专利名称：一种帕罗西汀的口服崩解片及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药制品及制备工艺，是一种能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂及其制备方法。
背景技术：
抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可 有残留症状或转为慢性。抑郁症至少有10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症(major d印ression)，人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第4大疾患，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。帕罗西汀是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，常用剂量时，对其他递质无明显影响。通过阻止5-HT的再吸收而提高神经突触间隙内5-HT的浓度，从而产生抗抑郁作用。口服后可完全吸收，食物和药物均不影响其吸收。有首过效应，给药后仅I %存在于体循环，血浆蛋白结合率为93%，可分布于全身各组织器官，亦可通过乳腺分泌。主要经肝脏代谢，生成尿苷酸化合物，最后经肾脏排出体外，小部分经胆汁分泌从粪便排出。实验表明，本品适合治疗伴有焦虑症的抑郁症患者，作用比三环类抗抑郁症药快，而且疗效比丙米嗪好。适用于治疗各种忧郁症。包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症，伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍，以及强迫症。随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50 %的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。FDA上市口腔崩解片产品中，制剂工艺基本采取了两种方法冷冻干燥法(Zydis法)和直接压片法(Orasolv法)。其中Zydis法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。该法为英国R. P. Scherer公司专利,各制药公司采取委托加工的方式由Scherer公司进行口腔崩解片制备；而Orasolv法亦是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。Cima公司拥有该项专利工艺,各制药公司也是采用委托加工的方式由Cima公司进行加工。目前以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。固态溶液技术是采用两种溶剂，用第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，然后采用适当的方法挥发掉第二种溶剂，获得高孔隙率的载体骨架，经一定的方法固化后，直接压片即得。然而针对我国的现有国情，通常采用湿法制粒后压片，但经研究发现湿法制粒工艺会影响崩解速度。本发明使用包合工艺，可以弥补湿法制粒的缺点，同时保证了良好的崩解和溶出。CN1074922C公开了“含有帕罗西汀树脂酸盐的口服液体组合物”，其中提到了一种含有帕罗西汀-Amberlite IRP-88配合物的口服液体药物组合物，具有可接受的生物利用率并且能够很好的掩盖活性成分帕罗西汀的苦味。本发明中使用丙烯酸树脂或波拉克林树脂对活性成分帕罗西汀进行包合以达到掩味的效果，制成口腔快速崩解片剂，放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。
发明内容
本发明的目的是提供一种帕罗西汀的口腔快速崩解片剂，以适用于老年患者、吞咽困难者及在缺水的情况下的服药，避免片剂和颗粒剂使用的不方便。本发明涉及的帕罗西汀的口腔快速崩解片剂，采用压制法制备，为达到口腔内利用唾液的作用即可崩解的效果，采用药剂学技术优选处方，使其可以在口腔内与唾液接触不到I分钟的时间内快速崩解，优选为小于30秒。体外崩解试验仪中，应于30秒内崩解，优选为小于20秒。本发明的优点在于快速崩解片剂能快速崩解溶出，从而提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效地发挥疗效作用。本发明涉及的快速崩解片剂，活性成分为帕罗西汀。本发明中含有多种赋形剂的混合物，分别起到维持片重、片形、崩解、粘合、润湿、矫味作用。本发明涉及的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于使用包合剂包合达到对活性成分掩味的效果。本发明涉及的包合剂，其特征在于包合剂可选自丙烯酸树脂和波拉克林树脂中的一种或几种。本发明所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于稀释剂可选自木糖醇、甘露醇中的一种或几种。本发明所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于崩解剂可选自微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳中的一种或几种。遇水后可迅速膨胀几百倍，达到片剂崩裂的作用。崩解剂的加入方法有内加法、外加法、内外加法，优选为内外加法。本发明所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于粘合剂可选自淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。本发明所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于崩解剂可选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。本发明所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于矫味剂可选自甜菊素、三氯蔗糖、安赛蜜、枸橼酸中的一种或几种。本发明的片剂具有适宜的硬度，可以耐受常规操作条件下的各种处理而不对其性、质产生明显的影响。通常硬度在30-70牛顿之间。本发明的片剂可以通过如下方法或其他适宜的方法制备。用包合剂将活性成分帕罗西汀进行包合，将帕罗西汀包合物过100目筛与各种赋形剂过80目筛，按照处方量精密称量后，将帕罗西汀包合物与矫味剂、填充剂、1/2分的崩解剂等量递加法混合均匀，加入润湿剂，制成软材，一定温度干燥后得干颗粒，再加入另外1/2份的崩解剂及润滑剂混匀后整粒压片即得。
具体实施例方式下面结合实施例进一步详细说明本发明，但不限制本发明。实施例I将帕罗西汀溶解于丙烯酸树脂的醇溶液中，全部溶解后，60°C旋蒸4小时，得帕罗 西汀包合物
组成重量百分比(％)
帕罗西汀包合物43.85
甘露醇24.00
淀粉2.30
交联聚维酮15.39
微晶纤维素13.40
微粉硅胶0.38
硬脂酸镁0.38
三氯蔗糖0.30制备工艺将处方中的帕罗西汀包合物过100目和所有的赋形剂分别过80目。将帕罗西汀包合物、甘露醇、1/2交联聚维酮和1/2微晶纤维素按照等量递加法混合均匀。加入配制好的淀粉浆，制软材，18目筛挤压过筛制粒。湿粒置于50度条件下恒温干燥3小时。干颗粒24目筛整粒，加入剩余辅料，混匀。旋转压片机制备成1000片具有以下特性的片剂平均片重为255_265mg之间；硬度为30-70牛顿之间；在口腔内平均崩解时间小于I分钟，在崩解仪中崩解时间小于30秒。口腔品尝，无异味，无沙砾感。按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录中溶度检查法考察溶出度，20分钟的溶出度大于95%。实施例2
将帕罗西汀溶解于丙烯酸树脂的醇溶液中，全部溶解后，60°C旋蒸4小时，得帕罗
西汀包合物
组成重量百分比(％)
帕罗西汀包合物40.00
甘露醇36.85淀粉2.30
交联羧甲基纤维素钠15.39
微晶纤维素13.40
甜菊素0.35
硬脂酸镁1.78
微粉硅胶0.32制备工艺实施例2与实施例I的制备方法与检测方法相同。平均片重为257_266mg之间；硬度为30-50牛顿，口腔内崩解时间小于I分钟，在
崩解仪中崩解时间小于30秒。口腔品尝，无异味，无沙砾感。20分钟的溶出度大于90%。实施例3将帕罗西汀溶解于波拉克林钾的醇溶液中，全部溶解后，60°C旋蒸4小时，得帕罗
西汀包合物
组成重量百分比(％)
帕罗西汀包合物38.95
木糖醇36.00
预胶化淀粉2.77
交联羧甲基纤维素钠8.70
交联聚维酮10.00
枸橼酸0.35
安赛蜜0.13
硬脂酸镁1.78
滑石粉1.32制备工艺实施例3与实施例I的制备方法与检测方法相同。平均片重为255-264mg之间；硬度为30_50牛顿，口腔内崩解时间小于I分钟，在崩解仪中崩解时间小于30秒。口腔品尝，无异味，无沙砾感。20分钟的溶出度大于90%。本发明通过以上描述和实例进行说明，以上描 述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.一种能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于该制剂在使用包合剂包合和掩味剂的条件下能保持良好的口感，并在水中可以迅速膨胀分散，使帕罗西汀迅速溶出。重量配比如下原料重量比例帕罗西汀1%包合剂2 4%稀释剂40~80%崩解剂10 70%粘合剂I 1.5%矫味剂0.6 2%润滑剂0.5~2%
2.根据权利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于使用包合剂包合达到对活性成分掩味的效果。
3.根据权利要求2所述的包合剂，其特征在于包合剂可选自丙烯酸树脂、波拉克林树脂中的一种或几种。
4.根据权利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于稀释剂可选自木糖醇、甘露醇中的一种或几种。
5.根据权利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于崩解剂可选自微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
6.根据权利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于粘合剂可选自淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。
7.根据权利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于崩解剂可选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。
8.根据权利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于矫味剂可选自甜菊素、三氯蔗糖、安赛蜜、枸橼酸中的一种或几种。
9.根据权利要求I所述，这种能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服片剂，其特征在于用包合剂将活性成分帕罗西汀进行包合，将帕罗西汀包合物过100目筛与各种赋形剂过80目筛，按照处方量精密称量后，将帕罗西汀包合物与矫味剂、填充剂、1/2分的崩解剂等量递加法混合均匀，加入润湿剂，制成软材，一定温度干燥后得干颗粒，再加入另外1/2份崩解剂及润滑剂混匀后整粒压片即得。
全文摘要
本发明涉及一种能快速崩解、溶出的帕罗西汀口服固体制剂及制备工艺，其特征在于该制剂在使用包合工艺和掩味剂的条件下能保持良好的口感，并在水中可以迅速膨胀分散，使帕罗西汀迅速溶出，从而极大地提高药物的溶出度和生物利用度，更有效和快速的发挥治疗的作用。
文档编号A61K9/20GK102631329SQ20121010568
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月12日 优先权日2012年4月12日
发明者华奕琳, 宋雪梅, 徐烨, 谌伦华, 郭夏 申请人:无锡万全医药技术有限公司