专利名称：盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物科学领域，尤其是一种盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶及其制备方法。
背景技术：
眼睛是人类感知世界的窗口，同时又是极其敏感的器官。结膜囊内给以滴眼液是最常见的治疗眼部疾病的方法。但研究发现，由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，导致滴入眼内的药液迅速从角膜前区域消除，因此传统滴眼液存在滞留时间短、生物利用度低等问题。此外，大量的药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发副作用和毒性的风险。眼用原位凝胶是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。其形成机理是利用高分子材料对眼睛内部环境的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。该传递系统兼具溶液与凝胶的优点，使用方便，与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强，滞留时间长，特别适合用作眼部给药的载体。青光眼是一类因眼内压过高而引起视神经乳头损害和视野缺损的眼病，是我国主要致盲病因之一。目前，市场上治疗青光眼的药物大致可分为五类前列腺素类、P受体阻滞剂、肾上腺素能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂和缩瞳剂。盐酸倍他洛尔是选择性受体阻滞剂，临床上主要用于治疗慢性开角型青光眼和其他各种类型的高眼压症，可通过减少房水的生成起到降眼压的作用，是青光眼理想的治疗药物。但是盐酸倍他洛尔眼用制剂上市品种很少，临床上应用的产品目前主要有两种爱尔康公司生产的“贝特舒”和山东海山药业有限公司生产的“诺美欣”，二者皆是盐酸倍他洛尔的液体混悬制剂，患者使用后会有异物感、流泪、干燥等不适感觉。另外，作为液体制剂，眼部给药后仍有大量药物经鼻粘膜或消化道吸收进入全身循环，可能诱发中枢神经、心血管和呼吸系统的副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶及其制备方法，它的治疗效果好，副作用小，而且制备方便，以克服现有技术的不足。本发明是这样实现的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，按1000份成品重量计算，包括2. 8份盐酸倍他洛尔，2 10份离子敏感型凝胶材料，22 50份渗透压调节剂，0. I 5份抑菌剂，其余为注射用水。所述的离子敏感型凝胶材料为去乙酰结冷胶、海藻酸钠、黄原胶或卡拉胶中的一种或几种的组合。所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇或葡萄糖中的一种或几种的组合。所述的抑菌剂为尼泊金酯类、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、、醋酸氯己定、苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种或几种的组合。除上述组分外，还包括6 100份胶凝调节剂。胶凝调节剂可延长药物在角膜表面的滞留时间，调节药物的释放速度。所述的胶凝调节剂为羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、黄原胶或透明质酸中的一种或几种的组合。盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，先按比例称取渗透压调节剂和抑菌剂，并加入1/2 2/3的注射用水，加热至70 80°C，并搅拌使其完全溶解，得到溶液A ;再将离子敏感型凝胶材料加入溶液A中，继续加热至80 90°C，并保持搅拌，至离子敏感型凝胶材料完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;向溶液B中加入盐酸倍他洛 尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得pH值为5. 00 8. 00，粘度为4. 0 50. 0厘泊的成品。按比例称取胶凝调节剂，加入1/6 1/3注射用水，采用冷溶法或热溶法使胶凝调节剂完全溶解，获得溶液C ;将溶液C与溶液B混合均匀后，再向该混合溶液中加入盐酸倍他洛尔。由于采用上述的技术方案，与现有技术相比，本发明采用盐酸倍他洛尔为原料药，以离子敏感型凝胶材料、胶凝调节剂、渗透压调节剂及抑菌剂作为辅料，所制备得到眼用原位凝胶，在体外条件下为自由流动的溶液，滴入眼中遇到泪液中的Na+、K+、Ca2+等阳离子则发生胶凝，形成的非化学交联的半固体制剂，有效的保证了盐酸倍他洛尔与眼部粘膜组织亲和力，延长了药物在眼部的滞留时间长，避免了因大量药物经鼻粘膜或消化道吸收进入全身循环后可能诱发的副作用。本发明的材料来源广泛，成本低廉，制作简单，使用效果好。
具体实施例方式通过以下实施例对本发明进行进一步的说明，但本发明并不局限于这些实施例，在本发明权利要求所阐明的范围内，可进行各种改变或等同替换。本发明的实施例I :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将2份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 85，粘度为4. 0厘泊的成品。本发明的实施例2 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取25份甘油和0. 3份尼泊金乙酯，并加入550份注射用水，加热搅拌使尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将3份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为6. 04，粘度为8. 2厘泊的成品。本发明的实施例3 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取45份山梨醇、0. 2份尼泊金甲酯及0. I份尼泊金丙酯，并加入650份注射用水，加热搅拌使山梨醇、尼泊金甲酯及尼泊金丙酯完全溶解，得到溶液A ;再将4份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 81，粘度为7. I厘泊的成品。本发明的实施例4 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取50份甘露醇及0. 3份尼泊金乙酯，并加入650份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将5份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 67，粘度为11. 5厘泊的成品。本发明的实施例5 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取22份甘油及0. 3份尼泊金乙酯，并加入600份注射用水，加热搅拌使尼泊金乙 酯完全溶解，得到溶液A ;再将6份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 68，粘度为12. 5厘泊的成品。本发明的实施例6 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取20份甘油及5份三氯叔丁醇，并加入550份注射用水，加热搅拌使三氯叔丁醇完全溶解，得到溶液A ;再将7份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 80，粘度为29. 5厘泊的成品。本发明的实施例7 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取50份甘露醇及5份三氯叔丁醇，并加入650份注射用水，加热搅拌使甘露醇和三氯叔丁醇完全溶解，得到溶液A ;再将2份去乙酰结冷胶和6份海藻酸钠加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶和海藻酸钠完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为6. 15，粘度为13. 4厘泊的成品。本发明的实施例8 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取45份甘露醇及0. 3份尼泊金乙酯，并加入500份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将5份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;再称取90份泊洛沙姆407，加入250份注射用水，搅拌使泊洛沙姆颗粒完全被水润湿，然后将其放入4°C的冰箱中保存24h以上，使其完全溶解，获得溶液C ;将溶液C与溶液B混合，并搅拌均匀后，再向混合溶液中加入2. 8份盐酸倍他洛尔,搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解,然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为6. 35，粘度为24. 5厘泊的成品。本发明的实施例9 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取45份甘露醇及0. 3份尼泊金乙酯，并加入500份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将4份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;再称取100份泊洛沙姆407，加入275份注射用水，搅拌使泊洛沙姆颗粒完全被水润湿，然后将其放入4°C的冰箱中保存24h以上，使其完全溶解，获得溶液C ;将溶液C与溶液B混合，并搅拌均匀后，再向混合溶液中加入2. 8份盐酸倍他洛尔,搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解,然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为6. 36，粘度为27. 8厘泊的成品。本发明的实施例10 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数 计算，先称取50份山梨醇及0. I份苯扎氯铵，并加入500份注射用水，加热搅拌使山梨醇和苯扎氯铵完全溶解，得到溶液A ;再将10份海藻酸钠加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至海藻酸钠完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为6. 29，粘度为18. 5厘泊的成品。本发明的实施例11 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将3份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 79，粘度为6. 8厘泊的成品。本发明的实施例12 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将4份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 79，粘度为7. 5厘泊的成品。本发明的实施例13 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将6份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 81，粘度为20. 0厘泊的成品。本发明的实施例12 :盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备，按重量份数计算，先称取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加热搅拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再将7份去乙酰结冷胶加入溶液A中，继续加热，并保持搅拌，至去乙酰结冷胶完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份盐酸倍他洛尔，搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解，然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 81，粘度为26. 5厘泊的成品。试验一本发明药物处方筛选试验I、模拟人工泪液的配置
根据泪液的电解质组成，每升模拟人工泪液包括2. 18 g碳酸氢钠、6. 78 g氯化钠、0. 084g 二水氯化钙和I. 38 g氯化钾。 2、去乙酰结冷胶浓度对胶凝能力的影响
准确称量去乙酰结冷胶，将其加入注射用水中，加热搅拌，配制一系列不同浓度的去乙酰结冷胶溶液。取多孔白瓷板，每孔滴加人工泪液或经稀释的人工泪液3滴，然后再分别滴加不同浓度的去乙酰结冷胶溶液各I滴，观察胶凝情况。
表I不同浓度去圣酰绩冷睽療液的胶凝能力
权利要求
1.一种盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于按1000份成品重量计算，包括2. 8份盐酸倍他洛尔，2 10份离子敏感型凝胶材料，22 50份渗透压调节剂，O.1 5份抑菌剂，其余为注射用水。
2.根据权利要求I所述的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于所述的离子敏感型凝胶材料为去こ酰结冷胶、海藻酸钠、黄原胶或卡拉胶中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求I所述的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于所述的滲透压调节剂为甘露醇、山梨醇、甘油、丙ニ醇或葡萄糖中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求I所述的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于所述的抑菌剂为尼泊金酯类、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、醋酸氯己定、苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求I所述的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于还包括6 100份胶凝调节剂。
6.根据权利要求5所述的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于所述的胶凝调节剂为羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、黄原胶或透明质酸中的一种或几种的组合。
7.—种如权利要求I所述的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，其特征在于先按比例称取渗透压调节剂和抑菌剂，并加入1/2 2/3的注射用水，加热至70 .800C，并搅拌使其完全溶解，得到溶液A ;再将离子敏感型凝胶材料加入溶液A中，继续加热至80 90°C，并保持搅拌，至离子敏感型凝胶材料完全溶解，然后自然冷却至室温，获得溶液B ;向溶液B中加入盐酸倍他洛尔,搅拌使盐酸倍他洛尔完全溶解,然后加注射用水至全量，搅拌均匀，经微孔滤膜过滤后进行无菌分装，获得PH值为5. 00 8. 00，粘度为4. O .50. O厘泊的成品。
8.根据权利要求7所述的盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，其特征在于按比例称取胶凝调节剂，加入1/6 1/3注射用水，采用冷溶法或热溶法使胶凝调节剂完全溶解，获得溶液C ;将溶液C与溶液B混合均匀后，再向该混合溶液中加入盐酸倍他洛尔。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸倍他洛尔离子敏感型眼用原位凝胶，按1000份成品重量计算，包括1～5份盐酸倍他洛尔，2～10份离子敏感型凝胶材料，22～50份渗透压调节剂，0.1～5份抑菌剂，其余为注射用水。本发明制备得到的眼用原位凝胶，在体外条件下为自由流动的溶液，滴入眼中遇到泪液中的Na+、K+、Ca2+等阳离子则发生胶凝，形成非化学交联的半固体制剂，有效的保证了盐酸倍他洛尔与眼部粘膜组织亲和力，延长了药物在眼部的滞留时间长，避免了因大量药物经鼻粘膜或消化道吸收进入全身循环后可能诱发的副作用。
文档编号A61P27/02GK102727423SQ201210203569
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者周英, 李俐, 王慧娟, 郭东贵 申请人:贵州大学