专利名称：一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物组合物。
背景技术：
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)性疾病是严重危害人类健康的一大类疾病，其主要临床事件为冠心病和脑卒中。MONICA流行病学调查显示，90年以后大于47. 47%死因为心血管疾病，AS是世界范围的第一死亡原因。WHO推测，30年内死于冠心病和脑卒的人分别增加74. 6%和75%。因此AS是现在和未来20年人类死亡的头号杀手。新英格兰医学杂志报道冠心病和脑卒中已位居我国人口死因第一位。据不完全统计，我国AS的发病率接近10%，60岁以上人群AS发病率接近80%。可见，AS已严重影响人们的健康和 生活质量。因此，开发一种有效、经济的治疗AS的药物具有重大的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物组合物。本发明所提供的药物组合物由雌激素和雄激素组成。其中，所述雌激素和雄激素的质量比可为I : I到I : 5;优选质量比为I : 3。本发明中所述雌激素具体可为17 β -雌二醇(17 β -estradiol E2)或雌丽(estrone)。所述雄激素具体可为二氧辜丽(Dihydrotestosterone :DHT)或辜丽(Testosterone T)。本发明的另一个目的是提供所述药物组合物的应用。本发明所提供的应用是所述药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的产品中的应用。所述产品具体可为药品或保健品。本发明还提供了一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的产品。本发明所提供的产品，其活性成分为本发明所述的雌激素和雄激素的组合物。所述产品具体可为药品或保健品。需要的时候，在上述中药品或保健品还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，也可加入其它辅助剂如香味剂、甜味剂等。以雌激素和雄激素的组合物为活性成分制备的药品或保健品可以制成注射液、片齐U、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。药效试验明，利用动脉粥样硬化的小鼠模型(ApoE敲除小鼠)雄鼠，小鼠去势后，主动脉的动脉硬化斑块增多；而给予雌激素和雄激素后抑制动脉粥样硬化斑的累积。
图I为实施例I中不同处理组的主动脉进行油红氧染色的结果。
图2为实施例2中SD大鼠肝脏脂肪酸从头合成和β氧化相关基因的变化；其中，(A)半定量RT-PCR显示脂肪酸从头合成基因SREBPlc、FAS、ACC和SCDl的变化；(B)半定量RT-PCR显示脂肪酸β氧化基因PPARa、VLA⑶、MA⑶、ACOU UCP2和CPTl的变化；(C) Western blot检测SD大鼠肝脏UCP2基因表达变化；(D) Western blot检测SD大鼠肝脏CPTl基因表达变化；HFD，高脂饮食；NC，普通饮食对照组；C，高脂饮食对照组。_，P< O. 001 (与高脂饮食对照组比较)图3为SD大鼠肝脏TNF a和IL-6表达变化；(A)半定量RT-PCR分析TNF a的表达变化。(B)半定量RT-PCR分析IL-6的表达变化。图4为SD大鼠不同处理组的肝组织学图。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明进行说明但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。下述实施例中所用的17 β-雌二醇(17 β-estradiol :E2)、雌酮(estrone)、二氢睾酮(Dihydrotestosterone :DHT)、睾酮(Testosterone :T)都可以从 Sigma 公司购得。实施例I、①ApoE敲除雄性小鼠(即载脂蛋自E基因敲除的雄性小鼠)去势将ApoE敲除雄性小鼠的睾丸和附睾全部切除，使其失去自发产生雌雄激素的能力。②AS模型的建立=ApoE敲除去势雄性小鼠(具有C57BL遗传背景)以高脂饲料(基础饲料+10%猪油、2%胆固醇和0. 5%胆酸钠)饲喂三个月，产生明显AS。③雌雄激素替代治疗AS :在高脂料喂养的同时，给予17β-雌二醇(Ε2)和二氢睾酮(DHT),两者的质量比为I : 3,每天背部皮下注射，E2 I. 0mg/kg/day,DHT3. 0mg/kg/day。给药时间90天。在给药结束后的第二天通过腹腔注射戊巴比妥钠40mg/Kg使小鼠安乐死。取主动脉(包括主动脉根部、升主动脉、主动脉弓、降主动脉、腹主动脉等)进行油红氧染色，红色的部分为动脉硬化的斑块。结果见图I。由图I可知，去势的ApoE小鼠，没有了雌、雄激素的保护，很容易比未去势的ApoE雄鼠诱发动脉硬化，雌、雄激素联合给药三个月的去势ApoE小鼠动脉硬化的斑块比未去势的ApoE雄鼠动脉硬化明显减小。表明，雌雄激素联合用药可用于预防和/治疗AS。实施例2、①雄性SD大鼠去势将雄性SD大鼠的睾丸和附睾全部切除，使其失去自发产生雌雄激素的能力。②AS模型的建立雄性SD去势大鼠以高脂饲料(基础饲料+10%猪油、2%胆固醇和O. 5%胆酸钠)饲喂三个月，产生明显AS。③雌雄激素替代治疗AS :在高脂料喂养的同时，给予17β-雌二醇(Ε2)和二氢睾酮(DHT)、或单独给予Ε2或DHT，同时给药时，Ε2和DHT两者的质量比为I : 3，每天背部皮下注射，Ε2 I. Omg/kg/day, DHT 3. Omg/kg/day ;单独给予E2或DHT时，每天背部皮下注射，E2 I. Omg/kg/day 或 DHT 3. Omg/kg/day□给药时间90 天。在给药结束后的第二天通过腹腔注射戊巴比妥钠40mg/Kg使大鼠安乐死。I)血清生物化学因子、血脂谱等是重要指标，本实验对不同处理组血清中生物化学因子、血脂谱及雌、雄激素水平等进行了检测。结果见表I。数据显示，高脂饮食处理组大鼠血清ALT水平较普通饮食处理组大鼠显著性升高，E2或E2+DHT处理组血清ALT水平较高脂饮食对照组显著性降低。高脂饮食对照组血清总胆固醇、TG和LDL-c较普通饮食对照组显著性升高，HDL-c较普通饮食对照组显著性降低。与高脂饮食对照组相比，E2或E2+DHT处理组血清TG水平显著降低，HDL-c水平显著升高；DHT或E2+DHT处理组血清LDL-c水平显著性降低；E2、DHT或E2+DHT处理组血清总胆固醇和ΑροΒΙΟΟ水平显著降低，而且E2+DHT处理具有叠加效应，总胆固醇和Ap0BlOO水平下降最显著。结果表明，雌、雄激素联合给药可抑制脂类和胆固醇的合成，降低血中脂质积累的危险。证明了雌、雄激素的协同效应。
表I去势SD大鼠血清生物化学因子、血脂谱及雌、雄激素水平
权利要求
1.一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物组合物，由雌激素和雄激素组成。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述雌激素和雄激素的质量比为I : I 到 I : 5。
3.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于所述雌激素和雄激素的质量比为I : 3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述雌激素为17 β -雌二醇或雌酮；所述雄激素为二氢睾酮或睾酮。
5.权利要求1-4中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述产品为药品或保健品。
7.一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的产品，其活性成分为权利要求1-4中任一项所述的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物组合物。该药物组合物由雌激素和雄激素组成，两者的质量比可为1∶1到1∶5，优选1∶3。本发明中所述雌激素具体可为17β-雌二醇或雌酮，所述雄激素具体可为二氢睾酮或睾酮。药效试验表明，利用动脉粥样硬化的小鼠模型(ApoE敲除小鼠)雄鼠，小鼠去势后，主动脉的动脉硬化斑块增多；而给予雌激素和雄激素后抑制动脉粥样硬化斑的累积。
文档编号A61K31/565GK102631677SQ20121011662
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月19日 优先权日2012年4月19日
发明者任立明, 刘原伍, 张华 , 李向东, 李宁, 郭英 申请人:中国农业大学