专利名称：一种减少胃酸刺激的抗血栓抗凝血复合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体的说，涉及一种由阿司匹林为主药的，通过重质碳酸镁、甘羟铝等碱性药物辅助，以双层或多层片和包合技术制备的复方制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克 热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病的发生率不断上升，抗血栓药物市场迅速扩容。2002年该类药物的销售总额接近10亿元。根据中国医药商业协会医药商业销售和16个城市样本医院购入金额推算，目前全国使用抗血栓药物总金额在50亿人民币，年增长率在15% -20%左右。从全国主要城市典型医院用药情况来看，该类药物市场一直呈现持续稳步增长的态势。未来几十年是防治血栓疾病，减少心血管死亡的关键时期。随着医学界对血栓类疾病一二级预防的重视程度不断提高，应用于急救的溶栓类药物恐怕只能是阶段性的繁荣。WHO曾指出，心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略，采取简单有效的预防方法，包括联合应用阿司匹林，就可以控制50%的致死或致残率。因此，国内制药企业与研发机构在现有的市场中寻找机会，同时从科研的高度前瞻性地开发与改进更多的使用方便、疗效确切的预防药物。对于有心脏病或中风史的病人，阿司匹林可以使心骨梗塞继发残废或再次梗塞的危险率降低约25%，可以使不稳定型心绞痛的危险性发作35%作以上，可以使暂短性缺血性发作的病人，出现中风或导致死亡的情况减少25%。阿司匹林用于防治白内障，有奇特的疗效。英国一家杂志报道，服有阿司匹林对白内障有明显抑制作用。服用阿司匹林不仅能预防白内障的发生，而且还可降低空腹血糖水平，改善正常人和糖尿病患者的糖耐量。由于心脑血管疾病是中老年人的常见病、多发病，所以目前很多中年老人服用阿司匹林治疗某种病,几乎成为社会风气。研究证实,血小板中的血栓合成酶能将血小板转化为血栓素，有血小板凝聚和血管收缩作用。因此，对血栓病和闭塞性血管病，例如急性心肌梗塞和脑梗塞，能显示出神奇的疗效。阿司匹林也适合治疗经心电图证实的无痛性心肌缺血、不稳定性心绞痛,、冠心动肪搭桥术后再次狭窄、短暂性脑缺血发作、多发性梗塞性痴呆、高粘滞性血症、慢性肾小球肾炎等病。由于当前老年人使用阿司匹林预防或治疗心脑血管病者日趋增多，但有些人对于长期使用阿司匹林会带来一些副作用却所知甚少，为了避免副作用的发生，使用阿司匹林时在临床上应注意，由于阿司匹林在体内抑制前列腺素减少胃酸分泌和保护骨粘膜的作用，从而可加重或诱发胃肠道溃疡，引起隐性出血，服用肠溶片能减少对胃的刺激。而本发明正是通过加入抗酸剂甘羟铝、重质碳酸镁中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等临床症状，并有收敛、止血等作用，降低阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃黏膜糜烂和胃溃疡的发生率，从而起到对胃的保护作用。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方 制剂及其制备方法。本发明还有一个目的在于公开上述复方制剂在制备治疗抗血小板聚集及抗凝血药物方面的应用。特别是在制备治疗不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性脑血管障碍药物方面的应用。本发明公开的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂由阿司匹林2-180份，重质碳酸镁10-50份，甘羟铝5-30份制成。作为优选，该复方制剂由阿司匹林81份，重质碳酸镁22份，甘羟铝11份制成；尤其优选该复方制剂由阿司匹林81mg，重质碳酸镁22mg，甘羟铝Ilmg制成。应用阿司匹林抗血栓聚集及抗凝血，但不能耐受阿司匹林的胃肠反应时，使用本发明。研究发现，给予大约150-300mg的负荷剂量，即可产生快速而完全的抗凝血和抗血栓聚集作用。特别地，该药物对不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性脑血管障碍等方面具有较好的治疗效果。本发明的复方制剂为内外双层或多层制剂；其中重质碳酸镁、甘羟铝作为碱性药物；阿司匹林和碱性药物分别在不同内外层，内外层药物相互隔离，隔断阿司匹林和碱性药物的直接接触。其中内外层药物的隔离是通过缓冲层或包合材料来实现的。本发明要解决的主要问题①减少阿司匹林对胃的刺激防止阿司匹林与碱性药物的直接接触保证阿司匹林的吸收，保证药效发挥制剂工艺可行，成本合理。本发明是通过如下技术实现①阿司匹林与乳糖、羧甲基淀粉钠，和抗氧剂、稳定齐 、赋形剂、崩解剂制成粉末；重质碳酸镁、甘羟铝和乳糖、PVP和稳定剂、赋形剂、崩解剂制成缓冲层；②阿司匹林层及缓冲层用β-环糊精包合；③制成双层片或多层片。本发明的药物复方制剂由原料药阿司匹林、重质碳酸镁、甘羟铝与任意药剂学上可接受的辅料制成固体剂型。所述固体制剂包括双层片、多层片、分散颗粒、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊、缓释微丸、控释微丸、缓释微球、控释微球。本发明所用辅料包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、酒石酸、甲基纤维素、乙基纤维素聚乙二醇等。本发明通过临床试验进一步说明本发明的抗血栓聚集及抗凝血作用。试验药物本发明复方制剂(双层片)；对照药阿司匹林普通片。
试验方法试验在5个中心(北京阜外心血管医院、北京朝阳区医院、北京大学人民医院、北京首都医科大学附属友谊医院、北京大学第三医院)，采用随机、盲法、多中心、平行对照6周研究，长期、开放24周研究(试验时间2004年02月-2005年I月)，观察ADP诱导的血小板聚集抑制率、凝血指标。完成入组258例，有效病例223例，评价疗效和安全性；其中114例进行继续治疗24周，评价长期治疗的疗效与安全性。试验结果试验完成试验组113例，对照组110例。治疗6周，两组96%以上的受试者的的依从性均在80% -120%。每日一次口服治疗组抗血小板治疗，疗效与对照组相似。长期口服治疗组安全 性良好。与试验药物相关的不良事件发生率比对照组少，消化系统不良事件发生率低于对照组。结果分析由于本发明的采用包合技术及双层技术，通过包合与隔离使阿司匹林与碱性药物不直接发生反应，并且碱性药物可以对抗与中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等临床症状，并有收敛、止血等作用，降低阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃黏膜糜烂和胃溃疡的发生率，从而起到对胃的保护作用。因此，降低了治疗组的不良事件的发生率及消化系统的不良事件发生率。又保证了阿司匹林的抗血栓聚集及凝血的疗效。
具体实施例方式
以下通过实施例的形式来进一步说明本发明，但不应将此理解为本发明的限制。凡属本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范畴。
阿司匹林层
阿司匹林81g
β -环糊精20
乳糖23g
羧甲基淀粉钠5g
10%的PVP乙醇溶液 30g 二氧化硅I. Ig
柠檬黄铝色淀O. 05g
酒石酸0.85g缓冲层
甘羟铝Hg
重质碳酸镁22g
β -环糊精15
乳糖45g
10%的PVP乙醇溶液 65-85g 二氧化硅O. 98g
柠檬黄铝色淀O. 02g制法将阿司匹林81g，用环糊精包合后，冷藏，过滤，干燥，加乳糖23g、羧甲基淀粉钠5g、10%的PVP乙醇溶液30g、二氧化硅I. lg、柠檬黄铝色淀O. 05g、酒石酸O. 85g制成1000片的阿司匹林层颗粒；甘羟铝llg、重质碳酸镁22g，用β-环糊精包合后，冷藏，过滤，干燥，加乳糖60g、10 %的PVP乙醇溶液65-85g、二氧化硅O. 98g、柠檬黄铝色淀O. 02g制成1000片的缓冲层。压成双层片。制法特征，文献仅采用双层或多层技术，只能隔绝制造过程的阿司匹林层(酸性药物)与碱性药物的反应，无法解决口服后进入胃内，酸性药物与碱性药物的反应，本发明通过 e -环糊精包合技术，彻底解决两种药物之间的直接作用，并且通过碱性药物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等临床症状，并有收敛、止血等作用，降低阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃黏膜糜烂和胃溃疡的发生率，从而起到对胃的保护作用。
权利要求
1.公开了一种可减少胃酸刺激的抗血栓聚集抗凝血的复方制剂，特征在于由阿司匹林2-180mg,重质碳酸镁10-50mg,甘轻招5-30mg组成,采用β -环糊精包合技术分别包合阿司匹林和碱性药物重质碳酸镁、甘羟铝，并且在不同的内外多层制剂，内外层药物相互隔离，隔断阿司匹林和碱性药物重质碳酸镁、甘羟铝的直接接触，保持酸碱药物各自活性，不会因为成盐，影响各药物疗效，同时甘羟铝、重质碳酸镁可中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等临床症状，并有收敛、止血等作用，降低阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃黏膜糜烂和胃溃疡的发生率，从而起到对胃的保护作用。碱性药物又可使未排空加快，提高阿司匹林迅速进入主要吸收部位小肠，提高与加快吸收。本发明同时公开了该活性成分的药物复合物，在作为抗血小板聚集及抗凝血药物方面，特别是对不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性脑血管障碍等方面的应用。一种可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的阿司匹林2-180份，重质碳酸镁10-50份，甘羟铝5-30份。
2.如权利要求I所述的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂，其特征在于该制剂为内外双层或多层制剂；其中重质碳酸镁、甘羟铝作为碱性药物；阿司匹林和碱性药物分别在不同内外层，内外层药物相互隔离，隔断阿司匹林和碱性药物的直接接触。
3.如权利要求2所述的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂，其特征在于采用缓冲层或包合材料对所述内外层药物进行隔离，使阿司匹林和碱性药物不发生化学反应。
4.如权利要求3所述的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂，其特征在于所述缓冲层采用PVP、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠或糖浆中的一种或几种；包合材料米用β _环糊精。
5.如权利要求1-4之一所述的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的阿司匹林81份，重质碳酸镁22份，甘羟铝11份。
6.如权利要求1-4之一所述的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂，其特征在于该制剂的剂型为双层片或多层片。
7.如权利要求1-4之一所述的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂，其特征在于该制剂的剂型为分散颗粒、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊、缓释微丸、控释微丸、缓释微球或控释微球。
8.如权利要求1-4之一所述的可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的复方制剂的制备方法。
9.如权利要求1-4之一所述的复方制剂在制备治疗抗血小板聚集或抗凝血药物中的应用。
10.如权利要求1-4之一所述的复方制剂在制备治疗不稳定心绞痛、急性心肌梗塞或局部缺血性脑血管障碍药物中的应用。
11.权利要求3特征之一，采用双层或多层技术，既解决隔绝制造过程的阿司匹林层(酸性药物)与碱性药物的反应，又通过环糊精包合技术解决口服后进入胃内，酸性药物与碱性药物的反应，彻底解决两种药物之间的直接作用，并且通过碱性药物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等临床症状。
全文摘要
本发明公开了一种可减少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血复方制剂及制备方法，特征在于由阿司匹林2-180份，重质碳酸镁10-50份，甘羟铝5-30份制成，其中阿司匹林和碱性药物重质碳酸镁、甘羟铝在不同的内外层，同时采用在阿司匹林层与缓冲层使用包含材料制成包合物，既解决隔绝制造过程的阿司匹林层(酸性药物)与碱性药物的反应，又解决口服后进入胃内，酸性药物与碱性药物的反应，碱性药物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等临床症状，碱性药物又可使胃排空加快，使阿司匹林迅速进入小肠，加快吸收。本发明同时公开了该复方制剂在制备治疗抗血小板聚集或抗凝血药物方面，尤其是不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性脑血管障碍等方面的应用。
文档编号A61P7/02GK102961398SQ20121010566
公开日2013年3月13日 申请日期2012年4月12日 优先权日2012年4月12日
发明者黄德欢 申请人:广州诺金制药有限公司