专利名称：含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP),又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为Via、Vlb和V2 二种亚型。Vla受:体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板 聚集和肝糖元分解；Vlb受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦、利希普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类含有磷酸酯的哌嗪衍生物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种含有磷酸酯的哌嗪衍生物。本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物为主要活性成分的药物组合物。现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。本发明具体涉及具有式I结构的化合物
权利要求
1.具有式I结构的化合物
2.如权利要求I所述的具有式I结构的化合物，其特征在于， R1优选氢，卤素，C1-C4烷基； R2优选氢，C1-C4烃基； R3优选C1-C4烃基，羟基、卤素或羧基取代烃基，苯基，卤素、羟基、硝基或烷基取代的苯基，饱和或不饱和杂环基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，取代基可以为单取代、二取代或三取代； R4优选C1-C4烃基，苄基，卤素、烷基或者硝基取代苄基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，取代基可以为单取代、二取代或三取代； X可以为SO2或CO; m = I 或 2。
3.如权利要求I 2任一项所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，II和III在-5 60°C下进行N-酰基化反应制备IV，IV与V在-5 60°C下进行N-酰基化反应制备VI，VI与VII在0 120°C下反应制备得到I，
4.如权利要求I 2所述的具有式I结构的化合物在制备预防或治疗与精氨酸加压素Vla受体、精氨酸加压素Vlb受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素Vla受体、精氨酸加压素Vlb受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病包括高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。
6.一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求I 2任一项所述的具有式I结构的化合物及一种或多种药用载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物具有权利要求4或5所述的作用。
全文摘要
本发明涉及一类含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式I结构的含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法，具有式I结构的含有磷酸酯的哌嗪衍生物作为活性有效成分的药物组合物及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病中的用途。
文档编号A61P15/00GK102627669SQ20121010566
公开日2012年8月8日 申请日期2012年4月12日 优先权日2012年4月12日
发明者刘昌孝, 刘登科, 刘颖, 祁浩飞, 穆帅, 解晓帅 申请人:天津药物研究院