、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS和第二有机溶剂按照重量份比为1:2-6:3-8配制溶液C，所述第二有机溶剂由无水乙醇和二氯甲烷组成，所述无水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的搅拌条件下，将所述溶液C注入30m广60ml的十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌10_20min后补加30m广60ml的十二烷基硫酸钠水溶液，继续搅拌待球形颗粒完全固化后，过滤，干燥，收集结肠溶微球； 所述十二烷基硫酸钠水溶液重量百分比浓度为O. 01%-0. 1% ；
第二步，将上述制备的胃溶微球，肠溶微球和结肠溶微球按照重量份配比为胃溶微球 f 4份，肠溶微球5、份，结肠溶微球O. 5 2份分别称取，混合均匀后装入空胶囊；单粒吲达帕胺微球缓释胶囊中吲达帕胺的总含量为广I. 5 mg ；
第三步，用辅料填充至胶囊壳满，制得吲达帕胺微球缓释胶囊。所述吲达帕胺、聚丙烯酸树脂Eudragit E-100和第一有机溶剂按照重量份比为 1:5-8:3-10配制溶液A ;
所述吲达帕胺、羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55和第二有机溶剂按照重量份比为 1:4-6:3-9配制溶液B ;
所述吲达帕胺、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS和第二有机溶剂按照重量份比为 1:3-4:3-8配制溶液C。所述辅料的原料重量份配比为微晶纤维素3(Γ50份、乳糖25 45份、微粉硅胶 Γ3份、滑石粉f 3份；所述辅料为微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种组合。胃肠道吸收是口服药物发挥药效的重要前提。首先，胃肠道各区段pH有显著差异，人空腹时胃液PH为f 3，饮食后pH增至3 5，小肠液pH为6 7，大肠pH为7 8。胃肠液的PH变化对药物的溶解吸收影响很大，也为口服给药制剂的合理设计提供了思路。依据胃肠液的PH变化，可以设计pH依赖性制剂以提高药物的生物利用度。根据大鼠在体胃、肠的吸收动力学研究，吲达帕胺在胃部2h吸收百分率为9. 8% ；在全肠道均有较好吸收，6h内平均吸收率为73. 3 %，且不同肠段之间的吸收程度无明显差别；在结肠的吸收速率常数大约是小肠段的30% ;表明吲达帕胺在全胃肠道均有吸收，为制剂维持疗效达24 h的口服给药系统提供了科学的依据。本发明依据吲哒帕胺的体内作用特点，选取具有pH依赖性的三种高分子材料 Eudragit E-100为胃溶性载体材料、羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55为肠溶性载体材料、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS为结肠溶性载体材料，分别与药物形成吲达帕胺胃溶微球、肠溶微球和结肠溶微球。本发明制备胃溶微球，吲达帕胺与Eudragit E-100的重量比为I : 4 12，在此范围内微球在模拟胃液中2h平均累积释药量可达82. 39T99. 6%。试验中发现，当药物与载体材料的重量比低于I : I时，由于载体材料量的不足，使药物包封不完全，体系中有药物结晶析出。随着载体材料的增加，微球成型较好，但载药量会逐渐降低，药物的释放速率也明显减缓，可能由于E-100黏性较大，当其比例增加后，对药物释放的阻滞性也会增加。综上所述，优选的是药物与Eudragit E-100的重量比为I : 5 8时，药物累积释放度在2h时达到90. 29T99. 1%，胃中释药较完全，符合要求。制备肠溶微球，吲达帕胺与羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55的重量比为I : 3 10，在此范围内微球在PH6. 8的磷酸盐缓冲液中6h平均累积释药量可达85. 79T99. 4% ;而在模拟胃液中2h几乎无药物释放。试验中发现，随着载体材料量的增加，微球收率增加，但载药量逐渐降低，药物的释放速率也明显减缓。综合考虑微球的载药量以及药物的释放速率，优选药物与羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55的重量比为I : 4飞，药物的累积释放度在6h时达到92. 7% 99. 4%。制备结肠溶微球，吲达帕胺与羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS的重量比为I : 2飞， 在此范围内微球在PH7. 8的磷酸盐缓冲液中6h平均累积释药量可达81. 39T90. 7% ;而在 PH6. 8的磷酸盐缓冲液中4h有少量药物释放；在模拟胃液中2h几乎无药物释放。进一步优选药物与HAS的重量比为I : 3 4时，所得微球圆整，均匀性好，药物的累积释放度在4h 时达到85. 1% 94. 6%o本发明的吲达帕胺微球制备方法为(I)胃溶微球将吲达帕胺和Eudragit E-100溶于丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，在一定的温度和搅拌条件下将此液注入含一定量的乳化剂_十~■烧基硫Ife纳水溶液中，一定时间后补加水溶液，待球形颗粒完全固化后， 过滤，干燥，收集药物微球。(2)肠溶微球将吲达帕胺和羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55溶于无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中。在一定的温度和搅拌条件下，将此液注入含有一定量的乳化剂-十二烧基硫酸钠的水溶液中，一定时间后，补加水溶液，继续搅拌至球形颗粒完全固化后，过滤、干燥，收集药物微球。(3)结肠溶微球将吲达帕胺和羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS溶于无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中，在一定的温度和搅拌条件下将此液注入装有含一定量的乳化剂-十二烷基硫酸钠的水溶液中，一定时间后补加水溶液，继续搅拌至球形颗粒完全固化后，过滤，干燥，收集药物微球。本发明的三种吲达帕胺微球采用一步法造粒，即将三种不同的高分子材料引人球晶造粒过程中，在溶液中一步完成药物与载体材料溶解、析出、聚集成球形颗粒制备以吲达帕胺微球，大大简化了传统制粒工艺，操作方法简便，成本降低，且球晶颗粒制剂更优于药物原粉制剂。本发明制得的微球外观圆整(图1)，不仅改善了药物的流动性，如三种微球的休止角〃均小于30°，显示良好的流动性，给制剂的生产带来很大的便利，而且体外释药结果显示良好
(1)制得的微球具有较强的PH依赖性梯度释放特性。胃溶微球在pHl.2介质中2h基本释药完全；肠溶微球在pH6. 8介质中和结肠溶微球在pH 7. 8介质中释药完全,而两者在 pHl. 2介质中均无药物释放；
(2)药物制成微球后在体内能按一定规律释放药物，才能达到预期用药目的。研究微球释药特性的目的，则是为预测微球在体内的释药行为提供一定的理论依据。本发明的三种微球进行释放动力学模拟试验，结果表明吲达帕胺E-100胃溶微球在人工胃液中的释放过程符合Higuchi模型，释放机理为药物扩散和骨架溶蚀共同作用；喷达帕胺HP-55肠溶微球在pH6. 8介质中的释放过程符合Hixson-Crowel溶蚀方程,释放机理为骨架溶蚀起主要作用；11引达帕胺HAS结肠溶微球在pH7. 8介质中的释放过程符合First-order模型,释放机理为骨架溶解和解吸附为主的一级释放；
(3)本发明的吲达帕胺微球缓释胶囊，是将上述三种含吲达帕胺的微球按照每天的药物剂量比例装入胶囊。由于选用的微球载体材料，如Eudragit E-100为阳离子型的甲基丙烯酸酯的共聚物，在胃液中溶解；羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55不溶于胃液，可在小肠上部快速溶解；羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS是在微碱性条件下较快溶解，所以本胶囊口服后，在胃肠道不同的PH条件下，依高分子的性质使微球中的药物平稳且持续释放。本发明的吲达帕胺微球缓释胶囊，还含有其它辅料，如微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。本发明的吲达帕胺微球缓释胶囊为具有pH依赖性的吲达帕胺缓释制剂，显示出良好的缓释效果，不仅能降低普通制剂易导致的低血钾症等副作用，同时可以维持24小时有效血药浓度，使药物在全胃肠呈梯度释放，充分吸收，以最小药量达到最大药效，提高口服药物的生物利用度。本发明研究的吲达帕胺微球缓释胶囊在体外的释放行为已达到了设计要求，为考察本制剂在体内的血药浓度-时间变化规律，进一步验证、反馈药物制剂的设计及制剂学的研究结果，本发明以健康犬为试验对象，以钠催离制剂为参比制剂，考察了自制吲达帕胺微球缓释胶囊在犬体内的释药行为，与参比制剂相比，相对生物利用度为111. 14±5. 14%， 见图2。
图I为吲达帕胺三种微球的电镜扫描图。图2为吲达帕胺微球缓释胶囊犬体内血药浓度经时曲线。
具体实施例方式实施例I
吲达帕胺E-100微球的制备
吲达帕胺O. 04g
Eudragit E-100O. 28g
微粉娃胶适量按上述处方，取主药吲达帕胺和Eudragit E-100溶解于丙酮和二氯甲烷混合溶剂 5. 2ml中，再加入少量微粉硅胶，振荡形成分散均匀的有机液；在241和600rpm搅拌条件下将此有机液注入十二烷基硫酸钠水溶液52ml中，继续搅拌，补加同量的水溶液；继续搅拌至球形颗粒固化，过滤，干燥，收集胃溶微球。吲达帕胺HP-55微球的制备
吲达帕胺0. 04g
羟丙甲纤维素酞酸酯HP-550. 20g
按上述处方，将主药吲达帕胺和HP-55溶解于无水乙醇和二氯甲烷混合溶剂4. Oml中， 形成有机液；在25°C和500rpm搅拌条件下将此有机液注入十二烷基硫酸钠水溶液42ml 中，继续搅拌，再补加同量水溶液；继续搅拌至球形颗粒固化，过滤，干燥，收集肠溶微球。吲达帕胺HAS微球的制备
吲达帕胺0. 04g
羟丙甲纤维素琥珀酸酯HAS0. 16g
按上述处方，将主药吲达帕胺和载体HAS溶解于无水乙醇和二氯甲烷混合溶剂3. 6ml 中，形成有机液；在25°C和400rpm搅拌条件下将此有机液注入十二烷基硫酸钠溶液32ml 中，继续搅拌，再补加同量水溶液；继续搅拌至球形颗粒固化，过滤，干燥，收集结肠溶微球。实施例2 吲达帕胺缓释胶囊
胃溶微球I. 9g
肠溶微球IOg
结肠溶微球I. Ig
微晶纤维素25g
乳糖20g
滑石粉2g
按上述处方组成，取胃溶微球I. 9g、肠溶微球IOg和结肠溶微球I. Ig用等量递加法混合均匀；将微晶纤维素、乳糖和滑石粉过80目筛混合均匀；将微球与辅料分别装入空胶囊， 制成1000粒,每粒胶囊重60mg,每粒胶囊中含n引达帕胺为I. 5mgo实施例3 吲达帕胺缓释胶囊
胃溶微球2. 5g
肠溶微球9. 3g
结肠溶微球I. 2g
微晶纤维素27g
乳糖18g
微粉娃胶2g
按上述处方组成，取胃溶微球2. 5g、肠溶微球9. 3g和结肠溶微球I. 2g用等量递加法混合均匀；将微晶纤维素、乳糖和微粉硅胶过80目筛混合均匀；将微球与辅料分别装入空胶囊，制成1000粒,每粒胶囊重60mg,每粒胶囊中含H引达帕胺为I. 5mgo实施例4吲达帕胺缓释胶囊
胃溶微球2. 4g
肠溶微球15g
结肠溶微球I. Og
微晶纤维素24. 6g
乳糖15g
微粉娃胶2g
按上述处方组成，取胃溶微球2. 4g、肠溶微球15g和结肠溶微球Ig用等量递加法混合均匀；将微晶纤维素、乳糖和微粉硅胶过80目筛混合均匀；将微球与辅料分别装入空胶囊， 制成1000粒,每粒胶囊重60mg,每粒胶囊中含n引达帕胺为I. 5mgo
表I实施例2一吲达帕肢微球缓释胶囊的体外累积释放度
权利要求
1.一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法，其特征在于按照以下步骤进行第一步，分别制备胃溶微球，肠溶微球和结肠溶微球制备胃溶微球将吲达帕胺、聚丙烯酸树脂Eudragit E-100和第一有机溶剂按照重量份比为1:4-12:3-10配制溶液A，所述第一有机溶剂由丙酮和二氯甲烷组成，所述丙酮和二氯甲烷重量份比为1:1-3，然后在20°C 30°C，500rpnT800rpm的搅拌条件下，将所述溶液A 注入30m广80ml的十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌10_20min后补加30m广80ml的十二烷基硫酸钠水溶液，继续搅拌待球形颗粒完全固化后，过滤，干燥，收集胃溶微球；制备肠溶微球将吲达帕胺、羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55和第二有机溶剂按照重量份比为1:3-10:3-9配制溶液B，所述第二有机溶剂由无水乙醇和二氯甲烷组成，所述无水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的搅拌条件下，将所述溶液B注入30ml 60ml的十二烧基硫酸钠水溶液中，搅拌10_20min后补加30ml 60ml的十二烷基硫酸钠水溶液，继续搅拌待球形颗粒完全固化后，过滤，干燥，收集肠溶微球；制备结肠溶微球将吲达帕胺、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS和第二有机溶剂按照重量份比为1:2-6:3-8配制溶液C，所述第二有机溶剂由无水乙醇和二氯甲烷组成，所述无水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的搅拌条件下，将所述溶液C注入30m广60ml的十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌10_20min后补加30m广60ml的十二烷基硫酸钠水溶液，继续搅拌待球形颗粒完全固化后，过滤，干燥，收集结肠溶微球；所述十二烷基硫酸钠水溶液重量百分比浓度为O. 01%-0. 1% ；第二步，将上述制备的胃溶微球，肠溶微球和结肠溶微球按照重量份配比为胃溶微球广4份，肠溶微球5、份，结肠溶微球O. 5 2份分别称取，混合均匀后装入空胶囊；单粒吲达帕胺微球缓释胶囊中吲达帕胺的总含量为广I. 5 mg ；第三步，用辅料填充至胶囊壳满，制得吲达帕胺微球缓释胶囊。
2.根据权利要求I所述的一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法，其特征在于所述吲达帕胺、聚丙烯酸树脂Eudragit E-100和第一有机溶剂按照重量份比为1:5-8:3-10配制溶液A ；所述吲达帕胺、羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55和第二有机溶剂按照重量份比为 1:4-6:3-9配制溶液B ;所述吲达帕胺、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS和第二有机溶剂按照重量份比为 1:3-4:3-8配制溶液C。
3.根据权利要求I或2所述的一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法，其特征在于所述辅料的原料重量份配比为微晶纤维素3(Γ50份、乳糖25 45份、微粉硅胶f 3份、滑石粉 Γ3份；所述辅料为微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种组合。
全文摘要
一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法。本发明涉及吲达帕胺微球缓释胶囊，特别是其内容物由吲达帕胺和具pH依赖性的高分子材料制成胃肠道梯度释放药物的微球组合而成；高分子材料包括聚丙烯酸树脂E-100、羟丙甲纤维素酞酸酯HP-55和羟丙甲基纤维素琥珀酸酯HAS，分别与吲达帕胺制成胃溶微球、肠溶微球和结肠溶微球，将三种微球按重量份组合成微粒分散型胶囊；该胶囊服用后，药物在全胃肠依pH梯度释放，呈现平稳的血药浓度，达到缓释效果，同时微球中药物高度分散，溶出吸收完全，提高了口服药物的生物利用度；药物微球的制备工艺和设备简单，有望实现工业化。
文档编号A61P9/12GK102579407SQ201210089708
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月30日 优先权日2012年3月30日
发明者丁红, 谢茵, 赵志娟, 赵智卉, 郭海丽, 闫志飞 申请人:山西医科大学